DE1667891B2 - Verwendung von Ribonuclease bei der Schmerzbekämpfung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruchs.
Die Ribonuclease ist ein Enzym, das ebenfalls unter der wissenschaftlichen Bezeichnung »Polyribonucleotid-2-oligo-nucleotid-transferase«
bekannt ist, dessen Molekülstruktur, die aus 124 Aminosäuren aufgebaut ist,
heutzutage gut bekannt ist. Es ist ein relativ thermosta- >o biles Enzym mit hochspezifischer Wirksamkeit: Die
Ribonuclease hydrolysiert die Ribonucleinsäuren, indem sie in 3'-Stellung die sekundäre Phosphatbindung eines
Pyrimidinnucleotides spaltet. Durch Übertragung des Phosphatrestes wird zuerst in 2',3'-Stellung ein cyclischer
Diester gebildet, dann erfolgt in einem zweiten Schritt die Hydrolyse der Esterbindung in 2'-Stel!ung.
Die bei dieser Hydrolyse entstehenden Produkte sind Pyrimidin-mononucleotide und Purin-polynucleotide
mit einer Pyrimidinnucleotid-Endgruppe. jo
Es wurde nun gefunden, daß die Ribonuclease, vorteilhafterweise mit wenigstens einem pharmazeutischen
Träger verbunden, eine analgetische Wirkung besitzt, die bisher nicht bekannt war, und daß diese
analgetische Wirksamkeit unabhängig von einer antiin- y,
flammatorischen Wirksamkeit der Ribonuclease ist.
Gegenüber dem als antiinflammatorisch-analgetisch wirksam bekannten Präparat BUTAZOLIDIN® bzw.
BUTAZOLIDIN®-Salbe ist Ribonuclease bei den verwendeten Dosen und Bedingungen kaum toxisch und
weist keine Nebenwirkungen auf.
Die BUTAZOLIDIN®-Salbe kann nur aui gesunder
Haut verwendet werden, ihre Verwendung ist bei Hautunverträglichkeiten beschränkt.
Es ist unmöglich, die Salbe bei längerer Dauer ohne besondere Vorkehrungen zu verwenden, da, wenn sie in
das Blut eindringt, alle die Gegenindikationen gegen das Butazolidin auftreten (insbesondere Schwierigkeit der
Verwendung bei verschiedenen gleichzeitigen Behandlungen, surrenale Erschöpfung und immuno-depressive
Wirkung usw.).
Im Gegensatz zur Ribonuclease ist BUTAZOLIDIN® ein synthetisches und kein natürliches Produkt.
Es ist keine Parallelität zwischen den zwei Substanzen möglich, da Ribonuclease, so weit sie anti-inflammato- γ,
risch wirksam ist, sirh auf die vasculo-ödematöse Phase richtet, während BUTAZOLIDIN® im wesentlichen auf
die Gewebephase der Entzündung einwirkt.
Da ihre Wirkungsrichtungen also völlig verschieden sind, sind auch die Indikationen der beiden Substanzen bo
vollkommen voneinander verschieden. BUTAZOLIDIN® ist für chronische Beschwerden indiziert, dagegen
die Ribonuclease für akute Beschwerden, bei denen der Einsatz eines Corticoids oder eines Produkts mit
ähnlicher Wirkung nicht gerechtfertigt ist wegen der b<-,
sekundären Nebenwirkungen.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform der neuen Verwendung von Ribonuclease mit analgetischer
Wirksamkeit besteht aus einer topisch anwendbaren Zusammensetzung, in Form einer Salbe z. B, deren
aktiver Bestandteil die Ribonuclease ist, die mit geeigneten Verdünnungsmitteln vereinigt ist
Eine andere Ausführungsform der neuen Verwendung von Ribonuclease mit analgetischer Wirksamkeit
besteht aus einer inzizierbaren Ribonucleaselösung, aus kristallisierter, dialysierter, lyophilisierter Ribonuclease,
gelöst, eventuell auf der Stelle zubereitbar, in einer chioridhaltigen, isotonischen, apyrogenen Lösung.
Eine weitere Ausführungsform der neuen Verwendung besteht aus Ribonuclease, die oral aufgenommen
werden kann, in Form von Tabletten, Dragees, Gelees, vereinigt mit geeigneten überzogenen Zusammensetzungen.
I — Verfahren zur Herstellung neuer
analgetischer, therapeutischer Zusammensetzungen
analgetischer, therapeutischer Zusammensetzungen
Herstellung der Ribonuclease
Unter Verwendung eines modifizierten Verfahrens nach Kunitz (M. Kunitz, J. Gen. Physiol. 24 [1940] 15)
erhält man ausgehend von Rinderpankreas die Ribonuclease in kristallisierter Form.
Herstellung von injizierbaren Lösungen
auf der Basis von Ribonuclease
auf der Basis von Ribonuclease
Man stellt eine injizierbare Ribonucleaselösung z. B. wie folgt her:
Kristallisierte, dialysierte,
lyophilisierte Ribonuclease 40 u. AE*)
Lösungsmittel
Sterile chlorhaltige, isotonische,
apyrogene Lösung 5 ml.
apyrogene Lösung 5 ml.
*) Enzymatische Aktivitälscinheiten (u. AE)
Es ist vorteilhaft, eine solche auf der Stelle zubereitbare Lösung herzustellen. Eventuell können
andere Heilmittel, wie antiinflammatorische Mittel, Mittel gegen Infektionen usw., entweder vorher der
kristallisierten Ribonuclease zugeführt werden, oder vorher in Lösungsmittel gelöst werden.
Herstellung von Salben auf der Basis
von Ribonuclease
von Ribonuclease
Man stellt diese Salben gemäß den in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren her. Gemäß eines
vorteilhaften Ausführungsbeispiels für solche Salben stellt man die folgende Zusammensetzung her:
Ribonuclease 2500 u. AE
Ribonuclease 2500 u. AE
Polyoxyäthylenglykol 15401 „ ,.
Polyoxyäthylenglykol 3001 Menge' die
100 g ergibt.
Herstellung von Tabletten und ähnlichem
auf der Basis von Ribonuclease
auf der Basis von Ribonuclease
Man stellt Tableiten, Dragees usw. her, deren aktiver
Bestandteil lyophilisierte, kristallisierte Ribonuclease ist.
Gemäß einem vorteilhaften Ausführungsbeispiel für solche Tabletten stellt man die folgende Zusammensetzung
her:
Lyophilisierte, kristallisierte
Ribonuclease 20 u. AE
Verdünnungsmittel in einer
Menge, die 120 mg ergibt.
Gemäß einem Herstellungsbeispiel für Dragees wird die obige Zusammensetzung vorteilhafterweise mit
einem magenbeständigen Überzug versehen, beispielsweise den folgenden Proportionen entsprechend:
Lyophilisierte, kristallisierte
Ribonuclease 20 u. AE
Verdünnungsmittel in einer
Menge, die 120 mg ergibt
Magenbeständiger Überzug in einer
Menge, die 245 mg ergibt
Der magenbeständige Überzug kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung besitzen:
Isopropylalkohol
weißer Zucker (pharmazeutische Qualität) pulverisiertes Gummi arabicum
Talcum
Gelatine (pharmazeutische Qualität) Coccine (nouvelle)
gelborange S
Wachs (blanche)
Baliin-weiß
rektifizierter Äther
Äthylacetat
Sandarak-Gummi
Cellulose-acethylphthalat
Äthylphthalat
Bindemittel in Tropfen
so daß alle zusammen eine Tablette von 245 mg ergibt.
Die Komprimes, Tabletten, Dragees etc. können ebenfalls, vereinigt mit Ribonuclease, andere aktive
Bestandteile enthalten, insbesondere andere antiinflammatorische und analgetische Mittel, Mittel gegen
Infektion, etc.
II — Physico-chemische und biochemische
Eigenschaften der Ribcnuclease
Die Ribonuclease liegt in Form eines weißen Pulvers vor. Sie ist in saurem Milieu stabil und ihre optimale
Aktivität fällt in den Bereich von pH 7; immerhin ist sie zwischen pH 5 und pH 9 aktiv. Sie ist zu 1% in Wasser
löslich. Ihr Gewichtsverlust beim Trocknen, bei 600C in
einem Vakuum von 5 mm Quecksilber über Phosphorsäure, bestimmt bis zur Gewichtskonstanz an einer
genau gewogenen Probe von etwa 0,10 g, ist kleiner oder höchstens gleich 10%. Die Ribonuclease besitzt in
wäßriger Lösung ein UV-Absorptionsmaximum bei 278 nm ± 2. Die Ribonuclease ist durch ihre Hydrolysewirkung
auf cyclische 2',3'-Pyrimidinnucleotide charakterisiert, die die in 3'-Pyrimidinnucleotide überführt.
Man mißt die enzymatische Aktivität der Ribonuclease, indem man das freigesetzte Säureäquivalent mit Hilfe
der Natriumhydroxydmenge bestimmt, die bei der Titration notwendig ist, um den pH konstant zu halten.
Die enzymatische Aktivitätseinheit (u.AE), definiert durch die »Union Internationale de Biochimie«,
entspricht einem Mikromol Substrat, hydrolysiert pro Minute (dieses Substrat besteht aus einer Lösung von
56 mg cyclischem Cytidinbariumphosphat in 10 ml bidestilliertem Wasser).
III — Pharmakologisrhe Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit neuer therapeutischer
Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuclease
A — Toxizität Akute Toxizität
Die Ribonuclease wurde intravenös an männliche weiße Mäuse, durchschnittlich 20 g schwer, und
subcutan oder intraperitoneal an männliche Ratten verabreicht Die intravenöse Dosis letalis 100 konnte bei
den männlichen Mäusen nicht bestimmt werden, aber es ist möglich, daß die LD 50 in den Bereich von 5 g/kg
fällt, diese Dosis verursacht unter 20 Mäusen den Tod von 9 Mäusen.
Die Toxizität der Ribonuclease konnte selbst bei einer
intraperitonealen Dosis von 2,5 g/kg bei Ratten nicht gezeigt werden.
B — Untersuchung der lokalen Verträglichkeit
neuer therapeutischer Zusammensetzungen
auf der Basis von Ribonuclease
Die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit von Ribonuclease in Form von Salben wurde an Ratten und
Kaninchen während 8 bzw. 12 Wochen durchgeführt.
Bei der Ratte wurde diese Untersuchung vergleichsweise zwischen der Salbe auf der Basis von Ribonuclease
und dem Verdünnungsmittel der Salbe vorgenommen. Nach 8wöchiger Behandlung stellte man keinerlei
Veränderungen des allgemeinen Zustandes, der Gewichtskurve, der Zahl der Blutkörperchen und der
Leucocyten Form fest, bezogen auf Vergleichstiere. Es gab keinen einzigen Todesfall in den Vergleichsserien
und in der Serie der Behandelten. Die Hautverträglichkeit, bei wiederholter Applikation der Salbe oder ihres
Verdünnungsmittels, war ausgezeichnet, die Verträglichkeit wurde durch vergleichende histologische
jo Untersuchungen von nichtbehandelten Hautfragmenten,
von mit Verdünnungsmittel behandelten Hautfragmenten und von Fragmenten, die mit der Salbe auf
der Basis von Ribonuclease behandelt worden waren, bestätigt. Bei der histologischen Prüfung konnte man
f, keinerlei Schädigung der Epidermis, der Dermis oder
der Hypodermis feststellen. Weiterhin sind die Leber, die Milz und die Nebennieren in den Vergleichsserien
histologisch identisch mit der Serie der Behandelten.
Die vollkommene Verträglichkeit bei wiederholter Applikation von Ribonucleasesalbe wurde durch die
praktische Prüfung am Kaninchen während 12 Wochen bestätigt. Bei dieser Prüfung, die im Vergleich mit dem
Verdünnungsmittel durchgeführt wurde, konnte man keine Veränderung des allgemeinen Zustandes, der
Gewichtskurve und der Blut-Krase feststellen, die eine Unverträglichkeit bei der Behandlung hätte offenbaren
können. Die Hautverträglichkeit war ausgezeichnet und wurde durch die histologische Prüfung verschiedener
Hautfragmente, die das Verdünnungsmittel bzw. die Ribonucleasesalbe erhalten hatten und durch Vergleich
mit nichtbehandelten Hautteilen, bestätigt. Die allgemeine Verträglichkeit war gleichfalls sehr gut, da die
Leber, die Milz, die Nieren und die Nebennieren bei den Vergleichstieren und den behandelten Tieren histologisch
identisch waren.
C — Prüfung der analgetischen Wirkung der neuen
therapeutischen Zusammensetzungen
bo auf der Basis von Ribonuclease
bo auf der Basis von Ribonuclease
Ci — Lokale analgetische Wirkung einer
Ribonucleaselösung
Ribonucleaselösung
to Die Prüfung wurde mit Ribonucleaselösung in isotonischer, chloridhaltiger, steriler wäßriger Lösung
durchgeführt, die auf der Stelle zubereitet worden war, mit einem Gehalt von 1,25, 2,5 und 5%, die erwachsenen
männlichen weißen Mäusen, mit einem mittleren Gewicht von 22 g, injiziert wurde. Dabei wurden die
Mäuse in 3 Gruppen von je 40 und in eine Gruppe von 20 eingeteilt; eine Gruppe diente zum Vergleich und
erhielt nichts als salzhaltiges isotonisches Serum. Jedes Tier erhielt unter die Plantar-Fascie der 4 Pfoten 0,03 ml
Flüssigkeit, 30 Minuten nachdem man seine Reaktionszeit bestimmt hatte, und die Verlängerung der
Reaktionszeit des Tieres wurde nach dem Test von »Eddy« bewertet, der darin besteht, daß man eine
Reizung verursacht, indem man ein Tier auf eine auf 56°C erhitzte Platte bringt; man notiert dann die
Reaktionszeit des Tieres, feststellbar durch das Ablekken der Vorderpfoten oder das Bemühen, aus der
Umgebung zu entfliehen (Hüpfen, Springen): Man stellte fest, daß welches auch immer die Konzentration
der Ribonucleaselösung war, immer 15 Minuten nach Infiltration unter die Plantar-Fascie, die Reaktionszeit
des Tieres verlängert war, während in der Vergleichsserie keine Veränderung der Reaktionszeit auftrat Man
kann jedoch aus den mit dem »Eddy«-Test erhaltenen Ergebnissen schließen, daß Ribonuolease in isotonischer,
chloridhaltiger, steriler, wäßriger Lösung einige
analgetische Eigenschaften besitzt.
25
C2 — Analgetische Wirkung einer Ribonucleasesalbe
Die Prüfung wurde mit einer Ribonucleasesalbe durchgeführt, deren Konzentration an aktiver Substanz
in der Größenordnung von 0,50% v, ar, und ihre analgetische Wirkung wurde einerseits mit ihrem
Verdünnungsmittel und andererseits mit einer Propano-
cain( 1 -Benzoyl-S-diäthylamino-phenylpropanol-hydrochlorid)-Salbe
verglichen (deren Konzentration an aktiver Substanz etwa 1,5% war).
Der Versuch wurde mit Hilfe einer Arbeitstechnik ausgeführt, die durch die von Carrol und Lim (Arch.
Intern. Pharm. 1960, 125, 368) inspiriert war, die darin bestand, daß die durch die Applikation der zu prüfenden
Salben verursachten Veränderungen einige Schwellenwerte bei elektrischer Reizung bestimmt wurden. In der
Tat kann man so durch Übertragung der Schmerzeinwirkung die analgetische Wirkung auf die drei
wichtigsten Schwellenwerte, nämlich auf den peripheren oder medullären Schwellenwert, den mesencephalytischen
Schwellenwert und den Hypothalamus-Thalamus-rhinencephalytischen
Schwellenwert, zeigen.
Nur die beiden ersten Schmerzübertragungsschwellen wurden von der Anmelderin zur analgetischen
Prüfung der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe herangezogen: Die Salbe wurde in einer Dosis von 400
bis 500 mg pro Applikation, was 10 bis 12,5 u.AE Ribonuclease pro Applikation darstellt, an ausgewachsene,
männliche weiße Ratten, mit einem Gewicht von 280 bis 300 g, verabreicht, die in drei Gruppen von je 8
eingeteilt waren, von denen nur die erste Gruppe eine Applikation der Ribonucleasesalbe erhielt, die zweite
Gruppe erhielt nichts als Applikation des Verdünnungsmittels und die dritte Gruppe erhielt eine Applikation
der Propanocainsalbe. bo
Die erfindungsgemäße Salbe besitzt eine analgetische Wirkung auf diese beiden Reaktionsschwellen: Diese
werden kontinuierlich mit der Zeit höher und die Wirkung der Salbe ist sehr deutlich bezogen auf die
Verdünnungsmittel; bezüglich der mesencephalytischen b5
Schwelle stellt sich beim Vergleich mit einer Propanocainsalbe heraus, daß die Ribonucleasesalbe viel
wirksamer ist als die Propanocainsalbe.
Ci — Analgetische Wirkung einer injizierbaren
Ribonuclea^elösung
Ribonuclea^elösung
Die Prüfung der Reaktionsschwellen-Änderung wurde mit Flacons von lyophilisierier Ribonuclease, der
folgenden Form entsprechend, durchgeführt:
Flacon
Lyophilisierte, dialysierte,
kristallisierte Ribonuclease 40 u. AE
Lösungsmittel
Apyrogene, isotonische, chlorid-
haltige, sterile, wäßrige Lösung 5 mi
Das Produkt wurde intravenös verabreicht; zwei Gruppen von Tieren erhielten 16 u. AE/kg bzw.
64 u. AE/kg und die Ergebnisse wurden mit denen einer Vergleichstiergruppe verglichen.
Die Ergebnisse bekräftigten jene, die mit der Salbe erhalten wurden, die peripheren oder medullären und
mesencephalytischen Reaktionsschweüen wurden signifikant
erhöht; die Erhöhung hielt während der gesamten Versuchsdauer an.
C4 — Analgetische Wirkung von
Ribonuclease-Tabletten
Ribonuclease-Tabletten
Für die Untersuchung betrachtete man die drei Reaktionsschwellen. Sie wurden unter den gleichen
Bedingungen gemessen, wie sie für die zuvor genannten Versuche beschrieben wurden, indem man für die
experimentelle Untersuchung die Ribonuclease aHeine, oder die Ribonuclease vereinigt mit Trypsin und
Chimotrypsin in Form von Pulver, oder schließlich einen gastroresistenten Dragee verwendet.
Die Substanzen wurden als wäßrige Suspension in Senegal-Gummi duodenal eingeführt. Folgende Dosen
wurden verabreicht:
a) Ribonuclease alleine, 20 u. AE/kg,
b) Ribonuclease vereinigt mit Trypsin und Chymotrypsinogen, etwa 32,3 mg/kg, was etwa
20 u. AE/kg Ribonuclease entspricht,
c) Dragee, 1 Dragee pro Tier mit 80 u. AE/kg Ribonuclease.
Diese Untersuchung zeigt im wesentlichen, daß das in dieser Form verabreichte Produkt eine lokale, analgetische
Wirkung ausübt, indem es den Axonreflex anhebt (erste periphere oder medulläre Schwelle), und daß es
auf das höchste Niveau der Schrnerzreiz-Integration (dritte Hypothalamus-Thalamus-rhinencephalytische
Schwelle) eine Wirkung ausübt.
IV — Klinische Prüfung der analgetischen
Wirksamkeit von neuen therapeutischen
Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuclease
A — Therapeutische Wirksamkeit
von Ribonucleasesalbe
von Ribonucleasesalbe
Die therapeutische Wirksamkeit von Ribonucleasesalbe wurde bei Kranken geprüft, die gleichzeitig an
einer akuten Entzündung und an Schmerzen litten, insbesondere bei Kranken, die unter Verstauchungen,
Quetschungen, Blutergüssen, arthritischen Schmerzen, sowie an den Fogeerscheinungen von Luxationen und
Frakturen, an parzellären Frakturen ohne Unterbrechung des Knochenzusammenhanges und ohne Verschiebung,
die keine Lahmlegung erforderten, an nicht-traumatischen Gelenkschmerzen, an subakuter
Lymphangitis, an phlebitischen und oberflächlichen
periphlebitischen Zuständen nach verlängerten intravenösen Perfusionen, litten.
1 — Wirkung auf Verstauchungen und traumatische Quetschungen
Die Prüfung der lokalen Wirkung der Ribonucleasesalbe offenbarte eine bedeutende schmerzstillende
Wirksamkeit nach einem Stoß, zu der eine merkliche antiphlogistische Wirkung auf das sekundäre ödem
hinzutrat. Diese sehr zufriedenstellende Wirkung konnte beurteilt werden anhand:
a) des subjektiven Zustandes, wie er vom Verletzten selbst beurteilt wurde. Mehrere der behandelten
Verletzten gingen so weit, von »beachtlichen« oder »spektakulären« Resultaten zu sprechen, wobei sie
sich auf einen Vergleich stützten, den sie mit dem Verlauf einer gleichartigen Quetschung zogen, die
sich in früheren Monaten oder Jahren ereignet hatte und auf andere Weise behandelt worden war.
Es handelt sich bei der Applikation der Salbe um eine echte, intervenierende, lokale, analgetische
Wirkung innerhalb einiger Minuten in der gesamten behandelten Zone. Diese Wirkung dauert
verschieden lang, je nach Art der Verletzung, ihrer Stärke und der Empfindlichkeit des Kranken. Sie
liegt niemals unterhalb IV2 oder 2 Stunden, im
allgemeinen ist sie viel länger (6 bis 7 Stunden). Dreimalige Applikation täglich genügt in der Regel,
um eine permanente Wirkung zu erzielen. Es handelt sich um eine tiefe, subkutane Analgie, ohne
anästhesierende Wirkung im Niveau der Haut.
b) Der Möglichkeit einer raschen Ankurbelung der normalen Funktion, insbesondere des Prozesses in
den Verstauchungen der Tarsaltibia. Am zweiten oder dritten Tag konnte selbst in den Fällen, in
denen ziemlich starke Ligamentschäden vorhanden waren (attestiert durch Bluterguß und die ligamentär
bedingten schmerzhaften Stellen), die Funktion wieder aufgenommen werden. Einige der behandelten
Verletzten, die zum »Institut Regional d'Education Physique et des Sports« gehörten (Lehramtsausbildung für Leibeserziehung) konnten ihre
physische Tätigkeit rasch wieder aufnehmen.
c) Des Verschwindens des periartikulären Ödems das gleichfalls in der Regel eine feststehende, rasch
vorübergehende Erscheinung (in 2 bis maximal 5 Tagen) ist.
Im folgenden findet man beispielhafte, klinische Versuchse.-gebnisse, die die Wirksamkeit der Ribonucleasesalbe
gegenüber Verstauchungen und traumatischen Quetschungen zeigen.
la) Verstauchungen
An den Verstauchungen der externen und internen Ligamenti collaterale der Knöchelgelenke, die während
bis 7 Tagen dreimal täglich durch Massagen mit Ribonucleasesalbe behandelt wurden, offenbarte sich
die rasche und deutliche Einwirkung des neuen, erfindungsgemäßen Medikamentes, auf das Verschwinden
der objektiv schmerzhaften Stellen und auf den objektiven Schmerz, sowie auf den deutlichen Rückgang
des Rest-Ödems, und erlaubte die rasche Wiederaufnahme der körperlichen Tätigkeit des Patienten.
b) Gelenkquetschungen durch Schlag oder Quetschung
Eine einfache aber ziemlich heftige Quetschung des linken Knies, ohne lokalisierte Verletzung des Gelenkes,
Knochens oder Ligamentes, wurde dreimal täglich durch Applikation von Ribonucleasesalbe behandelt
beginnend 18 Stunden nach dem Unfall, und schafft« innerhalb 48 Stunden Erleichterung. Die Behandlung
die Anlaß zu einem ausgezeichneten Ergebnis gegeber hat, hatte auf den Schmerz und das Quetschungsöden"
eingewirkt.
Ein Verletzter, das Opfer einer Quetschung de« rechten Unterschenkels ohne Knochenverletzung, unterzog
sich 11 Tage lang dreimal täglich einer Massagebehandlung des Fußes mit der erfindungsgemäßen
Ribonucleasesalbe; nach etwa dreitägiger Behandlung ste/te man eine deutliche Verringerung der
Schmerzerscheinung fest, das Gehen ist erneut nahezu normal möglich. Am elften Tag der Behandlung ist das
ödem völlig verschwunden, der Fuß schmerzt noch ein wenig beim Gehen, aber nicht in der Ruhestellung. Der
Kranke kann sich erneut normal seine Schuhe anziehen.
1 c) Quetschung weicher Körperpartien
Die Behandlung von Muskeldehnungen durch mehrmalige Massage pro Tag der gequetschten Region mit
der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe, führte zu einem völligen Verschwinden der Schmerzen 48
Stunden nach Beginn der Behandlung und gestattete eine Wiederaufnahme der normalen körperlichen
Tätigkeit des Verletzten.
Schwere Hautquetschungen, die durch mehrmalige Massage der gequetschten Region täglich mit der
erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe behandelt wurden, zeigten eine absolut charakteristische analgetische
Wirkung: Der Schmerz ließ bei der Applikation des Produktes nach, diese analgetische Wirkung dauerte
etwa IV2 Stunden an, die Schmerzempfindung trat wieder auf, um bei einer neuen Applikation des
Produktes wieder nachzulassen. Nach 48stündiger Behandlung stellte man eine deutliche Besserung fest.
2 — Wirkung auf rheumatische Schmerzen
kleiner und mittlerer Gelenke (Arthrosen)
kleiner und mittlerer Gelenke (Arthrosen)
Bei der zwei- bis dreimaligen täglichen Anwendung der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe während 5
bis 6 Tagen auf der Höhe der schmerzhaften Stellen, bei Patienten mit Arthrose, Arthritis und bei Patienten mit
rheumatischen Gelenkschmerzen, konnte man eine rasche analgetische Wirkung auf die behandelten
Schmerzerscheinungen feststellen, und eine antiinflammatorische Wirkung, die sich viel langsamer einstellt
aber lange anhält.
3 — Wirkung auf Lymphangitis und auf
venöse und perivenöse Entzündungen
venöse und perivenöse Entzündungen
Im Falle der venösen Wiederbelebung durch Perfusion entstehen häufig Entzündungen entweder auf der
Höhe der Injektionsstelle, oder in mehr oder weniger wichtigen Zonen des Gliedes mit dem Sitz der
Perfusion, Entzündungen, die die Gestalt von Rötungen um die Injektionsstelle herum, von Ödemen mit Rötung
und Schmerz, von mehr oder weniger starken Verhärtungen des Venenstranges, von lymphangitischen
Spuren entlang der Venenbahn und von Lymphangitis annehmen können.
Die lokale Anwendung der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe, drei- oder viermal täglich während 7
bis 10 Tagen, entsprechend der Schwere der Entzündung, bringt den Schmerz nach etwa dreimaliger
Anwendung der Ribonucleasesalbe zum Verschwinden, das ödem und die Rötung verschwinden gegen Ende
des zweiten bis dritten Tages, die Lymphgefäßentzündungen und die lymphangitischen Spuren verschwinden
etwa am fünften Tag der Behandlung, während die venösen Verhärtungen etwa am siebten bis zehnten Tag
der Behandlung verschwinden. Bei allen klinischen Beobachtungen, die man bei diesen Applikationen für
Entzündungen infolge venöser Wiederbelebung durch Perfusion vorgenommen hatte, erwies sich die Verträglichkeit
der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe als gut.
4 — Wirkung auf inflammatorische Zustände,
die infolge des operativen Ausstreifens von
Krampfadern auftreten
Das Ausstreifen variköser Venen ist häufig mit dem Auftreten starker Hämatome verbunden, insbesondere
dann, wenn eine Ansaugkanüle am Schenkel angebracht wird, bildet sich oft auf der Höhe der Kanüle ein
Hämatom, was mit lokalen Schmerzen mit ödem und mit Spannungsempfindlichkeit verbunden ist. Die
zweckdienliche Massage mit Hilfe der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe mit dreimaliger Applikation
innerhalb 24 Stunden während 7 bis 12 Tagen, je nach
Schwere der postoperativen Erscheinungen, haben ein rasches Verschwinden des Schmerzes zur Folge,
während die postoperativen Hämatome und das ödem viel langsamer zurückgehen, um zwischen dem siebten
und zwölften Tag zu verschwinden; die Spannung, bedingt durch das ödem, nimmt in der gleichen Zeit wie
der Schmerz rasch ab.
B — Therapeutische Wirksamkeit
der injizierbaren Ribonucleaselösung
der injizierbaren Ribonucleaselösung
Man macht Gebrauch von einer injizierbaren Ribonucleaselösung, um Schmerzzustände zu behandeln,
deren Aufenthaltsort nicht oder schwierig einer lokalen Behandlung zugänglich ist. Die Wirkung der
injizierbi.-en Ribonucleaselösung erstreckt sich in diesem Falle aut die Behandlung aller Schmerzzustände,
welches auch immer ihre Herkunft sei.
Die beiden klinischen Untersuchungen, deren Besprechung im folgenden beispielhaft wiedergegeben ist,
zeigen die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Schmerzzuständen auf gewöhnlichem Weg.
In einem Fall von pleuro-pulmonärem Krebs (epitheliomie), der von permanenten Thorakalschmerzen
begleitet wird mit überakuten Krisen, die die Atemnot noch erschweren und trotz starker Morphium-Dosen
Ruhe und Schlaf verhindern, führt eine 21tägige Behandlung m;t der injizierbaren Ribonucleaselösung,
zwei Ampulle von 10 mg Ribonuclease gelöst in 5 mg apyrogener, isotonischer, chloridhaltiger, steriler wäßriger
Lösung, bei langsamen intravenösen Injektionen zu einer Verringerung der Schmerzintensität und ermöglichte
die Verringerung und später die Entziehung der Rauschgifte. Der Schmerz war am zehnten Tage der
Behandlung praktisch verschwunden.
In einem Fall von traumatischer Hämarthrose des Knies (Ski-Unfall) mit Riß der Kniescheibe, wobei trotz
mehrerer entleerender Punktionen starker Schmerz vorhanden war, der eine absolute Punktionsunfähigkeit
nach sich zog, führte eine zehntägige Behandlung mit Hilfe einer injizierbaren Ribonucleaselösung, eine
Ampulle Ribonuclease (gelöst zu 50 u. AE in 5 mg apyrogener, isotonischer, chloridhaltiger, steriler wäßriger
Lösung) bei langsamen intravenösen Injektionen, zweimal täglich, zu einer Verminderung des Schmerzes
vom zweiten Tage an, um vom fünften Tage an völlig zu verschwinden. Dann konnte mit einer vorsichtigen
Mechanotherapie begonnen werden, die sehr leicht fortgesetzt wurde, um schließlich eine vollständige
funktionell Wiederherstellung herbeizuführen.
C — Therapeutische Wirksamkeit von Tabletten,
ίο Komprimes, Dragees usw.
ίο Komprimes, Dragees usw.
auf der Basis von Ribonuclease
Die Indikationen für oral verabreichbare Ribonuclease sind im wesentlichen die gleichen wie die der anderen
r> Verabreichungsformen dieser letzteren und erstrecken sich auf alle Schmerzzuslände, welchen Ursprunges sie
auch seien.
Die drei klinischen Prüfungen, die im folgenden als Beispiele geschildert werden, zeugen die analgetische,
therapeutische Wirksamkeit bei der oralen Behandlung von Schmerzzuständen. Bei einer komplexen Fraktur
des rechten Schulterblattes (Fraktur des Schulterblattes und Fraktur des Schlüsselbeines), die eine Nagelung des
letzteren erforderlich machte, bedingte eine schwere Funktionsunfähigkeit und einen permanenten Schmerz,
die Einnahme von drei Ribonuclease-Dragees pro 24 Stunden, während 9 Tagen hatte ein völliges Verschwinden
des Schmerzes vom vierten Tage an zur Folge, sowie eine Verkleinerung des traumatischen Entzün-
jo dungsödems.
In einem Falle von chronischer Hydrarthrose, verbunden mit Schmerzen, ödem und Einschränkung
der Beuge- und Streckbewegungen (Syrectomie), führte eine Einnahme von einem Dragee alle 8 Stunden,
r, während 10 Tagen, zu einer frühzeitigen Wiederaufnahme
der Funktionstätigkeit vom dritten Tage an, wobei der gesamte Schmerz verschwand. Normale Beuge-Streckbewegungen
vom fünften Tage an.
In einem Fall von subakuter Pharyngitis, mit
In einem Fall von subakuter Pharyngitis, mit
4(i Dysphagie begleitet von schmerzhafter, cervikaler
Adenopathie und Fieber, führte die Verabreichung eines Komprimes zum Lutschen, alle drei Stunden, nach 24
Stunden zu einer Besserung des Syndroms (Verschwinden der Dysphagie und der schmerzhaften Adenopathie).
Vom vierten Tage an konnte man die Heilung sehen.
V — Indikationen
Die neuen erfindungsgemäßen, therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetischer Wirksamkeit, auf der
Basis von Ribonuclease, sind besonders indiziert zur Behandlung von Algien verschiedensten Ursprungs, auf
die sie in der Regel rasch und definitiv einwirken.
Vl — Verabreichung
Die neuen therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetischer Wirkung, auf der Basis von Ribonuclease,
können in verschiedenen Formen verabreicht werden, insbesondere:
in Form von Salbe,
in Form von Salbe,
in Form von injizierbaren und trinkbaren Lösungen,
in Form von Suspensionen in einem verflüssigten Gas, das bei gewöhnlicher Temperatur flüchtig ist
in Form von Suppositorien,
in Form von Suspensionen in einem verflüssigten Gas, das bei gewöhnlicher Temperatur flüchtig ist
in Form von Suppositorien,
in Form von Komprimes, Tabletten, Dragees, Granulaten,
in denen der Gehalt an Ribonuclease zwischen 0,1 und 10% schwankt.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß welches auch immer die Durchführungs- und Anwendungsarten der
erfindungsgemäßen, therapeutischen Zusammensetzun-
gen sind, man erhält neue therapeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Wirksamkeit, die gegenüber
bekannten Medikamenten von Algien den Vorteil zeigen, daß sie ein enzymatisches analgetisches Mittel
ohne Gegenindikationen sind.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von Ribonuclease, insbesondere in Form von Salbe, injizierbaren und trinkbaren Lösungen, Komprimes, Tabletten, Dragees oder Granulaten, in denen der Gehalt an Ribonuclease zwischen 0,1 und 10^j schwankt, bei der Aufhebung der Schmerzempfindung.10
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