DE1767743A1 - Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung - Google Patents

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. R Weickmann, 1767743

Dipl.-Ing. H. Weickmann, D1PL.-P11YS. Dr.K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

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POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4*3921/22

SPA - Societa Prodotti Antibiotic! S.ρ.Α., Mailand / Italien

Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzling

Die Erfindung betrifft zuckerhaltige Zusammensetzungen, welche oral oder parenteral verabreicht werden können.

In der chirurgischen, anästhetischen und internen medizinischen Praxis wird in weitem Umfang die Infusion von lösungen, welche ^v Zucker, insbesondere Glucose und "Fructose, mit unterschiedlichen Konzentrationen enthalten, angewendet. λ

Die Verabreichung dient verschiedenen Zwecken. Srstens kompensieren die großen Wassermengen, die dadurch direkt in die Venen eingeführt werden, die normale orale Aufnahme von Flüssigkeiten, die häufig bei Patienten, welche kurz vorher einem chirurgischen Eingriff unterzogen wurden, und in anderen schweren Fällen beeinträchtigt oder kontraindiziert ist. Ferner erlaubt sie eine Äquilibrierung des Wassermetabolismus zur Aufrechterhaltung einer zufriedenstellenden Beseitigung von toxischen Kataboliten, die abnormal angeDammelt oder gebildet werden.

Tropfeninfusionen werden daher immer verabreicht, wenn ein unter Wassermangel leidender Patient eine sofortige Zufuhr von

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Wasser benötigt, oder wenn eine Aktivierung der Beseitigung von toxischen Kataboliten durch erhöhte Diurese erforderlich ist. Beispielsweise werden Tropfeninfusionen in Fällen schwerer infektiöser Krankheiten, insbesondere wenn eie von Unterdruck bogleitet sind, in toxischen Zuständen, im Schockzustand, während chirurgischen Eingriffen und bei post-operativen Zuständen angewendet. Besonders gute Ergebnisse werden bei pädiatrlschen toxischen Zuständen, in Fällen von akuter Diarrhöe und bei Infektionskrankheiten erzielt.

Ein weiteres Ziel der Tropfinfusion von Zuckexnbesteht in der · Kompensation des volumetrisehen Defizits nach traumatischen und durch chirurgische Eingriffe bedingten spontanen Hämorrhagion, ein Defizit, welches sofort kompensiert werden sollte, um eine irreparable Schädigung des Patienten zu vermeiden.

Das dritte Zielt, welches in direkter Beziehung zur chemischen Art der TropfInfusionen selbst eteht, besteht in der Zufuhr von leicht ausnützbaren Metaboliten, gewöhnlich von Zucker mit hohem Kalorienwert.

Da bekanntlich Zucker eine sofort ausnützbare Energiequelle darstellt, bilden durch Infusion verabreichte Glucoselösungen. eine rasch wirksame Kalorienquelle, was sehr wichtig ist, da mit Infusionen behandelte Patienten häufig keine Nahrung zu sich nehmen können. Außerdem stellen Zucker und insbesondere Glucose die Schlüsselsubstanzen für drei Stoffwechselsysteme dar, nämlich den Glucid-, den Protein- und den LipoidStoffwechsel. Sie werden bei der Synthese von Glycogen verwendet, dessen antitoxische Wirkung auf dem Niveau der Iieberzelle gut bekannt ist und welches während der Anästhesie verringert wird. Ausgehend von Glucose wird d-Ribose im Stoffwechsel gebildet, eine Pentose, welche am Aufbau der Nukleotide und Nukleinsäure teilnimmt, und ein anderer Zucker, nämlich Galactose, liegt in den Molekülen der Cerebrocide vor. Mit anderen Worten, erfüllen die Zucker wesentliche strukturelle und roetabollache Funktionen

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in don Zellen und Organen sowie bei deren Punktionen.

In.funicnen von Zuckern werden verabreicht, um den Organismus mit Energie zu versorgen und die Tntermediärstoffwechselproseese zu korrigieren, welche geändert wurden, beispielsweise durch die Verwendung von Anästhetika, wie eine Zunahme der Keton^örper im Blut zeigt.

Die Verabreichung von gewöhnlichen Glucoseinfusionen ist jedoch nicht immer frei von Hebenwirkungen. Eine davon besteht in der Erhöhung des Blutzuckemiveaus, gefolgt von Glycosurie, eineni Anzeichsn für eine fehlerhafte Ausnützung des injizierten Zuckers im Stoffwechsel. Obwohl diese Glycosurie nicht stark ist, kann sie klinisch nicht vernachlässigt werden, da sie u.a. eine anormale Zunahme der Biurt e verursachen kann, die wiederum au einer Zellenentvässerung und Natriuirverarinuriß führan kann. Obwohl die Stimulierung der Diurese bei Fällen von Waoserzurückhaltung erwünscht ist, ist sie doch bei Patienten.-vmlche einen Unterdruck zeigen, bei Wasserutifrleichgewicht, Hämorrhngien und dgl. schädlich, da eine Rehydratisierung des Patienten, die eines der Ziele der Verabreichung darstellt, beeinträchtigt würde.'

Die Erfindung schafft daher eine neue Zusammensetzung, welche aus mindestens einem Zucker der Gruppe Glucose, Fructose, Lactose und Galactose und mindestens einem nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salz einer phosphorylierten Verbindung der Gruppe Glucose-1-phosphat, Glucose-6-phosphat, Fructose-1,6-diphosphat, 6-PhoBphogluconat und Ribose-5-phosphat besteht.

Als Beispiele für Salze von phosphorylierten Verbindungen, welche verwendet werden können, seien die Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Raliumsalze sowie die Erdalkalimetallsalze, z.B. die üaleiumsalze, sowie die Salze mit nicht-toxischen, organischen Stickstoffbasen wie die Mono-, Di- und Trialkyl-

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amine, die Mono-, Di- und Trihydroxyalkylamine und die heterocyclischen organischen Basen wie Morpholin, Pyroolidln und N-Hydroxyäthylpiperazin erwähnt.

3s ist bekannt, daß die oben erwähnten phosphorylierten Verbindungen, insbesondere Glucose-1-phosphat, besondere biochemische und klinische Eigenschaften besitzen, da sie auch von Patienten, die an Diabetes meHitus leiden, ohne jede Insulinwirkung infolge ihrer Phosphorylierung metabolisiert werden können. Normale Zucker dagegen müssen durch die Wirkung von Insulin und anderen Katalysatoren eret phoephoryllert werden, um metabolisiert werden zu können.

Beim Diabetes liegt eine Blockierung dee Phosphorylierungsverfahrene zum Nachteil von Glucose vor, welche nicht ohne vorherige Phosphorylierung zu Glueοse-1-phosphat in den Stoffwechsel eingeschleust werden kann. Infolgedessen beobachtet man eine Anhäufung der Glucose im Blut (Hyperglykämie), gefolgt von GlycoBurie.

Nunmehr wurde gefunden, daß Salze von Glueοse-1-phosphat oder mindestens einem der anderen oben erwähnten phosphorylierten Verbindungen in Verbindung mit gewöhnlichen Zuckerlöeungen als metabolIsche Katalysatoren wirken, mit dem Ergebnis» daß der verabreichte Zucker vollständig ausgenutzt wird und eine verringerte Glucosurie eintritt oder überhaupt keine. Die beträchtlichen klinischen Vorteile sind offensichtlich.

Bin wichtiger Aspekt der erfindungsgemäßen neuen Zusammensetzungen liegt darin, daß, nach ihrer Verabreichung, der Staub-Iraugott-Effekt nicht auftritt, d.h. daß keine Hypoglykämie auf die Periode der Hyperglykämie folgt, was sehr häufig bei Behandlung mit einfachen Zuckern auftritt. Das Nichtauftreten des Staub-Traugott-Effektes nach der Verabreichung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung stellt ein überraschendes und sehr positives klinisches Phänomen dar. Außerdem wird dieses

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Fehlen von Glycosurie auch dambeobachtet, wenn Zucker in Verbindung mit den oben erwähnten Salzen der phosphorylierten Verbindungen auf andere Weise als ttbtr die intravenöse Houte verabreicht werden. Tatsächlich werden sum Zweck einer kalorifiaisehen-nährenden Integration oder sur Korrektion anomaler oder verringerter Stoffwechsel, beispielsweise in Fällen von Eetonämie, reapiratorischer Acidosis und dgl., die Zucker oft durch Hypodermoklyse, Proktoklyse, Sublingualtabletten und dgl. verabreicht.

Sie erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten daher vorzugsweise auch feste oder flüssige pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel, Die Präparate für die parenterale Verabreichung müssen natürlich steril sein. Eine Zubereitung für die orale Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, dispergierbaren Pulvern und Granalien erfolgen. Derartige Oral-Präparate können auch-übliche Zusatzmittel, beispielsweise Gleitmittel wie Hagnesiumstearat, enthalten.

Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen die pharmazeutisch verträglichen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, welohe die üblicherweise verwen- deten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Abgesehen von inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch Zusatzmittel wie Netz- und Suspendiermittel sowie süßende Stoffe und Aromen enthalten« Gemäß der Erfindung umfassen die Zubereitungen für die orale Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, welche mindestens zwei der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder üblichen Exzipienten enthalten.

₍Die erfindungsgemäßen Präparate zur parenteralen Verabreichung 'umfassen sterilt wässrig· und nioht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, mit oder ohne Zusatz von Lokalanäetbe-

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tika. Diese Zubereitungen können auch Zusatzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration über bakteriendichte Filter, durch Zusatz von Sterllisierungsmitteln zu den Zubereitungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zubereitungen hergestellt werden, beispielsweise durch Lyophillsierung, welche dann in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbarem Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

Der Prozentsatz der Wirkstoffe in den erfindungagemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, er sollte jedoch stets einen solchen Anteil darstellen, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Die Zubereitungen enthalten daher günstig 0,1 bis 50 j£ des Salzes der phosphorylierten Verbindung, vorzugsweise 1 bis 25 und besonders bevorzugt 5 bis 20 #, wobei sich diese Prozentangaben auf das Gesamtgewicht von Zucker und Salz bzw. Salze der phosphorylierten Verbindung bezieht.

Obwohl es natürlich möglich ist, sterile Lösungen der neuen Zusammensetzungen parenteral zu verabreichen, sollten diese lösun-) I gen bei der intravenösen TropfVerabreichung doch im wesentli- . ohen isotonlsch sein. Daher sollten diese Lösungen etwa 6 Gew.-^ des Zxckers und Salzes der phosphorylierten Verbindung enthalten. Wenn jedoch die Verwendung von weniger als 6 Gew.-^ der neuen Zusammensetzungen gewünscht 1st, kann der notwendige isotonische Charakter durch Zugabe eines oder mehrerer nicht-toxischer physiologisch verträglicher anorganischer Salze erzielt werden, Wobei Natriumchlorid bevorzugt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. ' Beispiel 1

line innige Mischung wird aus 25 g Glucose und 3 g Natrium-

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glucose-1-phosphat hergestellt. Zur Verabreichung durch intravenöse Eintropfung wird diese Zusammensetzung in 500 ml sterilem destilliertem Wasser gelöst.

Beispiel 2

Aus 24 g FrUCtOSe₁ 4 g Dinatriumfructose-1,6-diphosphat und 0,5 g Natriumchlorid wird eine innige Mischung hergestellt. Zur Verabreichung durch intravenöse Eintropfung wird diese Zusammensetzung in 500 ml sterilem destilliertem Wasser gelöst.

Beispiel 3

Eine innige Mischung wird aus 20 g Glucose, 5 g Fructose und 3 g Natriumglucose-1-phosphat hergeste. '; und diese Mischung wird dann mit 25 g Stärke und 0,5 g Magnesiumstearat tablettiert.

Beispiel 4

Aus 15 g Glucose, 9 g fructose, 1 g Natriumglucose-6-phosphat und 0,5 g Dinatriumfructoee-1,6-diphosphat wird eine innige Mischung hergestellt. Zur Verabreichung durch Intravenöse Eintropfung wird diese Zusammensetzung in 500 ml sterilem destilliertem Wasser gelöst.

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Claims (6)

Patentansprüche

1. Zusammensetzung, welche aus mindestens einem Zucker der Gruppe Glucose, Fructose, Lactose und Galactose und mindestens einem nicht-toxisehen, physiologisch verträglichen Salz einer phosphorylierten Verbindung der Gruppe Glucose-1-phosphat, Glucose-6-phosphat, FructOBe-1,6-diphosphat, 6-Phosphogluconat und Ribose-5-phosphat besteht.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die phosphorylierte Verbindung in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes oder eines Salzes mit einer nicht-toxisehen physiologisch verträglichen organischen Stickstoffbase verwendet wird.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich mindestens ein nicht-toxisches physiologisch vertragliches anorganisches Salz enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 50 Gew.-$ an Salz der phosphorylierten Verbindung, bezogen auf das Gesamtgewicht dieses Salzes und des Zuckers, enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 41 dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Salz der phosphorylierten Verbindung 1 bis 25» vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtgewicht dieses Salzes und des Zuckers, beträgt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer sterilen isotonischen wässrigen Lösung mit einem Gehalt von etwa 6 ⁰Jo Feststoffen vorliegt.

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