DE1670930A1 - Acylierte N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridine - Google Patents

Acylierte N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridine

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DE1670930A1 DE1967F0053582 DEF0053582A DE1670930A1 DE 1670930 A1 DE1670930 A1 DE 1670930A1 DE 1967F0053582 DE1967F0053582 DE 1967F0053582 DE F0053582 A DEF0053582 A DE F0053582A DE 1670930 A1 DE1670930 A1 DE 1670930A1
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    • C07D285/01—Five-membered rings
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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
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Description

FARBENFABRIKENBAYERAG 1670930
P 16 70 9,30.1-44 LEVERKUsEN-Bayeiwerk 1. Dezember 1969
Patent-Abteilung Si/RBg
Acylierte N-(Alkylam'inoalkyl)-aminopyridine
Gegenstand des deutschen Patentes 1 252 147 ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Pyridinderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridine der Formel
R1
f 41—NH-R-N^
\y XR»
in der
R einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Aralkylrest und
R" Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten und R1 auch zusammen mit R" oder R und dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, mit acylierenden Mitteln umsetzt.
Es wurda gefunden, daß man analgetisch stärker wirksame Pyridinderivate mit günstigem therapeutischem Index erhält, wenn iiiari Ii-( I-Alky.laminoisopropyl)-aminopyridine der Formel
-(U-HH-CH-GH0-N" X
BAD
in der
X einen zweiwertigen einfach oder mehrfach verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylenrest von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet,
mit aliphatischen acylierenden Mitteln umsetzt, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Man erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel
CH ^^^
N-CH-CH2-N X
w COOR"'
in der
X die obengenannte Bedeutung hat und
R"' Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Die Herstellung dieser N-Acyl-h-O-alkylaminoisopropyl)-aminopyridine erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsv/eisen durch Behandeln von entsprechenden N-(i-Alkylaminoisopropyl)-aminopyridinen mit acylierenden Agentien, wie z. B. gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäurehalogeniden oder Anhydriden bzw. entsprechenden gemischten Anhydriden.
Soweit die als Ausgangsstoffe verwendeten N-(1-Alkylaminoisopropyl)-aminopyridine noch nicht beschrieben sind, können sie nach an sich bekannten Arbeitsv/eisen hergestellt werden. So kann man 2. B. Aminopyridine mit entsprechenden 1-Alkylaminolsopropylhalogeniden in Anwesenheit von Ilatriumamid alkyliereri. Aus dem dabei entstehenden Gemisch der beiden Isomeren
10U8 1 5 / <! i'iy
MD ORIGINAL
NH-CII-CH0-N X und j -U—KH-CH0-CH-K X
II
kann das gewünschte Isomere I nach bekannten Methoden, wie z. B. durch Kristallisation geeigneter Salze, abgetrennt werden, wobei die Reinheit mit Hilfe der ΝΜΠ-Spektren kontrolliert werden kann. Die oben genannten 1-Alkylaminoisopropy!.halogenide werden z. B. in an sich bekannter Arbeitsweise durch Reaktion von Propylenoxyd mit entsprechenden heterocyclischen Aminen und anschließender Halogenierung der erhaltenen Alkylaminoisopropanole z.B. mit Thionylchlorid hergestellt.
Die Synthesen der genannten N-(1-Alkylaminoisopropyl)-aminopyridine kann aber auch in der Weise erfolgen, daß man entsprechende heterocyclische Amine mit Chloraceton umsetzt, die entstandenen Aminoketone in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und die gebildeten tertiär-primären 1,2-Diaminopropane; mit Halogenpyridinen in Anwesenheit von Kupferbronze und Kaliumcarbonat erhitzt:
ΐΗ H0-CO
X NH + Cl CH0-CO > X N-CH0-CO
CH3 CH-
+ HIg-I5;
Als geeignete heterocyclische Amine dor Formel
X MH ,
1 0 « b ι Π / .'; 1 (j ti
in der
X die obengenannte Bedeutung hat, seien z. B. folgende genannt:
2- und 3-Methylpyrrolidin, 2,2-Dimethylpyrrolidin, J5,3-Dimethylpyrrolidin, 2,j5-Dimethylpyrrolidin, 2,4-Dimethylpyrrolidin, 5,4-Dimethylpyrrolidin, 2-, 3- und 4-Methylpiperidin, 2-, > und 4-Ä'thylpiperidin, 3,>-Dimethylpiperidin, 4,4-Dimethylpiperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, 4-Methyl-A"5-piperidein, 3,4-Dimethyl-Δ^-piperidein, 2-Methyl-hexahydrazepin, 2-Methyl-octahydrazocin,
Die erhaltenen Acylverbindungen stellen im Vakuum destillierbare öle dar, die mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren wasserlösliche Salze bilden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfοsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Mandelsäure und andere.
Die neuen Verbindungen stellen Racemate dar und können daher in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Antipoden gespalten werden.
Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Injektionslösungen usw., die oral, subkutan, intravenös, rektal usw. angewendet werden können.
Beispiel 1
Zu 12 g Propionylchlorid in Methylenohlorid tropft man unter Eiskühlung bei O bis 100C eine Lösung von 27,4 g N-i/T-(2-Methylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin, rUhrt eine halbe Stunde nach und zieht das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb 400C ab.
Le A 11 021 - 4 -
10 9 815/2109 bad original
Den Rückstand löst man in Wasser, äthert mehrmals aus und fällt aus der wäßrigen Lösung die Base mit Natronlauge. Man nimmt in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Destillation im Vakuum, wobei man 22,4 g N-Propionyl-N-,/T-(2-methylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin als gelbliches öl vom Kp0 , 153 bis 155°C erhält.
N-^1-(2-Methylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kp0 ■* 152 bis 1j56°C) stellt man her, indem man 2-Methylpiperidin mit Chloraceton umsetzt, das entstandene 1~(2-0xopropyl)-2-methylpiperidin (Kp10 880C) in Gegenwart von Ammoniak und Ammonacetat mittels Wasserstoff und Raney-Cobalt katalytisch reduziert und das gebildete 1-(2-Aminopropyl)-2-methylpiperidin (Kp10 85 bis 84°C) mit 2-Brompyridin in Gegenwart von Kupferbronze und Kaliumcarbonat erhitzt.
Beispiel 2
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus J5O g N-^T-(2-Ä'thylpiperidino)-isopropyl7~2-aminopyridin (Kpn o 14O bis 143°C) und 12,5 g Propionylchlorid 28,7 g N-Propionyl-N-^1-(2-äthylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kp0 2 158 bis 16O°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man wie im Beispiel 1 beschrieben her, indem man 2-Äthylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp10 99 C) umsetzt, letzteres in Gegenwart von Ammoniak reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 940C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 3
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 29#5 g Ν-,/Τ-(4-Methylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin
L« * M 021 - 5 -
1 0 rJ B 1 F» / 2 10 9
(Kp0 1 132 bis 133°C) und 12,9 g Propionylchlorid 27,7 g N-Propionyl-N-^T- (4-methylpiperidino) -isopropyj/^-aminopyridin vom Kp0 1 162 bis 166°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 2I-Methylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp-- 880C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 820C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 4
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 33 g N-^T-(3i3-Diraethylpiperidino)-isopropyl7~2-aininopyridin (KpQ 1 1360C) und 13*6 g Propionylchlorid 29,8 g N-Propionyl-N-,/ΐ- (3,3-dimethylpiperidino) -isopropyl7-2-aminopyridin vom KpQ 1 I56 bis 16O°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 3*3-Bimethylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp1 Q 92 bis 93°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch hydriert und das gebildete Diamin (Kp10 84°C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 5
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 28,1 g N-/^T-(3i3-Dimethylpyrrolidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kp0 2 120 bis 1240C) und 12,3 g Propionylchlorid 25,1 g N-Propionyl-N-/T-(3,3-dimethylpyrrolidino)-isopropyl7-2-amlnopyridln vom KpQ 2 148 bis 151°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 3,3-Dimethylpyrrolidln mit Chloraceton zum Aminoketon (KP11 82 G) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp10 72 bis 74°C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
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Beispiel 6
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 29 g N-/i-(jJ,4-Dimethylpyrrolidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (KpQ 1 126 bis 128°C) und 12,6 g Propionylchlorid 26,1 g N-Propionyl-N-/[T-(3,4-diraethylpyrrolidino)-isopropyl)-2-aminopyridin vom KpQ ^ 155 bis 155°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 5,4-Dimethylpyrrolidin mit Chloraceton zum Aminoketon (KP10 88 c) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 79 bis 8O0C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 7
50 g N-/i-(3#3-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid erhitzt man 8 Stunden auf 1200C, dampft danach im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. In der Lösung fällt man die Base mit Natronlauge, nimmt in Äther auf und trocknet mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum und erhält 25*5 g N-Acetyl-N-^T-(3,3-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom KpQ 1 151 bis 155°C.
Beispiel 8
Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30 g N-/1-(3#^-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin mit 50 ml Propion-säureanhydrid 28,1 g des im Beispiel beschriebenen N-Propionyl-N-,/i-(3,5-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kp„ 1 I56 bis 16O°C.
Beispiel 9
Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30 β H-/1-(5*3-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-amino-
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pyridin und 6O g Valeriansäureanhydrid 51*5 g N-Valeryl-N-^T-(3,3-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom
KpO,O5 18° biS
Beispiel 10
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30 g N-i/T-(2-Methyl-hexahydroazepin-1~yl)-isoprjopyl7-2-aminopyridin (Kpn o 1^9 bis 15O0C) und 12,5 g Propionylchlorid 27,9 g N-Propionyl-N-/i-(2-methyl-hexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn o 164 bis 166 C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 2-Methyl-hexahydroazepin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp-- 95 bis 95 C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 88 bis 9O0C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 11
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 25 g N-i/T-(2-Methyl-octahydroazocin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kpn 1 159 bis 161°C) und 10,1 g Fropionylchlorid 21,3 g N-Propionyl-N-/T-(2-methyl-octahydroazocin-1~yl)-iso-
propyl7-2-aminopyridin vom Kpn n(- 173 bis 1760C. - U,up
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 2-Methyl-octahydroazocin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp1Q 101 bis 1O3°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp9 9k bis 960C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 12
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 38 g N-^T-(3-Methylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin
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(Kp0 5 130 bis 1330C) und 16,6 g Propionylchlorid 33,5 S N-Propionyl-N-^I-(3-methylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom KpQ , 146 bis 1480C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 3-Methylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp12 88 bis 900C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 82 bis 84°C) mit 2-Brorapyrldin erhitzt.
Beispiel 13
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 21*5 g N-^-(4,4-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2«»aminopyrldin (Kp0 5 140 bis 1410C) mit 9 g Propionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid um. Nach Abziehen des Lösungsmittel» im Vakuum wird der kristallisierte Rückstand in 50 ml Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 200 ml Äther kristallisieren 21,5 g N-Propionyl-N-^T-(4,4-dimethylpiperidino)*isopropyl7-2-aminopyridin-hydrochlorid aus, die nach dem Umläsen aus Ieopropanol/Äther bei 170 bis 1730C schmelzen.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 4,4-Dimethylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Κρ1Λ 87 bis 880C)
1Q
umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 87 bis 890C) mit 2-Brompyridin erhitzt. "
Beispiel
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeltsweise erhält man aus 40 g N-^f-(ois-2,6>-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kp0 7 160.bis 1630C) und 17,3 g Propionylchlorid 38,4 g N-Propionyl-N«-^T-(cis-2,6-diraethylpiperidino)-isopropyl7-a-aminopyridin vom ΚρΛ Ä 177 bis 18O°C.
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Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man eis-2,6-Dimethyl piperidin (Kp52 52°C; Pikrat Schmp. I63 bis 1650C) mit o(-Chlorpropionylchlorid acyliert, das erhaltene N-ot-Chlorpropionylcls-2,6-dimethylpiperidin (KpQ ^ II6 bis 118°C) mit 2-Aminopyridin zum N-^&-(2~Pyridylamino)-propionyl7-cis-2,6-dimethylpiperidin (Schmp. 127 bis 129°C) umsetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 15
Nach der in den Beispielen 1 und 1> beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 67,1 g Nk-^T-(cis-3,5-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-a**|iopyridin (Kp0 - 1W bi· 148°0) und 29* t g Propionylohlorid 7**5 g N-Pr^pionyl-lf-£t-cis~3,5~aimethylpiperidino)-isopropyl7-2-amlnopyridin-hydroohlorid vom Schmp. 175 bis 1760C (nach üralösen aus Methylenchlorid/Xther) ·
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man cis-j5*5-I>imethyl piperidin (Pikrat Schmp. 184 bis 1869C) mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp1-X 9^ bis 95°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Dianvin (Kp15 89 bis 920C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 16
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitswelse erhält man aus >4 g N-^T-(cis-2,4-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kp0 g 152 bis 159°C) und 14,3 g Propionylchlorid 29 g N-Propionyl-N-,/T-(cis-2,4-diraethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kp0 ^ I60 bis 1620C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man cis-2,4-Dimethyl plperidin (erhältlich durch katalytische Hydrierung von 2,4-Lutidin mittels eines Ru/AlgO^-Katalysators bei 170°C/220 atU und fraktionierte Destillation des entstandenen Isoraerenge-
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misches, Kp50 580Cj Pikrat Schmp. 137°C) mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp« 88 bis 9O°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin 0 80 bis 85°C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 17
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20,1 g N-/T-(trans-2,4-Dimethylpiperidino)-isopropyl7~2-amiiiopyridin (KpQ 5 158 bis 1630C) und 18,4 g Propionylchlorid 18,7 g N-Propionyl-N-/T-(trans-2,4-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kp0 u I66 bis I70 C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man trans-2,4-Dimethylplperidin (erhältlich durch katalytische Hydrierung von 2,4-Lutidin mittels eines Ru/Alg0 -Katalysators bei 17O0C/ 220 atü und fraktionierte Destillation des entstandenen Isomerengemisches, Kp52 650C; Pikrat Schmp. II8 bis 120°C) mit Chloraceton zum Aminoketon (KpQ 95 bis 98°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kpg 88 bis 900C) mit 2-Brompyrldin erhitzt.
Beispiel 18
In dem im Beispiel 16 beschriebenen N-Propionyl-N-^-icis-2,4-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin lassen sich gaschromatographisch zwei Diastereomere nachweisen. Zur Trennung verteilt man 28 g des Isomerengemisches in einer 100-stufigen Craig-Apparatur zwischen 75-#>igem wäßrigem Methanol und Ligroin im Verhältnis 1:1 (je 25 ml Unter- und Oberphase). Bei 262 Verteilungsschritten gewinnt man durch Eindampfen der Fraktionen 45 bis 80 2,5 g eines kristallisierten Isomeren A, das nach dem Umlösen aus Petroläther bei 47°C schmilzt. Aus den Fraktionen 97 bis 262 erhält man 4,2 g Isomeres B, das nach dem UmlÖsen aus Petroläther bei 62 bis
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64°C schmilzt. Der Mischschmelzpunkt von A und B liegt unter .25°C.
Beispiel 19
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 22,8 g N-^T-(cis-2,3-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kpn ^ I60 bis 1650C) und 9,8 g Propionylchlorid 20,5 g N-Propionyl-N-^i-(cis-2,3-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn K 170 bis 18O°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man cis-2,3-Dimethylpiperidin mit Chloraceton zum Aminketon (KP-jg 99 bis 104°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch hydriert und das gebildete piamin (Kp1^ 97°C) mit 2-Brompyridin umsetzt.
Beispiel 20
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 43,8 g N-^T-(trans-2,3-Dimethylpiperidino)-isopropyl/-2-aminopyridin (KpQ ,156 bis 161°C) und 19,3 g Propionylchlorid 31*2 g N-Propionyl-N-/T-(trans-2,3-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn g I7I bis 1780C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man trans-2,3-Dimethylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp1Zr 100 bis 103 C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch hydriert und das gebildete Diamin (Kp-β 97°C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 21
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 22,2 g N-/T-(trans-2,5-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-
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2-aminopyridin (Isomeres A) und 9,3 g Propionylchlorid 15,3 g N-Propionyl-N-^T-(trans-2,5-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Isomeres A) vom Kp1 172 bis 175°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man trans-2,5-Dimethylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp11 95 bis 980C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch hydriert und das gebildete Diamin (Kp11 82 bis 850C) mit 2-Brompyridin erhitzt. Im Reaktionsprodukt lassen sich gaschromatographisch zwei Diastereomere nachweisen. Die Trennung des Gemisches (85 g) erfolgt mittels Gegenstromverteilung (van Dijk) im System Ligroin / 75-#iges Methanol. Unter laufender gaschromatographischer Reinheitskontrolle erhält man aus der leichten Phase 22,2 g Isomeres A und aus der schweren . Phase 2,8 g Isomeres B.
Beispiel 22
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,8 g des im Beispiel 20 beschriebenen Isomeren B des N-^T-(trans-2,5-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridins und 1,17 g Propionylchlorid 1,7 g N-Propionyl-N-//T-(trans-2,5-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Isomeres B), das aufgrund der gaschromatographischen und NMR-spektroskopischen Untersuchung noch etwa 10 % des im Beispiel 21 beschriebenen Α-Isomeren enthält.
Beispiel 23
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 27#3 g N-^i-(2-Methyl-5-äthylpiperidino)-isopropyl7-2-aniinopyridin (KpQ 5 150 bis 1560C) und 10,8 g Propionylchlorid 2*1,6 g N-Propionyl-N-1/T-(2-methyl-5-äthylpiperidino)-lsopropyl7-2-aminopyridin vom Kp0 ^ 170 bis 173°C
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Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man Kopellidin (Hydrochlorid Schmp. 173°C) mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp-, 9^ bis 95°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp1,- 89 bis 92°C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 24
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 40,8 g N-^T-(trans-3,4rDimethylpiperidino)-isopropyl/-2-aminopyridin (Kp0 ^ 15* bis 16O0C) und 17,1 g Propionylchlorid 50,0 g N-Propionyl-N-^T-(trans-3,4-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kp0 15 170 bis 1780C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man trans-3,4-Dimethylpiperidin (erhältlich durch katalytische Hydrierung von 3,4-Lutidin mittels eines Ru/AlgO^-Katalysators bei 170oC/220 atü und fraktionierte Destillation des entstandenen Isomerengemisches, Kp^„ 650C; Pikrat Schmp. I38 bis 14O°C) mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp10 94 bis 95°C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp11 88 bis 900C) mit 2-Brompyridin erhitzt. .
Beispiel 25
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus ^O g N-^T-(cis-3,4-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Schmp. 65 bis 670C) und 13 S Propionylchlorid 27,9 g N-Propionyl-N-^T-(cis-3,4-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom KpQ g 170 bis 172°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man cis-3,4-Dimethylpiperidin (erhältlich durch katalytische Hydrierung von 3,4-Lutidin mittels eines Ru/Al20_-Katalysators bei 170°C/220 atü und fraktionierte Destillation des entstandenen
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Isomerengemisches, Kp50 7O°C; Pikrat Schmp. 141 bis 143°C) mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp^0 91 bis 92 C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp10 88 bis 9O0C) mit 2-Brompyridin erhitzt.
Beispiel 26
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 14,7 B N-/T-(cis-2,5-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Isomeres A) (KpQ g 141 bis 144°C) und 6,8 g Propionylchlorid 13,8 g N-Propionyl-N-/T-(cis-2,5-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Isomeres A) vom Kpn _ 160 bis 1700C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man cis-2,5-Dimethyl· piperdin mit cX-Chlorpropionylchlorid acyliert und das erhaltene Gemisch diastereomerer N-«rChlorpropionyl-cis-2,5-dimethylpiperidine (Kp11 135 bis 127°C) mit 2-Aminopyridin umsetzt. Aus dem dabei gebildeten Gemisch diasteromerer N-/ δι-(2-Pyridylamino)-propiony17-016-2,5-dimethylpiperidine lassen sich durch fraktionierte Kristallisation am Ligroin ein Isomeres A vom Schmp. Ho bis 117°C und ein Isomeres B vom Schmp. 84 bis 870C isolieren. Die Reduktion der beiden Isomeren mit Lithium-aluminium-hydrid liefert zwei entsprechende Isomere N-/T-(cis-2,5-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridine A (KpQ g 141 bis 144°C) und B. Letzteres wurde wegen der geringen Substanzmengen nur gaschromatographisch geprüft und erwies sich als einheitlich und verschieden von A.
Beispiel 27
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 1,8 g des im Beispiel 25 beschriebenen Isomeren B des N-,/7- (cis-2,5-Dimethylpiperidino)-isopropyl/-2-aminopyridins und 0,87 g Propionylchlorid 1,2 g eines gaschromatographisch
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einheitlichen Öles, bei dem es sich aufgrund der IR- und NMR-Spektren um das Isomere B des N-Propionyl-1-^cis-2,5-dimethylpiperidiino) -isopropyly^-aminopyridins handelt.
Beispiel 28
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 19 g N-^T-(trans-2,6-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Isomeres A, Kpn , 154 bis 16O°C) und 7,8 g'Propionylchlorid 14,7 g N-Propionyl-N-/i-(trans-2>6-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin (Isomeres A) vom Kp1 o 174 bis 18O°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man trans-2,6-Dimethylpiperidin mit oi-Chlorpropionsäurechlorid acyliert und das erhaltene Gemisch diastereomerer N-oi-Chlorpropionyl-trans-2,6-dimethylpiperidine (Kp1 n 130 bis 1340C) mit 2-Aminopyridin umsetzt. Aus dem dabei gebildeten Gemisch diastereomerer N-/<x-(2-Pyridylamino)-propionyl7~trans-2,6-dimethylpiperidine läßt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Methylisobutylketon das reine Isomere A vom Schmp. 173 bis 174°C isolieren. Aus den Mutterlaugen von A läßt sich durch Kristallisation aus einem Essigester/Petroläther-Gemisch das Isomere B (Schmp. 114 bis 125 C) gewinnen, das gaschromatographisch eine Reinheit von 88 % hat und vermutlich durch das Isomere A verunreinigt ist. Durch Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid erhält man die entsprechenden diastereomeren N-/?-(trans-2,6-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridine vom Kp0 ,- 128 bis 1360C (A) und Kp0 122 bis 1300C (B).
Beispiel 29
Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhalt man aus 14,7 g des im Beispiel 28 beschriebenen Isomeren des N-/T-(trans-2,6-Dimethylpiperidino)-isopropyl7~2-aminopyridins (Kpn K 122 bis 1300C) und 6,8 g Propionylchlorid 7,9 g
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N-Propionyl-N-/T-(trans-2,5-dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Schmp. 720C. Das Produkt ist gaschromatographisch einheitlich. Aufgrund der NMR-Spektren handelt es sich um B-Isomere.
Beispiel 30
Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 33,4 g N-/T-(3,3-Diäthylpiperidino)-isopropyl7~2-aminopyridin (Kpn Λ 125 bis 13O°C) und 12,4 g Propionylchlorid 32,8 g N-Propionyl-N-//i-(3,3-Diäthylpiperidino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn ni 152 C.
Das Ausgangsmaterial stellt man auf folgendem Wege her: 2-(ß-Cyanäthyl)-2-äthylbutyraldehyd wird mittels Raney-Nickel in Gegenwart von Ammoniak bei erhöhtem Druck katalytisch hydriert und das erhaltene 3,3-Diäthylpiperidin (Kp10 72°C) mit oC-Chlorpropionylchlorid acyliert. Das entstandene N-oc-Chlorpropionyl-3,3-diäthylpiperidin (Kpn o 104 bis 1080C) wird mit 2-Aminopyridin zum N-^d- (2-Pyridylamino)-propionyy-3,3-diäthylpiperidin (Schmp. 84 bis 850C) umgesetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 31
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 22,8 g N-^T-(4-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)~isopropyl7-2-aminopyridin (Kpn „ 141 bis 142°C) mit 10,7 g Propionyl-Chlorid in Methylenchloridlösung um. Nach Verjagen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristallisierte Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und trockenem Äther umgelöst. Man erhält 26,3 g N-Propionyl-N-^T-(4-methyl-i,2,5,6-tetrahydropyridine )-isopropyl7-2-aminopyridin-hydrochlorid vom Schmp. 172 bis 1740C.
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Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 4~Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin mit ot-Chlorpropionylchlorid acyliert, das erhaltene N-ot-Chlorpropionyl-4-methyl-i ,2,5,6-tetrahydropyridin (Kp0 5 122°C) mit 2-Aminopyridin zum N-/Ö- (2-Pyr idyl amino) propionyV-^-methyl-i^^jo-tetrahydropyridin (Schmp. 145 bis 147°C) umsetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 32
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man aus 13,5 g N-^T-(3,4-Dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-isopropyl7-2-aminopyridin und 5,9 g Propionylchlorid 7,7 g N-Propionyl-N-^T-(3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kp1 „ 190 bis 194°C.
Das Ausgangsmaterial erhält man, indem man 3,4-Dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin mit a-Chlorpropionylchlorid acyliert, das erhaltene N»a~Chlorpropionyl-3»4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Schrnp. 57 bis 59°C) mit 2-Aminopyridin zum Ν-,/οΥ-(2-Pyridylamino)-propionyl7-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Schmp. 88 bis 9O0C) umsetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 33
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 15,0 g N-/T~(3-Methylhexahydroa2epin-1«yl)-isopropyl7-2-aminopyridin (KpQ 2 I30 bis 132°) und 11,3 g Propionylchlorid 12,9 g N-Proplonyl-N-^T-(3-methylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom KpQ 1 mm I50 bis 154°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man hers indem man 3-Methylhexahydroazepin (Kp1Q 380C; Pikrat Schmp. 96 bis 97°ö) mit d-Brompropionsäurebromid acyliert, das erhaltene N-of-Brom-
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propionyl-3-methylhexahydroazepin (Kpn 1C- 118 bis 122°C) mit 2-Aminopyridin zum N-/ö-(2-Pyridylamino)-propionylJ-^-methylhexahydroazepin (Schmp, 90 t>is 91°c) umsetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel Jk
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 25 g N-/T-(4-Methylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kpn 1K 128 bis 13O0C) und 13*9 6 Propionylchlorid 25*8 g N-Propionyl-N-/1-(4-methylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn 1{- I58 bis 164°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem ir»an 4-Methylhexahydroazepin (Kp12 41 bis 42°C; Pikrat Schmp. 111 bis 11J0C) mit οί-Brompropionsäurebromid acyliert, das erhaltene N-Of-Brompropionyl-4-methylhexahydroazepin (Kp12 I58 bis 162°C) mit 2-Aminopyridin zum N-/5-(2-Pyridylamino)-propionyl/-4-methylhexahydroazepin (Kpn 1K I60 bis 168°C) umsetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 35
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,0 g N-^7-(2,2-Dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl/-2-aminopyridin (Kpn o _ I38 bis 142°C) und 3,6 g Propionyl-
KJ $ CZ. lliill
chlorid 4,9 g N-Propionyl-N-/T-(2,2-dimethylhexahydroazepin-
1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn 1f- I68 bis 172°C. — u, ip
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man aus 2,2-Dimethylcyclohexanonoxim (Schmp. 9I°C) durch eine Beckmann-Umlagerung das 2,2-Dimethyl-7-oxohexahydroazepin (Kp11 125 bis 1500C) synthetisiert und dieses mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert; das erhaltene 2,2-Dimethylhexahydroazepin (Kp. 155°C; Pikrat Schmp. 214 bis 2150C) wird mit of-Brompropionsäurebromid acyliert,
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das dabei entstandene N-o(-Brompropionyl-2,2-dimethylhexahydroazepin (Kpn o 106 bis 116°C) mit 2-Aminopyridin zum N-/ö«-(2-Pyridylanr.ino)-propionyl7-2,2-dimethylhexahydroazepin (Pp. 72 bis 75°C) umgesetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 36
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 15 g N-/T-(3»3-Dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kpn iK 133 bis 135°C) und 10,6 g Propionyl-Chlorid 13*8 g N-Propionyl-N-,/1-(2,3-dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn 25 162 bis 164°C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man of,of-Dimethyladipinsäuredinitril (Kpn K 101 bis 1020C) mit Raney-Kobalt hydriert und das entstandene 2,2-Dimethylhexamethylendiamin (Kp1O 95 bis 99°C) durch katalytische Ammoniakabspaltung mit Aluminiumoxyd zum 3>*3-Dimethylhexahydroazepin (Kp-.. 46 bis 48 C; Pikrat Schmp. I63 bis 1650C) cyclisiert. Dieses wird mit &- Brompropionsäurebromid acyliert, das dabei entstandene N-Ol-Brompropionyl-j3,j5-dimethylhexahydroazepin (Kpn 1 104 bis 111°C) mit 2-Aminopyridin zum N~^ö-(2-Pyridylamino)-propionyl7-3*3-dimethylhexahydroazepin (Schmp. 95 bis 96 C) umgesetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 37
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 19*1 g N-^T-(4,4-Dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin (Kpn iK 134 bis 14O°C) und 13*5 g Propionyl-
U* '0 _
chlorid 16,9 g N-Proplonyl-N-/1-(4,4-dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom Kpn 1 154 bis 1560C.
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Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man aus 4,4-Dimethyl· cyclohexanon (Kp~ 59 bis 610C) durch Schmidt-Umlagerung das 4,4-Dimethyl-7-oxohexahydroazepin (KpQ 15 111 bis 113°C) synthetisiert und dieses mit Lithlum-aluminium-hydrid reduziert, Das dabei entstandene 4,4-Dimethylhexahydroazepin (Kp10 50 bis 52°C) wird mit oi-Brompropionsaurebromid acyliert, das erhaltene N-ot-Brompropionyl-4,4-dimethylhexahydroazepin (Kp0 1r- 112 bis 120°C) mit 2-Aminopyridin zum N-^ö-(2-Pyridylamino)-propionyl7-· 4,4-dimethylhexahydroazepin (Schmp. 77 bis 80°C) umgesetzt und letzteres mit Lithium-aluminlum-hydrid reduziert*
Beispiel 38
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 29,5 g N~/T-(3,6-Dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin (KpQ 2 138 bis 14O°C) und 20,9 g Propionylchlorid 27,2 g N-Propionyl-N-,/T-(3,6-dimethylhexahydroazepin-1-yl)-isopropyl7-2-aminopyridin vom KpQ 25 16O bis 18O°C (Isomerengemisch).
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man oc, o(f -Dimethyladipinsäuredinitril (Kp10 135 bis 137°C; Isomerengemisch) mit Raney-Nickel hydriert und das entstandene 2,5-Dimethylhexamethylendiamin (Kpg 95 bis 990C) durch katalytische Ammoniakabspaltung mit Aluminiumoxyd zum 3,6-Dimethylhexahydroazepin (Kp10 44 bis 500C) cyclislert. Dieses wird mit ot-Bromproplonsäurebromid aeyllert, das erhaltene N-oi-Brompropionyl-3,6-dimethylhexahydroazepin (KpQ 15 107 bis 1140C) mit 2-Aminopyridin zum N-^öV(2-Pyridylamlno)-propionyl7-3,6-dimethylhexahydroazepin (Schmp. 98 bis 108°C) umgesetzt und letzteres mit Iiithium-aluminium-hydrid reduziert.
Beispiel 39
Haoh der im BsinpLel 1 beschriebotien Arbelfcimeise erhält man
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aus 15 g N-^T-(2,2-Dimethylpiperidino)-isopropyl7-2-amino-pyridin (KpQ ^ 129 bis 13&°C) und 6,5 g Propionylchlorid 13*8 6 N-Propionyl-N-/T-(2,2-dimethylpiperidino)-isopropy]7-2-aminopyridin vom KpQ .j 159 bis 1630C.
Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 2,2-Dimethylpiperidin mit of-Chlorpropionylchlorid acyliert, das erhaltene Nr<x-Chlorpropionyl-2,2-dimethylpiperidin (Kp10 135 bis 1380C) mit 2-Aminopyridin zum N-/Sc-(2-Pyridilamino)-propionyl7-2,2-dimethylplperidin (Kpn c 159 bis 166°C) umsetzt und letzteres mit Lithium-aluminium-hydrld reduziert.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
N-CH-CH2-N X COR"' ^
in der
X einen zweiwertigen einfach oder mehrfach verzweigten» gesättigten oder ungesättigten Alkylenrest von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet, und
R"' Wasserstoff oder eine Alkyl odex Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von acylierten N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridinen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
X einen zweiwertigen einfach oder mehrfach verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylen rest von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder un gesättigten 5- tois 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet,
mit aliphatischen acylierenöen Mitteln, die 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten, acyliert.
Neue Unterlagen (Art. ? s ι aus. 2 wr. ι sau3 des Änderuaesge*». 4. s. mn Le A 11 021 - 25 -
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DE1967F0053582 1967-09-25 1967-09-25 N-propionyl n- eckige klammer auf -1(alkylamino)-isopropyl eckige klammer zu -2-aminopyridine Granted DE1670930B2 (de)

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