DE1767447B1

DE1767447B1 - Peroral verabreichbares,lagerfaehiges pharmazeutisches Praeparat,enthaltend 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym als aktiven Bestandteil

Info

Publication number: DE1767447B1
Application number: DE19681767447
Authority: DE
Inventors: Gianfranco Bertellini
Original assignee: PREPHAR PROSPECTION DE RECH S
Current assignee: PREPHAR PROSPECTION DE RECH S
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-05-11
Publication date: 1972-02-03
Also published as: ES352458A1; BE700003A; FR6243M

Description

Bei Anwendung auf therapeutischem Gebiet, deren Bedeutung im vorhergehenden betont wurde, kann man nur schwerlich oder gar nicht die mit Gelatinekapseln geschützten, aus Pulver bestehenden pharmazeutischen Zubereitungen verwenden. Dies ist der Grund, weshalb sich die Anwendung von BCC auf pädiatrischem Gebiet bis jetzt in weit geringerem Maße entwickelt hat, als man auf Grund der pharmakologisdien Eigenschaften der betrachteten Zusammensetzung annehmen könnte.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, die oben erwähnten Schwierigkeiten auszuschalten, d. h. das Problem der Verabreichung in einer angenehmen, absolut verträglichen, beständigen pharmazeutischen Form zu lösen. Die Lösung dieses Problems besteht insbesondere darin, daß das BCC in einem aufnehmenden Mittel aus einer sterilen, eiweiß-und fetthaltigen Dispersion, die gesüßt ist, z. B. mit Honig, suspendiert ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein peroral verabreichbares, lagerfähiges, pharmazeutisches Präparat, enthaltend 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym als aktiven Bestandteil, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym in Suspension in einem sterilen Vehikel vorliegt, das die lipidoproteinischen Bestandteile der Milch enthält. Der Gehalt an 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym, bezogen auf die gesamte Lösung, beträgt vorzugsweise zwischen 0,006 und 10/0.
Bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung solche pharmazeutischen Präparate, in denen das Vehikel aus kondensierter Milch, saurer Milch (Joghurt) und/oder teilweise entrahmter Molke besteht. Es wurde festgestellt, daß die wäßrigen BCC-Suspensionen in Gegenwart von kondensierter Milch, saurer Milch (Joghurt) oder teilweise entrahmter Molke sowie in Gegenwart von entsprechenden Flüssigkeiten eine ganz unvorhersehbare Beständigkeit aufweisen. Diese Suspensionen können Kindern und Neugeborenen auf angenehme Weise »per os« verabreicht werden, und sie sind absolut verträglich. Zu diesem Zweck kann man, wie dies aus den obigen Ausführungen hervorgeht, wäßrige Suspensionen jeder Art verwenden, die jedoch die grundlegenden Bestandteile der Milch und insbesondere Fette, Eiweißstoffe und Kohlenhydrate, welche normalerweise in der Milch gegenwärtig sind, enthalten. Der Stabilisierungsmechanismus wurde noch nicht geklärt, jedoch sind die erzielten Ergebnisse höchst bemerkenswert und überraschend.
Erfindungsgemäß wird das Arzneimittel durch homogene Suspendierung des 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzyms in kondensierter Milch, in saurer Milch oder in teilweise entrahmter Molke, die gegebenenfalls Honig zusätzlich enthalten können, hergestellt. Das Mischungsverfahren muß derart sein, daß eine weitgehendst homogene Dispersion entsteht, was durch Verwendung von BCC in feinverteilter Form sowie von zweckentsprechenden Misch- und Homogenisierungsapparaten erreicht werden kann.
Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate und die entsprechenden Dosierungen erläutern, ohne jedoch hierbei die Erfindung selbst einzuschränken.
Beispiel 1 10 mg BCC und 15 g kondensierte Milch werden zu einer homogenisierten Mischung verarbeitet, die in weiche Röhrchen gefüllt und in vorteilhaft abgemessenen Mengen von 12 g pro Tag verabreicht wird.
Beispiel 2 Man suspendiert 10 mg BCC in 15 g saurer Milch (Joghurt). Die Verabreichung wird mit zweckentsprechenden Meßgeräten vollzogen.
Beispiel 3 Man suspendiert 10 mg BCC in 6 g teilweise entrahmter Molke in Pulverform und fügt 9 g 90%igen Sorbit hinzu. Die Verabreichnung geschieht mit zweckentsprechenden Meßgeräten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate wurden Beständigkeitsversuchen unterworfen. In allen Fällen haben diese zu absolut zufriedenstellenden Ergebnissen geführt. Als Beispiel werden in der nachfolgenden Tabelle die Ergebnisse betreffend die Beständigkeit im Verlauf einer Zeitdauer von 180 Tagen im Falle einer Zusammensetzung, die jener von Beispiel 1 ähnelt, wiedergegeben. Prüfung der Stabilität für 180 Tage in Prozent

Woche I Woche II Woche III Woche IV 90 Tage 180 Tage

BCC-Gehalt im Vehikel von

Beispiel 1 .................... 100 98 101 100,5 99,5 100,5

Wie man aus der obigen Tabelle entnehmen kann, ist das BCC in diesem Träger sowie auch in anderen Vehikeln und in dieser pharmazeutischen Form nach sechsmonatiger Konservierung in Röhrchen absolut beständig.
Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können auch übliche sonstige Zusatzstoffe, beispielsweise zusätzliche Geschmackskorrigentien sowie - falls gewünscht - andere an sich bekannte pharmazeutisch aktive Stoffe, enthalten.

Claims

Patentanspruch : Peroral verabreichbares, lagerfähiges pharmazeutisches Präparat, enthaltend 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym als aktiven Bestandteil, d adurch gek e n n z ei c h n e t, daß das 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym in Suspension in einem sterilen Vehikel vorliegt, das die lipidoproteinischen Bestandteile der Milch enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein peroral verabreichbares, lagerfähiges pharmazeutisches Präparat, dessen wirksame Substanz aus dem 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym gebildet ist. Das 5,6-Benzimidazol-Cobamid-Coenzym wird nachfolgend mit der Abkürzung BCC bezeichnet.

Es ist bekannt, daß das BCC eine Substanz ist, deren Struktur jener des Vitamins Blz ähnlich ist, und daß das BCC in pharmakologischer und biochemischer Hinsicht anders wirkt, was wie folgt zusammengefaßt werden kann: a) Das »per os verabreichte BCC zeigt bei der Ratte eine bessere Darmabsorption im Vergleich zum Cyano- und Hydroxy-Cobalamin; b) das BCC dringt besser in die Leber ein und hat eine andere Verteilung in den übrigen Organen, immer im Vergleich zu den beiden betrachteten Vitaminen. c) die vorherrschende, pharmakologische Wirkung des BCC dürfte darin bestehen, daß der Anabolismus oder die Assimilation der Eiweißstoffe angeregt wird, was hauptsächlich durch das Eindringen, sei es »in vitro« als auch »in vivo«, der Proteine von Aminosäuren, die durch radioaktive Isotope gekennzeichnet sind, und der Proteinhydrolysate, die ebenfalls durch radioaktive Isotope markiert sind, in Gegenwart von BCC, gezeigt wird. Dieser biochemischen Erscheinung entspricht eine wesentliche Gewichtszunahme des Körpers der behandelten Tiere, eine Steigerung des täglichen Nahrungsverbrauches, d. h. eine Steigerung des Appetits, sowie eine Verbesserung des Stickstoffhaushaltes unter verschiedenen Versuchsbedingungen. Obwohl das BCC auch eine anabolisierende Wirkung aufweist, selbst im Falle eines besonderen pharmakologischen Versuchs, wenn man den Versuch der hormonellen Anabolisation macht (Versuch des Gewichtszuwachses vom Afterschließmuskel der Ratte), so hat das BCC bestimmt keine hormonelle Wirkung, wie dies im übrigen auf Grund seiner chemischen Natur klar hervorgeht. Von diesen Gesichtspunkten aus ist das sowohl »per os als auch durch Einspritzung an Tieren angewandte BCC immer wirkungsvoller als das Cyano- und Hydroxy-Cobalamin. Weitere Eigenschaften des BCC sind eine gewisse schützende Wirkung der Leber und eine blutbildende Wirkung, jedoch wahrscheinlich in weniger wichtigem Maße als die anabolisierende Wirkung; d) auf klinischem Gebiet hat das BCC in der Pädiatrie (Wachstumsdystrophie, Behandlung von Frühgeborenen) und in der Pathologie der Erwachsenen zu wichtigen Ergebnissen geführt, wobei eine Herabsetzung des Anabolismus und eine Steigerung des Katabolismus bewirkt wird (postoperative Zustände, Rekonvalenszenz von chronischen Krankheiten, sekundäre konstitutionelle Magerkeit, usw.); e) die Toxizität für das Tier hat sich sowohl bei periodischer als auch bei chronischer Verabreichung als fast nicht bestehend erwiesen. Tatsächlich hat man bei Mäusen und bei Ratten selbst bei Steigerung des Dosis auf 1 g pro Kilogramm keine Sterblichkeit festgestellt, sowohl bei Verabreichung auf intravenösem als auch auf peroralem Wege. Die Verabreichung während 3 Monaten oder während 9 Wochen durch Einspritzung von Dosen von 10 mg pro Kilogramm an männliche und weibliche Ratten bewirkt keine Anomalie in der Wachstumskurve, in hematologischer Hinsicht oder in den Organen, den Urinen oder in der Funktion der Leber. Beim Hund hat das 1 Monat lang in einer Dosis von 1 mg pro Kilogramm peroral verabreichte BCC niemals eine schädliche Veränderung verursacht. Schließlich ist jede theratogene Wirkung des BCC ausgeschlossen, was seine Wirkung sowohl bei der Ratte als auch beim Kaninchen beweist.

Die obengenannten Charakteristika machen das BCC besonders für die Anwendung auf pädiatrischem Gebiet interessant, obwohl auch gewisse Schwierigkeiten, wie das Problem der Verabreichung an Kinder und insbesondere an Neugeborene, derartigen Anwendungen entgegenstehen.

Tatsächlich ist das BCC in Lösung leichtunbeständig.

Diese Unbeständigkeit zeigt sich in der Farbveränderung der Lösung, die von Orangerot zu Rot wechselt, und in Veränderung des Absorptionsspektrums, wobei neue Maxima für 351, 495 und 522 Millimikron erscheinen.

Die Inaktivierung ist vollständig, wenn die wäßrige BCC-Lösung 10 Minuten lang direktem Sonnenlicht oder 60 Minuten lang im Abstand von 15 cm einer Lampe von 100 Watt ausgesetzt ist. Die alkoholische Lösung erfährt unter denselben Bedingungen und während derselben Zeitdauer eine Inaktivierung von 20%, während das BCC in Puderform unter denselben Bedingungen und während derselben Aussetzungsdauer beständig bleibt.

Das Spektrum, das bei diesem Inaktivierungsverfahren entsteht, ähnelt sehr jenem des Hydro-Cobalamins in neutraler Lösung. Die Untersuchung von BCC-Fraktionen, die durch Chromatographie auf Dowex 50 und auf einer dünnen Schicht Silicagel nach der Einwirkung des Lichtes getrennt wurden, bestätigt die Tatsache, daß der größte Teil der Abbauprodukte aus reduziertem Hydroxy-Cobalamin besteht.

Die Erleichterung der Bearbeitung und der Anwendung des BCC sind eindeutig durch die Tatsache verbessert worden, daß die Verabreichung nicht mehr durch die Verwendung von wäßrigen, hydroalkoholischen oder alkoholischen Lösungen geschieht.