DE1720016A1 - 5H-Dibenzo[a,d] cyclohepten-Derivate - Google Patents

Description

5H-D:Lbenzo[ a, d ] eyclohexrcen-Derivate

Gegenstand der Erfindung sind naus 5»ll~Höihyleniinino~lQ»ll-

der Formel:

(I)

sowie Säurs-Additionosalsso und quaternäre Aiamoniucaoerivata davon. In Formol Ϊ bedeutet R, ein Wassorstoffatoia odor oina niedrige Allcylgruppo, R₂ stellt ©in Wasaerstoffatom oder eina niedrige Alkyl-, Alkenyl- odor Alkinylgruppe dar, woboi jedoch R^ und Eg nicht gleichzeitig die Bedeutung von Wasserstoffatoaten haben können« Unter einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppa wird eine solch© mit höchetena 5 C-Atomon verstanden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren aur Herstellung der neuen 5 · H-Methyl©nimino-10, ll-dihydro-5H~dibensso[ a, d Jeyolohept one entsprechend Formel I sowie der Säure-Additioneoalzo und quaternären Ammcniumderivate davon.

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ÜR'GINAL

Dia genannten Verbindungen zeigen pbaraiakologlsche Vfirkungcm, welche auf Verwendbarkelt al β Arzneimittel zur !Behandlung von Nervenkrankheiten, insbesondere als zentrale Muckolrolax&atioTi und als Antikonvulaiva, achlioasen lassen. In besonderem Kaaaa wirksam sind diejenigen Verbindungen, in welchen E₁ Uancei'otoif und R₂ niedriges Alkyl-, A3.keny.l~ odor Alkinyl darstollt, «owio diejenigen Produkte, worin IL Methyl -und JEL· Wasserstoff orlor U.ßthy.1 bedeutet«

ge

In dsr nachfolgenden 'iabelle, in v/alcLvjr die phariiag Y/irkungan eri'indvincü^sinänt; erhäl.t.l.i.chcr Prodiik.be aahls^OLia^sif; belegt sind, wird alo Maas für die seirbral muoiielrela^cieraniie Wirkung der Verlust "dea Haltcvo^aö^Giiw von Käusen sin stellten Gitter (HutBchöffekt) angegeben, wobei ED 50 Dosis an erfindungP^GrDäs.^eiii Prodi^lct bode-utot, bei velcher 50 ^r,*> der Mäuse am genannten Git'bar abrutcchcu. Als Haaa für die antikonvulsive Wirkung werden die SrgebnisBe das Elektroachock-XeGts [Methode von G-oodmnun et al.; J. Eharaacol. 103, Iß8 (1953)] eingegeben, wobei ED 50 diejenige .Dosis cn erfindTansagginiissem Produkt bedeutet, bei welcher 50 $> der Versuchstiere (Ratton) vor dora Streckkrampf der hinteren Extre-Taitäton geschützt oind« Zur Γο'.·:γ-teilung dsa thsrapsutiachen Indes¹ 3ir.d in der Siibslls auch die oralen Toxizitäten bei der Maus als BL 50 angegeben.

Tabelle

erfindungsgemäese Sobβtanz	RutQcheffekt ED 50 iQg/k£B.o. (Haua)	Elektroschock ED 50 mg/kg p, o. (Ratte)	Toxizität DL 50 id;j/Jc3 ρ. (Maua)
5, H-Methyleninino-lO, 11- dihydro-ll-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyelohepten N-Methyl-5,11-methyleniiDino- 10, .ll-dihydro-SH-dibenzo- [a,d]cy elohept en ff-A3.1yl~5,11-methylenlTni no- 10,ll-dibydro-5H-dibenzo- [a,d]cyelohepten	63 160 140	1,1 1,4 1,5	195 > 320

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Die quatei-nären Araaoniumderivate der Verbindungen, entoprechend Pormol 1 können auch als? Zwischenprodukte sair Herstellung weiterer pharjueikologlach aktiver Substanzen verwendet worden.. Durch Abbau der genannten quatemeiron Ainnoniueidoriv&te nach, der Methode? von A.V/o Hofmann, galangt umn zu 5-aminomethyl:ter'uon 5E~Dibenzo-[a,d] cycloheptene^ welche eins spsalfloche antUnonvulßive Wirkung haben.

Verbindungen entsprechend Formel I werden erhalten, wenn man e:Ij2cn Aminoaldehyd dar P

in welcher R- und R₂ die genannte Bedeutung haben, cdor ein reaktlonefäliißes Dorivat eines solchen, iJisbeoondsre Gin Acetal,, in (Gegenwart einer Lewis-Säure ringschlieäsend kondensierte

Ale Lewiß-Säuren eignen eich insbesondere Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpontoxid, PhosphororyChlorid, PoIyphoephorsäure, Bc-rtrifluorid, Zinkchlorid und dgl.. Der Eingschlusa wird vorzugsweise durch Erwärmen der Außgangsvarbindung in Gegenwart der Lewis-Säure bewerkatelligt.

Als Ausgangsstoffe verwendbare Acetale von Aldehyden der Formel II. können ihrerseits z.B. erhalten werden, wenn man ein Amin der Formel:

(in),

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in welcher
umsetzt.

und

die genannte Bedeutung haben, mit Bromacetal

Acetale von Aldehyden der Formel II, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, können auch erhalten werden, wenn man eine Schiff-Base der Formel:

fr

Ο w N — CH

OH

■0 - Alkyl
0 - Alkyl

(IV)₁

in welcher IL die gonannte Bedeutung hat, mit einer Grignard Verbindung der Formel:

umsetzt.

MgCl

(V)

Soweit in Formel I R₂ eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, können die gewünschten Produkte auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel:

(VI),

worin Rj die genannte Bedeutung hat, alkyliort, alkenyliert oder alkinyliert.

Die Alkylierung kann durch Umsetzen mit entsprechenden Aldehyden unter Verwendung eines Reduktionemlttels, wie Ameisensäure, oder, wie auch eine Alkenylierung oder Alkinylierung, durch Umootsen mit reaktionsfähigen Estern, insbeoondere den Halogeniden, von Alkoholen der Formel Rp-OH erfolgen.

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BAD ORäG.'NAL

Die erfindungsgemässen 5»ll-Metliyleniinino-10,ll-dinydro~5H-' dibenzo[a,d!cycloheptene entsprechend Pormel I können aowonl als freie Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aepfelßäure. Maleinsäure oder Toluolßulfonsäuren₉ gewonnen und verwendet werden.

Die Herstellung der quaternären Armnoniumderivate kann gegebenenfalls gleichzeitig mit der Alkylierung einer Verbindung der Formel VI oder nachträglich in an sich bekannter Weise erfolgen, a.D. durch Behandeln mit Dialkylsulfaten, Sulfonsäurealkylestai-n " cder Alkylhalogeniden.

Bsinpiel 1

6»5 g ß-CH-Cl-Phenyl-l-benaylJäthyljamino-acetaldehyd-diäthylaeetal-Oxalat (Smp. 145-146⁰G) werden in 50 ml 75 #iger SchwefolßUure während 1 Stunde unter Stickstoff-Atmosphäre auf 100⁰O erwärmt, liach dem Abkühlen wird das Reaktionegeniisch mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 30 Seiger liatronlauge alkalisch gestellt und sechsmal mit jo 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 3,62 g (99 # der Theorie) 5»H-Methylenimino~ ' lOjll-dihydro-H-methyl-SH-dibenzoCajdjoyclohepten in Form eines fast farblosen OeIs. Durch Behandeln dieses OeIs mit alkoholischer Salzsäure erhält man 4»17 g. des entsprechenden hydrochloride in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt τ55O°O (aus Methanol/ Aether).

Beispiel 2

2_ri? e ß-Eli-a-Dibensyl-li-iaethyljaiaino-acetöJLdehyd-diäthylacetal-Oxalat (Smp. 190-1^2⁰O) werden in 25 ml 75 J^iger Schwefelsäure

109821/2160 ^ original"

während 1 Stunde auf 100 0 erwärmt. Nach dom Abkühlen wird das Reaktionsgemische mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 50 #lger natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal mit je 40 ml Aether auegeschüttelt. Die Aetherauszügo werden mit Ifatrlumoiilfat getroc)m9t und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure 3»3 β (94# der Theorie) N-Methy1-5 fll-methylenimino-10,ll-dihydro-5H-dibenjs ο[a,d]cyclohepten~ Hydrochlorid in Form von farblosen !fädeln vom Schmolzpunkt 221-222⁰O (aus Hethanol/Aether).

6,5 g 5» ll-MethyloniEiino-lO, 11-dihydro-5E~dibenzo [a, d ]cyclohapton werden mit 4,2 ml 30 jSiger Formaldehydlöaurgund 2,8 g Ameisensäure während 2 Stunden bei 100⁰C auf Rückfluss erhitst. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionegemiech mit 10 ml Wasser vordünnt, mit 30 #Lger Natronlauge alkalisch gastellt und fünfmal mit je 20 ml Chloroform auageschüttelt. Die Chloroformauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dar Rückstand wird in üblicher Weise ins Hydrochlorid übergeführt, wobei man 7,6 g (95# der Theorie) N-Methyl-5,ll-methylenimino-10,ll-dihydro-5H-dibonzo[a,d]cyclohepten-H^drochlorld vom 8chmelzpiy3kt 221-222⁰C r (aus Methanol/Aether) erhält, welche Verbindung mit dem gemäos Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch 1st.

Beispiel 4

4 g S

werden in 50 ml Benzol mit 2,2 g Allylbromld und 3,6 g Triäthylamin während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dein Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in üblicher Weise ins Kydrochlorld übergeführt, wobei man 4,96 g (92$ der Theorie) N~Allyl-5,ll-iaöthyleJiimino-10,l].·' dihydro-SH-dibenzofa^lcyclohepten-Kydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 2lO-214°C (aus Methanol/AetUor) erhalt.

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mocneP

5,1 g AMuethyl~5,ll--methylcnlmino-10_tll--diliydro~5H--diben2;o[a,d]~ cyclohepten (Eydrochlorld: Smp. 221-222⁰C) werden mit 5 ml Methyliodid in 50 ml Methanol während 5 Stunden auf .Rückfluss erhitzt, worauf daa Reaktionsgemisch eingedampft wird. Der Rucketand wird in Aceton aufgenommen und gut gekühlt. Nach kurzer Zeit fallen 4*7 & (945$ der Theorie) N-Methy 1-5» 11-methylenimiao-10,11-dihydro-5H~dibo»'<so[a,c^l.3cycloheptfin-■^*e⁴;holodid in Form von farblosen Nadeln vom Sclmelapunkt 236 - 237⁰C an. *

Bei analogera Vorgehen wie in den νoierwähnlen Beispielen erhält man weiterhin a.B„ die nachfolgend angegebenen Produkte gemäss Ponael I:

N-Ae thy 1-5 ₁ ll-inethylenimino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216~217°C;

N-n-Propyl-5 ₁ ll-mathylenimiao-lO,ll~dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-iiydrocbJ-orid vom Schmelzpunkt 255-257⁰C;

hepten-Fydrochlorid vom Schmelzpunkt 207-208⁰C;

N-He thyl-5, ll-methylenimino~10, ll-dihydro-ll~methyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-33ydrochlorid vom Schmelzpunkt 211-214°C;

N-Methyl~5»H-methylenimino-10,11-diliydr o-ll-methyl-SH-dibenzo-[a,d]cyclohopten-Kethoiodid vom Schmelzpunkt 203-206⁰C und

N-n-Butyl-5,11-methylenimJjao-lO, 11-d jJiydr o-5H-dibenz ο [ a, d ] cyclohepten-Hydrochlorid vom Doppeleclimelzpunkt 155°C und 217-222⁰Co

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BAD ORIGINAL

Claims (3)

Patentansprüche

1. 51ll-HethylGnimino-lO_fll-dihydro~5H-dib3nso[a,d]cycloheptene der Formel:

(D,

worin E. ein Wasserstoff atom oder einö niedrige* AlkyÜ gruppe bedeutet, R₂ Gin Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-_r Allrenyl-od©r Alkinylgruppe darstellt, woboi jedoch Ii. xvrA R^ nicht gleichzeitig dio Bede-mtmig von fessorstoffatonon haben kömien, sowis Säure-Additiojisßalae und quaternär© Amiaoniuiuc/orivatG davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gomäas Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, daejs man oinön Aminoaldohyd der Forniol:

(ID,

worin R, und R₀ die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges I)sri\-ax eines solchen in Gesonwart einer Lswis-Sa.iLTs ringachliöeisc-nd kondensiert, vTorauf mari das erhaltene Raaktionaprodukt clo freie Base oder in Fora c.inos Sau-rQ~Addition£'3alaGß isoliert cdor gswUnschtcnfall« in ein quuternärea Ammoniu?, acrivat überführt.

BAQ OR

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3. Verfahren sur Herstellung von Yorbindur.gGn gemäsn Patentanspruch 1» in welchen R₂ ©i^ne niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppo bedeutet, dadurch gok©nnscichnot» dass man eina Vörbirdung dar Porcel:

worin. R, dis in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung hat₅ alkyliert, alk/vnyliert odoi· alkinyliort, worauf man cias erhs.ltena Roaktionrjprodukt üXd freie ßaoa oder in Porm ßin&s Bäure-Additionsnalsoo isoliert oder gGtnirr.sGlitenfallo in ein quatornärea Amraoniuindorivat überführt.

OerPatenianwaiti

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