DE1695106A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SulfanilamidsInfo
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Description
/ J· R· GEIGY A. G. BASIiL 21
Patentanwälte 4-2521*
8 München 2, Bräuheusstraße 4/1»
Neue vollständige Anmeldungsunteriagon Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
I,
(D
in welcher
R, und R2 Wasserstoff oder die Cyclopropylgruppe bedeuten, wobei
einer der Reste R, oder R2 die Cyclopropylgruppe ist, und
R^ eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen eine vorzügliche
antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R^ als
Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder die Isopropylgruppe und als Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-
oder die Isopropoxygruppe.
109815/2154
Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen reduziert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
welcher | 2 ** | ίΥ | V | |
und Rn1 | R y | V NH - |
so2 | |
in | ||||
"ι1 | die | Cyclopr | opyl | |
(H)
gruppe bedeuten, wobei einer der Reste R,1 oder R«1
die Cyclopropylgruppe ist,
die Cyclopropylgruppe ist,
Ro eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und
X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare stick
X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare stick
stoffhaltige Gruppe bedeutet,
unter Abspaltung einer niederen Alkylthiogruppe, wandelt nötigenfalls
die Gruppe X des erhaltenen Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
R,1 oder R21 sind als niedere Alkylthiogruppen vorzugsweise
die Methylthio- oder Aethylthxogruppe. Als Reduktionsmittel für eine Verbindung der allgemeinen Formel II kommt z.B. Raney-Nickel
in Frage, das in alkalischer Lösung, z.B. in Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung oder in ammoniakalischer Lösung eingesetzt
werden kann.
werden kann.
Die nötigenfalls anschliessende Ueberführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der allgemeinen Formel II in die freie
109815/2154
Aminogruppe ist je nach der Art dieser Gruppe eine Hydrolyse oder eine Reduktion.
Dui-ch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X
sind z.B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest, oder niedere Alkoxycarbonylaminoreste,
wie der Methoxycarbonylaminorest, ferner der Benzyloxy- oder der Phenoxy-carbonylaminorest sowie substituierte
Methylenaminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzylidenaminorest.
Diese Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z.B. in saurem Medium, wie in konz. Salzsäure oder
durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure vorgenommen
werden. Sie kann aber auch unter alkalischen Bedingungen, z.B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen 20° und 100°,
^: folgen.
Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste kommen z.B. in Betracht: die Nitrogruppe, die Benzyloxycarbonylaminogruppe
oder substituierte Azoreste, wie der Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazorest
oder der Azorest der Verbindung der allgemeinen Formel III,
= N
SO9 - N
(III)
in welcher R, , R2 und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann z.B. mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure vorgenommen werden.
Ein geeignetes Reduktionsmittel für die Benzyloxycarbonylaminogruppe
109815/2154 BAD ORIGINAL
ist z.B. Natrium in flüssigem Ammoniak. Die reduktive Spaltung der
Azogruppe kann z.B. mittels Natriumdithionit in Aethanol oder Wasser,
ferner mit Hilfe von Zink in Eisessig oder Salzsäure oder auch mittels Zinn(II)chlorid in Salzsäure vorgenommen werden. Ferner
kann man die genannten reduzierbaren Gruppen, z.B. die Nitrogruppe, auch gleichzeitig mit der niederen Alkylthiogruppe in 2- oder
6-Steilung des Pyrimidinrings reduzieren.
Eine erste Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, deren Rest R2' die Cyclopropylgruppe bedeutet, wird beispielsweise
wie folgt hergestellt :
Man geht von einem niederen cc-Alkyl- oder oc-Alkoxyderivat
des ß-Oxo-cyclopropanpropionsäureäthylester aus, setzt dieses mit
Thioharnstoff in Aethanol r.u. einem niederen 5-Alkyl- bzw. 5-Alkoxyderivat
des 6-Cyclopropyl-2-mercapto-4-hydroxy-pyrimidins um, das mit Methyljodid in Natriumhydroxidlösung ein entsprechendes, in 5-1teilung
substituiertes 6-Cyclopropyl-2-methylthio-4-hydroxy-pyrimidin
liefert ; Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylanilin
führt diese Verbindung in ein niederes 5-Alkyl- bzw. 5-Alkoxyderivat
des ö-Cyclopropyl^-methylthio^-chlor-pyrimidins über, das
in Gegenwart von Trimethylamin in Dimethylsulfoxid unter Abspaltung von Chlorwasserstoff mit dem Natriumsalz einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV,
J/\_SO2 - NH2 (IV)
in welcher X die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, kondensiert wird.
-. 10 9 B 1 S / ? 1 5 A BAD ORIGINAL
r allgemeine
Eine zweite Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, deren Rest R,' die Cyclopropylgruppe bedeutet, wird z.B.
ausgehend von Cyclopropylcarboxamidin erhalten. Dieses Amidin wird
beispielsweise mit einem niederen Alkyl- oder Alkoxyderivat eines Malonsäuredialkylesters, z.B. des Malonsäuredimethylesters, in Methanol
in Gegenwart von Natriummethylat in ein entsprechendes niederes
5-Alkyl- bzw, 5-Alkoxyderivat des 2~Cyclopropyl-4,6-dihydroxypyrimidins
umgewandelt. Das erhaltene Dihydroxy-pyrimidin kann z.B. mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von N-Dimethylanilin in ein entsprechendes
4,6-Dichlor-pyrimidin übergeführt werden, welches mit
einem Moläquivalent Natriumsalz des Methanthiols in Aetbanol ein niederes 5-Alkyl- bzw. 5-Alkoxyderivat des 2-Cyclopropyl-4-chlor-6-methylthio-pyrimidinsliefert.
Dieses 4-Chlor-pyrimidin-derivat wird analog wie das entsprechende Zwischenprodukt, das zu der ersten Gruppe
von Ausgangsstoffen führt, mit dem Natriumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert.
Analog diesen Ausgangsstoffen können Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden, deren Rest R,1 oder Rj' eine
Aethylthiogruppe ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls
mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B„ durch Umsetzung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Base in einem geeigneten wässerig-organischen oder organischen
Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol, Aether, Chloroform oder Methylenchlorid.
10 9 8 15/2154 BAD ORIGINAL
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren Salze mit Basen eingesetzt
werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologischen Eigenwirkungen
zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch
sind. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Aethylamin, Dimethylamin,
Diethylamin, Triethylamin, Aethylendiamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin,
Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-Aethylpiperidin, Aminoäthanol,
Diäthylaminoäthanol, Diethanolamin, Triethanolamin und 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin.
Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für
innere oder eusserliche Anwendung, z.B. zur Behandlung von Infektionen
durch grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken sowie durch gramnegative Bakterien, wie Salmonella typhi,
Escherichia coli und Klebsieila pneumoniae.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral und parenteral verabreicht. Die teglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch
annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 100 und 5000 mg
für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Tabletten oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 100-700 mg eines erfindungsgemässen
Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von
anderen AppLikationsformen, wie Sirups, Salben oder Puder, in Betracht .
109815/2154
DüseneinliC'it'üformen für die perorale Anwendung enthalten
als Wirkstolf vor*,!=;·-weise zwischen 60% und [J0% einer Verbindung der
allgemeinen Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B..
mit. festen, pulver! Vi migen Tritgerstoffen, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit ; Starken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,
ferner Lauäinariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln,
wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyä'thylenglykolen
von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vor zug weise ein wassei%lösliches Salz eines
Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 5-10%, gegebenenfalls
zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen,
in wässriger Lösung,
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
100,000 kg N -(o-Cyclopropyl-D-medioxy-^-pyrimidinyl) -sulfanilamid
werden mit 13,000 kg getrockneter Maisstärke und 13,000 kg Lactose vermischt- Die erhaltene Masse wird mit 3,000 kg Glycerin
und 5,000 kg Gelatine in destilliertem Wasser vermischt und die Masse während 20 Minuten geknetet. Sobald sie gleichmässig befeuchtet
ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm ) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (6o Maschen/
2
cm ) und anschliessend mit 7,500 kg Kartoffelstärke, 7,500 kg Talk und 1,000 kg Magnesiumstearat während einer Stunde gemischt, Die erhaltene Masse v/ii1 zu I1OOO1OOO Tabletten von je 150 mg gepresst, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthält.
cm ) und anschliessend mit 7,500 kg Kartoffelstärke, 7,500 kg Talk und 1,000 kg Magnesiumstearat während einer Stunde gemischt, Die erhaltene Masse v/ii1 zu I1OOO1OOO Tabletten von je 150 mg gepresst, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthält.
109 · ". / ? i rU
BAD ORIGINAL
1695 Ί 06
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht
beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
1 0 9 8 ι 5 / 7 1 5 U
BAD
7,3 g N -(o-Cyclopropyl-S-methoxy^-methylthio^-pyrimidinyl)-sulfanilamid
werden zu einer Lösung von 2,2 g Natriumcarbonat' in 135 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird erhitzt und geht bei
ca. 6OC in Lösung über, worauf man 35 g Raney-Nickel zufügt. Unter
Rühren kocht man das Reaktionsgemisch 3 1/2 Stunden bei einer Badtemperatur von 110-. Die Suspension wird abgesaugt und das Filtrat mit
6n Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt. Dabei fällt das Rohprodukt aus. Es wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert, wonach das erhaltene
N -(6-Cyclopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid den Smp. 201-203°
zeigt.
Das als Ausgangsstoff benötigte N -(o-Cyclopropyl-S-metbnxy-2-methylthio-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid
kann wie folgt hergestellt werden :
a) 7,15 g Natrium werden in 145 ml trockenem Aethanol umgesetzt und zur erhaltenen Lösung 39,5 g a-Methoxy-3-oxo-cyclopropanpropionsäureäthylester
und 28 g Thioharnstoff zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei anfänglich eine Lösung
und später eine Suspension vorliegt. Man destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum ab und löst den Rückstand in 75 ml warmem
Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 1 g Aktivkohle verrührt, filtriert und das Filtrat mit 6n Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Man
kühlt das angesäuerte Filtrat eine Stunde im Eisbad und saugt dann das rohe 6-Cyclopropyl-5-methoxy-2-mercapto-4-pyrimidinol ab. Es
schmilzt bei 213-215° unter Zersetzung.
b) In einer 70° warmen Lösung von 2,14 g Natriumhydroxid in
10 ml Wasser werden 10 g des nach.b) erhaltenen Mercaptans gelöst, dann 20 ml Aethanol zugegeben und das Gemisch auf 30° abgekühlt.
1098 15/2 154 BAD ORIGINAL
Unter Rühren werden 7,17 g Methyljodid zugetropft. Man erhitzt die
Reaktionslösung 20 Minuten auf 50° und säuert sie dann mit 2n Salzsäure auf pH 5 an. Dabei fällt ein gelblicher Niederschlag aus, den
man nach einstündigem Kühlen im Eisbad abfiltriert und über Phosphorpentoxid
trocknet. Das rohe o-Cyclopropyl-S-methoxy-^-methylthio-4-pyrimidinol
schmilzt bei 155-166°. Eine Umkristallisation aus Aethanol und wenig Wasser erhöht den Snap, auf 165-167°.
c) Man mischt 79 ml Phosphoroxychlorid mit 6,48 g N,N-Dimethyl-anilin
und streut dann 11,3 g rohes o-Cyclopropyl-S-methoxy-2-methylthio-4-pyrimidinol
ein. Die Mischung wird bei einer Badtemperatur von 110° 1 1/2 Stunden erhitzt und die erhaltene braune Lösung
unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf Eis gef/Gsen
und die Emulsion mit Aether dreimal extrahiert. Die Aetherlösung
wird nacheinander mit eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung
und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann trocknet man sie über Natriumsulfat, destilliert den Aether ab und digeriert
den erhaltenen Rückstand dreimal mit heissem Hexan. Nach Abdestillieren des Hexans bleibt das rohe, ölige ö-Cyclopropyl-S-methoxy-2-methylthio-4-chlor-pyrimidin
zurück.
d) Eine Mischung von 7,4 g o-Cyclopropyl-S-methoxy^-methylthio-4-chlor-pyrimidin,
15,5 g Sulfanilamid-Natrium, 53 ml Dimethylsulfoxid und 0,78 g Trimethylamin, in 7 ml Dimethylformamid gelöst,
wird 42 Stunden bei einer Badtemperatur von 60-70° gerührt. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird bei einem Druck von 0,1 Torr
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohlendioxid auf pH 9 eingestellt und 2 Stunden unter
Eiskühlung gerührt. Dann filtriert man das unverbrauchte Sulfanilamid
109615/2154
ab und bringt den pH des Filtrats mit 5n Salzsäure auf 5. Nach einer
Stunde filtriert man das ausgefallene Rohprodukt ab und trocknet es über Phosphorpentoxid. Man kristallisiert das Rohprodukt aus
Aethanol-Wasser und erhält das reine N -(6-Cyclopropyl-5-methoxy-2-methylthio-4-pyriinidinyl)-sulfanilamid
vom Smp. 205-207°.
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, wird aus IgN -(2-Cyclopropyl-5-methyl-6-methylthio-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid
in einer Lösung von 0,32 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser und 5 g Raney-Nickel das rohe N -(2-Cyclopropyl-5-methyl~4-pyrimidinyl)-sulfanilamid
erhalr^n. Es wird aus Methylcellosolve-Wasser umkristallisiert und schmilzt als reines Produkt bei 272-273°.
Ebenso wie in Beispiel 1 beschrieben ist, wird aus 2,5 g N -(6-Cyclopropyl-5-methyl-2-methylthio-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid,
50 ml Wasser und 0,8 g Natriumcarbonat mittels 12,5 g Raney-Nickel das rohe N -(6-Cyclopropyl-5-methyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid erhalten.
Nach einer Kristallisation aus Dirnethylformamid/wässrigem Alkohol schmilzt das reine Produkt bei 237-239°.
1 0 9 B 1 S / 2 1 5 4 BAD 0RIGiNAt
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden 3,7g
N -Acetyl-N -(ö-Cyclopropyl-S-methoxy-Z-methylthio^-pyrimidinyl)-sulfanilamid
in einer Lösung von 1,5 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser=mit 18 g Raney-Nickel entschwefelt.
Die Suspension wird filtriert und im Filtrat werden 10 g Natriumhydroxid aufgelöst. Man kocht darauf während einer Stunde am
Rückfluss (Badtemperatur 100°) und fällt dann das rohe N -(6-Cyclopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid
durch Zugabe von 6n Salzsäure aus, bis ein pH-Wert von 5-6 erreicht ist. Das Rohprodukt
wird aus wässerigem Alkohol umkristallisiert. Es ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
10 9 8 15/2154
Claims (4)
1) lieue Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Porrael
in v/elcher
It1 und Rg Wasaerstoff oder die Cyclopropy!gruppe bedeuten,
wobei einer der Reste R1 oder Rg die Cyclopropy!gruppe ist, und
R^ eiae niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, sowie ihre
Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2) N -(6-Gyclopropyl~5-methoxy-4~pyrimidinyl)-ßulfanilamid.
BAD ORIGINAL
109815/2154
3) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SuI-fanilamids
der allgemeinen Formel I, '
N
(D
in welcher
R, und R2 Wasserstoff oder die Cyclopropylgruppe bedeuten, wobei
einer der Reste R, oder R„ die Cyclopropylgruppe ist, und
Ro eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen,· dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
in welcher
R,' und Ry' die Cyclopropylgruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe
bedeuten, wobei einer der Reste R,1 oder R2' die Cyclopropylgruppe
ist,
Ro eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und
X die Aminogruppe oder eine in diese ixberführbare stickstoffhaltige
Gruppe bedeutet,
1098 15/2154, · * '
SAD ORlOINAL
unter Abspaltung einer niederen Alkylthiogruppe reduziert, nötigenfalls
die Gruppe X des erhaltenen Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
4) Pharmakologische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I
α)
NH - SO9 X— NH
in welcher
R- und R9 Wasserstoff oder die Cyclopropylgruppe bedeuten,
wobei einer der Reste R-, oder R9 die Cyclopropylgruppe ist
R~ eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, oder
einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Salzen einer
solchen Verbindung, in Kombination mit inerten Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
1098 15/2 154 SAD ORIGINA5
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