DE1768606A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholderivaten - Google Patents

Description

RAW 4012/10

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von B enzylalkoholder ivat en.

Es wurde gefunden, dass rac. erythro- und (-)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol und Säureadditionssalze hiervon, welche Substanzen neue Verbindungen darstellen, eine kräftige und langanhaltende blutdrucksteigernde Wirkung besitzen, wobei die Wirkung vorwiegend an die (-)-erythro-Form gebunden ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von α-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol, der mindestens teilweise in (-)-erythro-Konfiguration vorliegt, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindung. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Produkten sind die rac.erythro-Porm . und, insbesondere, die reine (-)-erythro-Porm bevorzugt.

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ORIG|_NAL

Die Bezeichnung (-) bezieht sich auf eine Verbindung, die in saurer, wässeriger Lösung (z.B. 0,5-n Salzsäure) optisch linksdrehend wirkt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

III

in denen R, Hydroxyl, TL· Wasserstoff oder R- und R₂ zusammen eine Oxogruppe, FL Wasserstoff, Hydroxyl oder Benzyl und R^ und R_ je einzeln Wasserstoff oder Benzyl darstellen, wobei Verbindungen der Formel III 709883/1862

und Verbindungen der Formel II, in der R, Hydroxyl darstellt, mindestens teilweise in (-) -erythro-Konfiguration vorliegen und, falls R, Hydroxyl darstellt, mindestens einer der Reste R₂, und R₁. Benzyl bedeutet, oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II reduziert, wonach man erwünschtenfalls aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt die erythro-Form isoliert, erwünschtenfalls aus einem anfallenden erythro-Racemat den (-)-Antipoden abtrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Die nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel I können wie folgt hergestellt werden:

Soll ein Ausgangsketon der Formel I, in der R, Hydroxyl bedeutet, hergestellt werden, so kann man 3'-Methoxy-propiophenon mit einem Alkylnitrlt, z.B. Isopropylnitrit, sek.Butylnitrit, Amylnitrit oder Isoamylnitrit,umsetzen. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. in Gegenwart eines wasserfreien Wasserstoffhalogenids, wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Die Temperatur der Umsetzung liegt bevorzugt im Bereich zwischen 0° und 50⁰C.

Ausgangsketone der Formel I, in der R₃ Wasserstoff oder

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INSPECTED

Benzyl darstellen, können z.B. ausgehend von l-CJ'-Methoxyphenyl)-2-propanon hergestellt werden. Dieses kann z.B. mit Selendioxid in l-(5'-Methoxyphenyl)-l,2-propandion übergeführt werden, welches durch Umsetzen mit Ammoniak oder Benzylamln in die entsprechende Schiff'sehe Base, d.h. eine Ausgangsverbindung der Formel I, in der R- und R_ zusammen eine Oxogruppe und R. Wasserstoff oder Benzyl darstellen, umgesetzt werden kann.

Ausgangsalkohole der Formel I können durch Umsetzen von a-Cyan-m-methoxy-benzylalkohol mit einem Methylmagnesiumhalogenld, Hydrolyse des erhaltenen Additionsproduktep und Behandeln des resultierenden a-Acetyl-m-raethoxy-benzylalkohols mit Ammoniak, Benzylamin oder Hydroxylamin erhalten werden. Der α-Acetyl-mmethoxy-benzylalkohol kann auch durch Umsetzen von m-Methoxybenzaldehyd mit Acetylen und Matriummetall In flüssigem Ammoniak und Behandeln des erhaltenen m-Methoxyphenyläthinylcarbinols mit Quecksilber-II-oxid und Mineralsäure erhalten werden.

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Die für eine andere Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel II können ausgehend von ^'-Methoxy-proplophenon gewonnen werden. Letztere Verbindung kann durch Behandeln mit einem Halogen, wie Brom oder Chlor, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aether, Methylenchlorid, Methanol oder Eisessig, in das entsprechende 2-Halogen-3'-methoxy-propiophenon übergeführt werden. Durch Behandeln mit einem Alkalisalz von Phthalimid, z.B. Phthalimid-Kalium oder Phthalimid-Natrium, zwockmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, erhält man das N-(m-Methoxy-a-methyl-phenacyl)-phthalimid, das mit Hilfe von sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu dem als Ausgangsverbindung der Formel II einsetzbaren 2-Amino-5'-methoxy-propiophenon hydrolysiert werden kann.

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Das oben beschriebene 2-Halogen-jJ' -methoxy-propiophenon kann auch mit einem Amin der Formel

HN * IV

in der % und R,- die obige Bedeutung haben,

umgesetzt werden. Es entstehen hierdurch Ausgangsverbindungen der Formel II, in der R, und R₂ zusammen eine Oxogruppe und Rl und R,- je einzeln Wasserstoff oder Benzyl darstellen. Bevorzugt setzt man ein Amin der Formel IV, in der mindestens einer der Reste R₂, und R₁- Benzyl bedeuten, ein. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, wie Aether, Benzol, Toluol oder Methylenohlorid, und bei einer Temperatur zwischen ca. 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung wird zweckmässlg in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Ueberschusses des einzusetzenden Amins der Formel IV durchgeführt. Es kann als säurebindendes Mittel auch andere Basen, wie z.B. verdünnte Natronlauge,oder einen Säureacceptor, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat usw.,verwendet werden.

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N-Benzyl-substituierte Ausgangsketone der Formeln I und IX können zu den entsprechenden Ausgangsalkoholen der Formel II reduziert werden. Die Reduktion erfolgt bevorzugt durch Behandeln mit einem komplexen AlkaUnetalll^drid , wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 und 50⁰C. Zweckmässig wird die Reduktion in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Aethanol, durchgeführt. Bei der Reduktion ■it dem Metallhydrid bleibt die N-Benzylgruppe erhalten.

Ausgangsamine der Formel II, in der Rj, und R. beide Benzyl bedeuten» können monodebenzyliert werden, wobei ebenfalls Ausgangsprodukte der Formel II entstehen. Diese Monodebenzyllerung erfolgt zweckmässig in alkanollscher Mineralsäure, z.B. in methanolischer Salzsäure, durch Behandeln mit Wasserstoff unter Zugabe eines Hydrierungskatalysators, wie Palladiumkohle oder Platindioxid. Die Reduktion gelingt jedoch auch in neutraler Lösung.

Die nach einer weiteren Ausführung des erflndungsgemässen Verfahrens einsetzbaren Ausgangsverbindungen der Formel III können ausgehend von ra-Methoxy-benzaldehyd und Nitroäthan erhalten werden. Es entsteht dabei der a-(l-Nltroäthyl)-m-methoxybenzylalkohol der Formel III. Bevorzugt stellt man diesen Mitroalkohol der Formel III durch Ausführung der erwähnten Kondensation In Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, z.B. Matrlummethylat oder Natriumäthylat, her, wobei die Nltrover-

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bindung der Formel III in Form ihres Alkalimetallsalzes anfällt. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässig zwischen ca. -10° und Zimmertemperatur. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, oder auch in Gegenwart von Benzol. Es 1st sehr vorteilhaft, die Reaktion In Gegenwart einer inerten, organischen Base, wie Pyrldin oder Antipyrin, durchzuführen.

Die erflndungsgemässe Reduktion der Ausgangsverbindungen der Formeln I, II oder III wird bevorzugt durch Behandeln mit freiem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladiumkohle oder Platindioxid, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einein organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkenol, z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol oder sek. Butanol, und bei einer Temperatur zwischen ca. 0° und 50⁰C. Die Schiff'sehen Basen der Formel I, d.h. die Verbindungen der Formel I in der R~ Wasserstoff oder Benzyl darstellen, werden zweckmässig in neutraler Lösung hydriert. Bei den übrigen Ausgangsverbindungen der Formeln I, II und III arbeitet man bevorzugt in Gegenwart einer Säure, wie Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder niedere Alkanoarbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure.

Aus dem erhaltenen a-(l-Aminoäthyl)-m-methQxy-benzylalkiiol

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können, sofern er als diastereomeres erythro-threo-Gemisch anfällt, die Diastereomeren aufgetrennt und die bevorzugte erythro-Form Isoliert werden. Aus der anfallenden erythro-Form können die optischen Antipoden aufgetrennt und die bevorzugte (-)-Form isoliert werden.

Die rac.erythro-Form kann aus einem erhaltenen erythrothreo-Gemisch in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation aus organischen Lösunsmitteln oder Lösungsmittelgemisehen gewonnen werden. So kann z.B. ein erythro-threo-Gemisch der a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol-base durch Kristallisation aus Aether, Essigester, Aether/Petroläther, Isopropyläther oder Isopropyläther/Petroläther in seine Diastereomeren aufgetrennt werden. Erythro-threo-Gemische von α-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol-hydrochlorid können z.B. durch Kristallisation aus Aethanol, Aethanol/Aether oder Isopropanol in die Diastereomeren aufgetrennt werden.

Ein erfindungsgemäss erhaltenes Erythro-racemat kann in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Z.B. kann eine solche Trennung nach Ueberführung der Base in Salze mit optisch aktiven Säuren, wie D(-)-Mandel-{säure oder.L(+)-Mandelßäure,aufgrund der verschiedenen Löslichkeiten der gebildeten Salze unter Zuhilfenahme der fraktionierten Kristallisation erfolgen.

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Die Isolierung von racemisehen erythro-Formen und deren Aufspaltung in optische Antipoden kann auoh während der Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgen* Z.B. kann der oben beschriebene a-Cyan-m-methoxy-benzylalkohol in der oben beschriebenen Weise in die optisohen Antipoden aufgetrennt werden, bevor er weiter umgesetzt wird.

Die Verfahrensprodukte bilden in üblicher Weise durch Umsetzung mit Säuren Säureadditionssalze. Geeignete Salze werden z.B. erhalten mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure usw. Die Säureadditionssalze sind kristall!· ine, feste Substanzen, die in Wasser und polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Aethanol usw. löslioh und in nicht-polaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Aether oder Petroläther, relativ unlöslich sind.

Aufgrund von Versuchen am wachen Hund zeigen die Ver-, fahrensprodukte «ine langanhaltende, gleiohmässige blutdruck-

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steigernde Wirkung, ohne dass wesentliche störende Nebenwirkungen wie Tachykardie, Palpitationen, Uebererregbarkeit und Schlafstörungen beobachtet werden. Die Verfahrensprodukte, insbesondere der (-)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol oder eines seiner Säureadditionssalze, können deshalb als hypertensive Mittel verwendet werden.

Zum Nachweis der blutdrucksteigernden Wirkung wurde rac.erythro- und (-)-erythro-a-(1-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol-hydrochlorid peroral an intakte, wache Hunde nach van Leersum mit Karotisschlingen verabreicht. Der systolisohe Blutdruck der Hunde wurde halbstündlich oscillometrisoh gemessen .

Die Resultate werden ermittelt alst

a) Anfänglicher systolischer Blutdruck (mm Hg) + Standardabweichung

b) Abweichung (mm Hg) von dem anfänglichen systolischen Blutdruck während der ersten (b,) und zweiten (b₂) 5-Stundenperiode naoh der oralen Applikation.

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Resultat:

rac. ery thro-a- (1-Aminoäthyl) -m-inethoxy-benssylalkoholhydrochlorid ((LD₅₀) _Maus: 25O-5OO mg/kg Ρ·ο· ). Es wurde jedem Hund 1 mg/kg Prüfsubstanz verabreicht:

	1	a)	1.58	V	V	Neben effekte
Hund	2	110 +	1.22	+ 29.2	+ 30.8	keine
Hund	3	108 +	1.00	+ 24.5	+ 27.8	keine
Hund	4	129 +	1.87	+ 45.2	+ 34.3	keine
Hund	5	124 +	1.00	+ 46.8	+ 23.0	keine
Hund	139 +	+ 69.3	+ 29.0	keine

(-)-erythro-a-(1-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkoholhydroohlorid ((LD₅₀) : 250-500 mg/kg p.o.).Es wurde jedem Hund 0*3 mg/kg Prüfsubstanz verabreicht:

	6	95	a)	V	b2>	Neben effekte
Hund	7	102	+ 1.58	+ 54.2	+ 36.0	keine
Hund	8	108	+ 2.00	+ 36.3	+ 20.0	keine
Hund	9	121	+ 1.22	+ 33.7	+ 18.7	keine
Hund		+ 1.00	+ 34.0	+ 24.0	keine

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Die Verfahrensprodulcte oder ihre Säureadditionssalze können als Heilmittel, ζ.3. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind si'.e sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs , Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 5-50 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Produktes. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1,0 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche naoh oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuel lem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Alle Temperaturen sind In Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

1β5Ο g 2-Hydroxyimino-j5'-methoxy-propiophenon werden in 6OOO ml abs. Methanol gelöst und unter Kühlen mit 2500 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 100 g Palladiumkohle (5#) wird bei 50° und 20 atü Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit einem Gemisch von 5OO ml Aethanol und 500 ml Benzol versetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ausgefallene Niederschlag wird nr.t 2000 ml Essigester versetzt. Nach dem Filtrieren wird der itüokstand naoheinander mit je 1000 ml Essigester, Aether und Petroläther gewaschen und bei 4o° unter vermindertem Druok getrocknet. Es wird rac-erythro-oc- (l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173-175° erhalten. Aus der Mutterlauge können weitere Mengen dieses Produktes gewonnen werden. 1002 g rac-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-"benzylalkohol-hydrochlorid werden unter Rühren in ein Gemisch von 2000 ml 3-n Natronlauge und 5000 ml Chloroform eingetragen. Nachdem alles in Lösung gegangen ist,wird die alkalische Lösung nochmals mit dreimal 200 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigte organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus 5OOO ml Essigester umgelöst. Es resultiert rao-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle vom

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Schmelzpunkt 110-111°.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Hydroxy imino· 3'-methoxy-propiophenon kann wie folgt hergestellt werden:

1000 g 3'-Methoxy-propiophenon werden in 5000 ml abs. Aether gelöst. Unter Rühren werden innerhalb 6-7 Stunden insgesamt 900 ml Isoamylnitrit unter die Oberfläche eingetropft, sodass die Temperatur 30° nicht übersteigt (eventuell mit Wasser kühlen). Gleichzeitig wird trockenes Salzsäuregas eingeleitet (ca. 2 Blasen/sec). Nach beendetem Einleiten wird ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt, die Reaktionslösung darauf mit kaltem Wasser so lange gewaschen, bis diese nicht mehr kongosauer reagiert,und anschliessend unter Zugabe von Eis mit 10 mal je 250 ml eiskalter 3-n Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten basischen Auszüge werden mit 1000 ml Aether ausgeschüttelt, nach Zugabe von Eis mit konz« Salzsäure kongosauer gestellt und das ausgefallene OeI in zweimal 1000 ml Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 600 ml Isopropylather in der Wärme gelöst, mit 800 ml Petroläther vom Siedepunkt 6O-8O° unter Rühren langsam versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Ganze wird über Nacht im Eisschrank gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert, mit einem eiskalten Gemisch von 50 ml Isopropylather und 500 ml Petroläther gewaschen und bei

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SAD

50° unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2-Hydroxyimino-3^!-methoxy-propiophenon als beige-farbene Kristalle vom Schmelzpunkt 71-75°.

Die Mutterlauge wird nach Abdestiliieren des Lösungsmittels in 200 ml Toluol aufgenommen und an 1000 g Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 nun) schnellchroraatographiert. 4000 ml Toluol eluieren ein OeI, das in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und anschliessend 2 Stunden eisgekühlt wird. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält eine weitere Menge von 2-Hydroxyimino-j5'-methoxy-propiophenon als beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 70-72°.

Beispiel 2

10 g 2-Amino-3'-methoxy-propiophenon-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladiumkohle (5#) bei 50° und 20 AtU Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 1 Molaequivalent Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Alkohol/Aether umgelöst· Man erhält rac. erythrö-oc- (l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol-hydrochlorid als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 173-175°.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Amino-3^f-methoxypropiophenon kann wie folgt hergestellt werdent

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384 g 2-Hydroxyimino-3^f-methoxy-propiophenon werden in 6000 ml Methanol gelöst und in der Kälte mit 600 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 40 g Palladiumkohle (5#) wird bei Zimmertemperatur hydriert, wobei die Reaktionstemperatur 30° nicht übersteigen soll. Nach Aufnahme von 2 Mol-Aequivalenten Wasserstoff wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird 3 mal mit einem Gemisch von je 5OO ml Aethanol und 5OO ml Benzol versetzt und das Lösungsmittel jeweils abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter Rühren mit 350 ml Essigester versetzt und das Ganze ca. 12 Stunden im Eisschrank gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester, Aether und Petroläther gewaschen. Man erhält 2-Amino-3'-methoxy-propiophenonhydrochlorid als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 173-174°. Durch Umlösen aus Aethanol-Aether erhält man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt I77-I78⁰.

Das 2-Amino-3'-methoxy-propiophenon kann auch wie folgt erhalten werden:

82 g 3'-Methoxy-propiophenon werden in 500 ml abs. Aether gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb ca. 30 Minuten mit 27#5 ml Brom tropfenweise versetzt. Der gebildete Bromwasser stoff wird anschliessend duroh Einleiten von Stickstoff zum gröesten Teil abgetrieben. Die aetherische Lösung wird auf 500 ml Eiswasser gegossen, zweimal mit Wasser, einmal mit Na-

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triumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das als hellgelbes OeI erhaltene 2-Brom-2^fmethoxy-propiophenon siedet bei 9Ö-1O6°/O,O1 mm. Eine Lösung von J5j54g 2-Bran-j5'-methoxy-propiophenon in 500 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlen portionenweise mit insgesamt 267,2 g Kaliumphthalimid versetzt. Anschliessend wird 2 Stunden bei 70° gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 3000 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wirr, abfiltriert und aus Acetonitril umgelöst. Man erhält N-(m-Methoxy-a-methylphenacyl)-phthalimid als schwach-gelbe Kristalle, die bei Ij5j$° schmelzen.

60 g N-(m-Methoxy-a-methylphenacyl)-phthalimid werden in einem Gemisch von 240 ml konz. Salzsäure, 120 ml Eisessig und 120 ml Wasser 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Ansohliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rüokstand wird mit 500 ml Wasser versetzt, mit Aktivkohle behandelt, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml Aethanol gelöst, mit 100 ml Aether versetzt und ca. 12 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 2-Amino-3'-methoxypropiophenon-hydroohlorid als weisse Kristalle, die bei 177-178° schmelzen.

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Beispiel 3

4,4 g 2-Dibenzylajnino-3'-methoxy-propiophenon-hydrobromid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 10 ml Wasser nach Zugabe von 0,2 g Palladiumkohle-Katalysator bei Zimmer-

temperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von 3-n Natronlauge gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält rac. erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die nach dem Umlösen aus Aether bei 110-111° schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Dibenzylamino-3'-methoxy-propiopherion-hydrobromid kann wie folgt hergestellt werden:

24,3 g 2-Brom-3'-methoxy-propiophenon werden in 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 40 g Dibenzylamin ca. 15. stunden unter Rückflussbedingungen gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Dibenzylamin-hydrobromid abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Aethanol gelöst und die Lösung abgekühlt. Das nochmals ausgefallene

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Dibenzylaminhydrobromid wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene OeI wird in einem Ueberschuss an wässriger Bromwasserstoffsäure gelöst, mit 2 χ 250 ml Aether geschüttelt und die so erhaltene saure Lösung eingeengt. Das erhaltene 2-Dibenzylamino-3'-methoxy-propionphenon-hydrobromid wird aus Aethanol umgelöst. Man erhält weisse Kristalle, die bei 189-190° schmelzen.

Beispiel 4

4,0 g rac. erythro-a-tl-CDibenzylaminoJ-äthylJ-m-methoxybenzylalkohol werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 1 Molaequivalent 1-n Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 200 mg Palladiumkohle (5#) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit zweimal 50 ml Aether ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit Kochsalzlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Bespritzen mit Isopropylather. Nach dem Umlösen aus Isopropy lather erhält man rao. erythro-oc-(l-Amlnoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die bei 110-111° schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rao. erythro-a-

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[1-(Dibenzylamino)-äthyl]-m-methoxy-benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:

4,4 g 2-Dibenzylamino-3'-methoxy-propiophenon-hydrobromid werden in 100 ml Methanol gelöst. Unter Rühren und Kühlen wird portionenweise insgesamt 1 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Ganze wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit zweimal 50 ml Aether geschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropylather umgelöst. Man erhält rao. erythro-a-[1-(Dibenzylamino)-äthyl]-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die bei 103-104° schmelzen.

Beispiel 5

5 g rac. erythro-a-(l-Benzylaminoäthyl)-m-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 10 ml Wasser nach Zugabe von 250 mg Palladiumkohle (5#) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufarbeiten in der in Beispiel 4 angegebenen Weise erhält man rac. erythro-a- (l-Amino- äthyl)-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die nach dem Uralösen aus Isopropyläther bei 110-111° sohmelzen.

Der als Ausgangsverbindung verwendete rao. erythro-a-(l-Benzylaminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol-hydrochlorid kann

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wie folgt hergestellt werden:

24,J5 g 2-Brom-3'-methoxy-propiophenon werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und nach Zugabe von 21,5 g Benzylamin ca. 12 Stunden bei 40° gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Aether versetzt, das gebildete Benzylaminhydrobromid abfiltriert, das Piltrat in 1-n Salzsäure gelöst und mit zweimal 25Q- ml Aether geschüttelt. Die erhaltene saure Lösung wird unter Kühlen mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und mit zweimal 250 ml Aether geschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und aus Aethanol/Aether umgelöst. Man erhält 2-Benzylamino-3'-methoxy-propiophenon-hydrochlorid als weisse Kristalle, die bei 178-179° schmelzen.

J5 g 2-Benzylamino-5'-methoxy-propiophenon-hydroohlorid werden in 100 ml Aethanol gelöst und portionenweise unter Rühren und Kühlen mit insgesamt 0,7 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und zweimal 50 ml Essigester gesohüttelt. Die Essigesterphase wird mit Kochsalzlösung gewasohen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Naoh dem Bespritzen mit Isopropylather erhält man rao. erythro-a-(l-Benzylaminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die bei 122-123°

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schmelzen.

Der rac. erythro-a-Cl-BenzylaminoäthylJ-m-methoxy-benzylalkohol kann auch wie folgt hergestellt werden?

1,4 g rac. erythro-a-[l-(Dibenzylamino)-äthylj-m-methoxybenzylalkohol werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 1,5 ml 3-n Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 100 mg Palladiumkohle (5#) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 2-Molaequivalenten Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit 100 ml Essigester geschüttelt. Die Esteressiglösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der aus Isopropylather umgelöst wird. Der erhaltene rac. erythro-cc- CL-Benzylaminoäthyl) -m-methoxy-benzylalkohol schmilzt bei 122-123°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei I62-I63⁰ nach dem Umlösen aus Aethanol/Aether.

Der rac. erythro-a-(l-Benzylaminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol kann auch wie folgt hergestellt werden:

1 Liter flüssiger Ammoniak wird mit 23 g Natrium portionenweise versetzt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, leitet man getrocknetes Acetylengas ein,bis das Ganze entfärbt ist. Anschliessend wird innerhalb einer Stunde Acetylengas eingeleitet. Nun wird eina. Lösun«,ygiΛΖ5 g m-Methoxybenzaldehyd in

ORIGINAL INSPECTED

100 ml absolutem Aether innerhalb einer Stunde unter Rühren zugetropft. Nach vollendeter Zugabe lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit Eiswasser, stellt das ganze durch Zugabe von 5-n Salzsäure kongosauer und schüttelt mit 500 ml Aether aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an der 30-fachen Menge Kieselgel (0,2-0,5 mm) aufgenommen und mit einem Gemisch von Toluol-Essigester 9:1 eluiert. Man erhält m-Methoxyphenyläthinylcarbinol,der bei 80-82°/0,02 mm siedet, njp = 1,5537-

39 g m-Methoxyphenyläthinylcarbinol werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 6,55 S Quecksilber-II-oxid versetzt. Unter Rühren werden 457 ml 3-n Schwefelsäure innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Rückfluss temperatur gehalten. Das Methanol wird abdestilliert und die wässrige Phase in 500 ml Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an der 30-fachen Menge Kieselgel (0,2-0,5 mm) aufgenommen und mit Toluol-Essigester 9s1 eluiert. Der erhaltene oc-Acetyl-m-methoxybenzylalkohol siedet bei 81-85°/ 0,02 mm, njp = 1,5358.

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5 g oc-Acetyl-m-methoxy-benzylalkohol werden in 50 ml Toluol gelöst, mit 2,68 g Benzylarnin versetzt und während einer Stunde unter Rückflusstemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der erhaltene a-(l-Benzyliminoäthyl)-m-methoxybenzylalkohol in 50 ml Aethanol gelöst und mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Stehenlassen während 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt und mit 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Bespritzen mit Iso'jropylalkohol. Man erhält rac.erythro-a-(l-Benzylaminoäthyl)-m-methoxybenzylalkohol als weisse Kristalle die bei 122° schmelzen.

Beispiel 6

4,4 g 2-Benzylamino-3'-methoxy~propiophenon-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Palladiumkohle (5$) bei 55° hydriert. Nach Aufnahme von 2 Mol Aequivalenten Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel ab-

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destilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit zweimal 50 ml Essigester geschüttelt. Die Essigesterphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Bespritzen mit Isopropyläther. Nach dem Umlösen aus Isopropyläther erhält man rac. erythro-a-(l-Amlnoäthyl)-m-methoxybenzylalkohol, der bei 110-111°. schmilzt. Das entsprechende Hydroohlorid dieser Verbindung schmilzt nach dem Umlösen aus Aethanol/Aether bei 175-175°.

Beispiel 7

12,2 g a-(l-Nitroäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol wird in einem Gemisch von 150 ml abs.' Methanol und 4,5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1,2 g Palladiumkohle (5$) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in jj-n Salzsäurelösung gelöst und mit zweimal 250 ml Aether geschüttelt. Die saure Phase wird mit 2-n Natronlauge gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und mit zweimal 100 ml Aether geschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Kochsalzlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid als ein Gemisch der beiden rac.erythro-

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und rac. threo-Formen. Die erhaltene Verbindung wird aus Aethanol/Aether fraktioniert umgelöst. Es wird dadurch rac. erythro-oc- (1-Aminoäthyl) -m-methoxy-benzylalkohol-hydrochlorid erhalten, das bei 173-175° schmilzt.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte a-(l-Nitroäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer eiskalten Lösung von 15*6 g m-Methoxybenzaldehyd, 200 ml abs. Aethanol, 200 ml abs. Benzol, 14,75 g abs. Pyridin und 11,25 g Nitroäthan wird eine Natriummethylatlösung (die zuvor aus 4,83 g Natrium und 75 ml abs. Methanol hergestellt worden ist) zugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden bei 0° und weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wonach eine Lösung von 43,2 ml Eisessig in 40 ml abs. Methanol zugetropft wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 30⁰ zum grössten Teil abdestilliert und der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 30° abdestilliert. Der erhaltene a-(l-Nitroäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol stellt ein Diastereomerengemisch dar und wird gleich weiter reduziert.

Beispiel 8
900 g rac. erythro-cc-( 1-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalko-

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op

hol und 750 g D(-)-Mandelsäure werden unter Erwärmen auf 50° in 24000 ml abs. Aethanol gelöst. Anschliessend lässt man das Ganze 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert, mit 500 ml abs. Aethanol und anschliessend mit 500 ml abs. Aether gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° getrocknet. Man erhält (-)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol D-mandelat vom Schmelzpunkt I55-I56⁰, [cc]q⁵ = -67,5° (c = 1,0 in Methanol). Die letztere Verbindung wird mit einem Gemisch von 1000 ml 3-n Natronlauge und 1000 ml Chloroform geschüttelt bis alles in Lösung gegangen ist. Die wässrig-alkalische Lösung wird nochmals mit dreimal 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit dlreimal 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus 1200 ml Isopropylather umgelöst. Man erhält (-)-erythro-a-(1-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die bei 76-77° schmelzen, [a]^⁵ = -29,3° (c « l,0/0,5-n Salzsäure). Aus der Mutterlauge können weitere Mengen von (-)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol erhalten werden. Durch Behandeln von (-)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-mmethoxy-benzylalkohol mit äthanolischer Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid, das bei 136-I37⁰ schmilzt, [oc]^⁵ - -25,7° (0 « 1,0/Wasser).

Die nach Abtrennung des (-)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-mmethoxy-benzylalkohol-D-mandelats erhnllone Sthanolisoho Mutter-

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lauge wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 2000 ml 3-n Natronlauge versetzt und geschüttelt ,bis alles in Lösung gegangen ist. Die alkalische Lösung wird mit dreimal 200 ml Chloroform geschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden dreimal mit je 300 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird unter Erwärmen in 1700 ml Essigester gelöst und mit Eis gekühlt. Der dadurch ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird eingeengt, das erhaltene OeI in 1200 ml warmem Isopropylather gelöst und der nach Stehenlassen bei Raumtemperatur ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Man erhält (+)-erythro-a-(l-Aminoäthyl)-mmethoxy-benzylalkohol als weisse Kristalle, die bei 76-77° schmelzen, [oÜ_D = + 29*3 (o = 1*0/ 0,5-n Salzsäure). Durch Be- I handeln von (+J-erythro-a-Cl-AminoäthylJ-m-methoxy-benzylalkohol mit äthanolischer Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid als weisse Kristalle, die nach dem Umlösen aus Aethanol/ Aether bei 134-135° schmelzen, [a]^ = + 24,8° (c - 1,0 in Wasser).

Beispiel 9

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

(-)-erythro-a-(1-Aminoäthyl)-m-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid 10 mg

Milchzucker 129*0 mg

Maisstärke 50,0 mg

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	Maisstärke	1768606
vorgelat inlert e		8,0 mg
Calclumstearat	Totalgewicht	3,0 mg
	200,0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der Maisstärke und der vorgelatinierten Maisstärke in einem geeigneten Mischer gut durchmischt. Die Mischung wird dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gelassen, in den Mischer zurückgeführt und mit Wasser zu einer dicken Paste verarbeitet. Die feuchte Masse wird dann durch ein Sieb No. 12 gepresst, auf Papier ausgebreitet und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird anschliessend im Mischer mit dem Calciumstearat gut vermischt und zu Tabletten gepresst.

Beispiel 10

Herstellung einer parenteralen Lösung nachstehender Zusammensetzung: pro 1 ml

(-)-erythro-a-(1-Aminoäthyl)-

m-methoxy-benzylalkohol-hydro-

chlorid 10 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,8 mg p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,2 mg pyrogenfreies Wasser q.s. ad 1 ml

Die Ingredienzien werden in einem Teil des pyrogenfreien Wassers gelöst. Die mit pyrogenfrelem Wasser auf das Endvolumen

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eingestellte Lösung wird filtriert. Nach 24-stündigem Stehen wird die Lösung erneut filtriert und in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden unter Stickstoffbegasung verschlossen und 20 Minuten bei 120° sterilisiert.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von ct-(l-Aminoäthyl)-mmethoxy-benzylalkohol, der mindestens teilweise in (-)erythro-Konfiguration vorliegt, oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

   II

   III

   in denen R₁ Hydroxyl, R₂ Wasserstoff oder R₁ und
   zusammen eine Oxogruppe, R, Wasserstoff, Hydroxyl oder 109883/ 1862

   Benzyl und R^ und R,. je einzeln Wasserstoff oder Benzyl darstellen,wobei Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel II, in der R. Hydroxyl darstellt, mindestens teilweise in (-)erythro-Konfiguration vorliegen und, falls R₁ Hydroxyl darstellt, mindestens einer der Reste R^ und R- Benzyl bedeutet, oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II reduziert, wonach man erwünschtenfalls aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt die erythro-Form isoliert, erwUnschtenfalls aus einem anfallenden erythro-Racemat den (-)-Antipoden abtrennt und erwUnschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Hilfe von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie Palladiumkohle oder Platindioxid, durchfuhrt.

   3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I, in der R, Hydroxyl darstellt, oder der Formel II oder III einsetzt, und

   • *

   dass man die Reduktion unter Säurezusatz durchführt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in rao. erythro-Konfiguration vorliegende Auegangsverbindung der Formel II oder III einsetzt.

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   oder aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt die rac. erythro-Form in an sich bekannter Weise isoliert.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in (-)erythro-Konfiguration vorliegende Ausgangsverbindung einsetzt oder aus einem anfallenden erythro-Racemat in an sich bekannter Weise den (-)-Antipoden abtrennt.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche I-5 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxylmino-2'-methoxy-propiophenon in einem niederen Alkanol unter Mineralsäurezusatz mit Hilfe von freiem Wasserstoff und Palladiumkohle hydriert.

   7. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit blutdruckerhöhenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol, der mindestens teilweise in (-)erythro-Konfiguration vorliegt, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und

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   flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

   8. Pharmazeir .
   Gehalt an α-(1-Λ: ' .tu, " tens teilweise ν e. yt> Säureaddition ^ec ■

   iräparat, gekennzeichnet durch einen v; thoxy-benzy!alkohol, der mindes-..mfiguration vorliegt, oder einem

   /bindung.

   9, Verbin ..

   -rrnel

   in der R, Hydroxyl, R Wasserstoff oder R. und R„ zusammen eine Oxogruppe und R, Wasserstoff, Hydroxyl oder Benzyl darstellen.

   10. 2-Hydroxyirnino-3' -methoxy-propiophenon♦

   11. Verbindungen der Formel

   II

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   SAD ORlGfNAU

   in der R^ Hydroxyl, Rp Wasserstoff oder R, und zusammen eine Oxogruppe und R₁, und Rp. je einzeln Wasserstoff oder Benzyl darstellen, wobei für den Fall, dass R₁ Hydroxyl darstellt, mindestens einer der Reste R^ und R^ Benzyl bedeutet und die Verbindungen mindestens teilweise in (-)-erythro-Konfiguration vorliegen,
   und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

   12. Verbindungen gemäss Anspruch n, wobei R, und Rp zusammen eine Oxogruppe bedeuten.

   15. Rac. erythro- oder (-)-erythro-Verbindungen gemäss Anspruch 11, wobei R, Hydroxyl bedeutet.

   14. a-(l-Nitroäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol .

   15. et-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzy!alkohol, der mindestens teilweise in (-)erythro-Konfiguration vorliegt, und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

   16. rac. erythro-a-(l-Aminoäthyl)-m-methoxy-benzylalkohol und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

   Yj. (-)-erythro-α-(1-Aminoäthy1)-m-methoxy-benzylalkohol und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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