DE1667891B2

DE1667891B2 - Verwendung von Ribonuclease bei der Schmerzbekämpfung

Info

Publication number: DE1667891B2
Application number: DE1667891A
Authority: DE
Inventors: Jean Neuilly Sur Seine Seine Choay (Frankreich)
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1967-03-16
Filing date: 1968-03-15
Publication date: 1980-05-22
Also published as: DE1667891A1; GB1218101A; DE1667891C3; US3627876A; BE711054A; FR6614M

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruchs.

Die Ribonuclease ist ein Enzym, das ebenfalls unter der wissenschaftlichen Bezeichnung »Polyribonucleotid-2-oligo-nucleotid-transferase« bekannt ist, dessen Molekülstruktur, die aus 124 Aminosäuren aufgebaut ist, heutzutage gut bekannt ist. Es ist ein relativ thermosta- >o biles Enzym mit hochspezifischer Wirksamkeit: Die Ribonuclease hydrolysiert die Ribonucleinsäuren, indem sie in 3'-Stellung die sekundäre Phosphatbindung eines Pyrimidinnucleotides spaltet. Durch Übertragung des Phosphatrestes wird zuerst in 2',3'-Stellung ein cyclischer Diester gebildet, dann erfolgt in einem zweiten Schritt die Hydrolyse der Esterbindung in 2'-Stel!ung. Die bei dieser Hydrolyse entstehenden Produkte sind Pyrimidin-mononucleotide und Purin-polynucleotide mit einer Pyrimidinnucleotid-Endgruppe. jo

Es wurde nun gefunden, daß die Ribonuclease, vorteilhafterweise mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger verbunden, eine analgetische Wirkung besitzt, die bisher nicht bekannt war, und daß diese analgetische Wirksamkeit unabhängig von einer antiin- y, flammatorischen Wirksamkeit der Ribonuclease ist.

Gegenüber dem als antiinflammatorisch-analgetisch wirksam bekannten Präparat BUTAZOLIDIN® bzw. BUTAZOLIDIN®-Salbe ist Ribonuclease bei den verwendeten Dosen und Bedingungen kaum toxisch und weist keine Nebenwirkungen auf.

Die BUTAZOLIDIN®-Salbe kann nur aui gesunder Haut verwendet werden, ihre Verwendung ist bei Hautunverträglichkeiten beschränkt.

Es ist unmöglich, die Salbe bei längerer Dauer ohne besondere Vorkehrungen zu verwenden, da, wenn sie in das Blut eindringt, alle die Gegenindikationen gegen das Butazolidin auftreten (insbesondere Schwierigkeit der Verwendung bei verschiedenen gleichzeitigen Behandlungen, surrenale Erschöpfung und immuno-depressive Wirkung usw.).

Im Gegensatz zur Ribonuclease ist BUTAZOLIDIN® ein synthetisches und kein natürliches Produkt.

Es ist keine Parallelität zwischen den zwei Substanzen möglich, da Ribonuclease, so weit sie anti-inflammato- γ, risch wirksam ist, sirh auf die vasculo-ödematöse Phase richtet, während BUTAZOLIDIN® im wesentlichen auf die Gewebephase der Entzündung einwirkt.

Da ihre Wirkungsrichtungen also völlig verschieden sind, sind auch die Indikationen der beiden Substanzen bo vollkommen voneinander verschieden. BUTAZOLIDIN® ist für chronische Beschwerden indiziert, dagegen die Ribonuclease für akute Beschwerden, bei denen der Einsatz eines Corticoids oder eines Produkts mit ähnlicher Wirkung nicht gerechtfertigt ist wegen der _b<-, sekundären Nebenwirkungen.

Eine erfindungsgemäße Ausführungsform der neuen Verwendung von Ribonuclease mit analgetischer Wirksamkeit besteht aus einer topisch anwendbaren Zusammensetzung, in Form einer Salbe z. B, deren aktiver Bestandteil die Ribonuclease ist, die mit geeigneten Verdünnungsmitteln vereinigt ist

Eine andere Ausführungsform der neuen Verwendung von Ribonuclease mit analgetischer Wirksamkeit besteht aus einer inzizierbaren Ribonucleaselösung, aus kristallisierter, dialysierter, lyophilisierter Ribonuclease, gelöst, eventuell auf der Stelle zubereitbar, in einer chioridhaltigen, isotonischen, apyrogenen Lösung.

Eine weitere Ausführungsform der neuen Verwendung besteht aus Ribonuclease, die oral aufgenommen werden kann, in Form von Tabletten, Dragees, Gelees, vereinigt mit geeigneten überzogenen Zusammensetzungen.

I — Verfahren zur Herstellung neuer
analgetischer, therapeutischer Zusammensetzungen

Herstellung der Ribonuclease

Unter Verwendung eines modifizierten Verfahrens nach Kunitz (M. Kunitz, J. Gen. Physiol. 24 [1940] 15) erhält man ausgehend von Rinderpankreas die Ribonuclease in kristallisierter Form.

Herstellung von injizierbaren Lösungen
auf der Basis von Ribonuclease

Man stellt eine injizierbare Ribonucleaselösung z. B. wie folgt her:

Kristallisierte, dialysierte,

lyophilisierte Ribonuclease 40 u. AE*)

Lösungsmittel

Sterile chlorhaltige, isotonische,
apyrogene Lösung 5 ml.

*) Enzymatische Aktivitälscinheiten (u. AE)

Es ist vorteilhaft, eine solche auf der Stelle zubereitbare Lösung herzustellen. Eventuell können andere Heilmittel, wie antiinflammatorische Mittel, Mittel gegen Infektionen usw., entweder vorher der kristallisierten Ribonuclease zugeführt werden, oder vorher in Lösungsmittel gelöst werden.

Herstellung von Salben auf der Basis
von Ribonuclease

Man stellt diese Salben gemäß den in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren her. Gemäß eines vorteilhaften Ausführungsbeispiels für solche Salben stellt man die folgende Zusammensetzung her:
Ribonuclease 2500 u. AE

Polyoxyäthylenglykol 15401 „ ,.

Polyoxyäthylenglykol 3001 ^Menge' ^die

100 g ergibt.

Herstellung von Tabletten und ähnlichem
auf der Basis von Ribonuclease

Man stellt Tableiten, Dragees usw. her, deren aktiver Bestandteil lyophilisierte, kristallisierte Ribonuclease ist.

Gemäß einem vorteilhaften Ausführungsbeispiel für solche Tabletten stellt man die folgende Zusammensetzung her:

Lyophilisierte, kristallisierte

Ribonuclease 20 u. AE

Verdünnungsmittel in einer

Menge, die 120 mg ergibt.

Gemäß einem Herstellungsbeispiel für Dragees wird die obige Zusammensetzung vorteilhafterweise mit

einem magenbeständigen Überzug versehen, beispielsweise den folgenden Proportionen entsprechend:

Lyophilisierte, kristallisierte

Ribonuclease 20 u. AE

Verdünnungsmittel in einer

Menge, die 120 mg ergibt

Magenbeständiger Überzug in einer

Menge, die 245 mg ergibt

Der magenbeständige Überzug kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung besitzen:

Isopropylalkohol

weißer Zucker (pharmazeutische Qualität) pulverisiertes Gummi arabicum Talcum

Gelatine (pharmazeutische Qualität) Coccine (nouvelle)

gelborange S

Wachs (blanche)

Baliin-weiß

rektifizierter Äther

Äthylacetat

Sandarak-Gummi

Cellulose-acethylphthalat

Äthylphthalat

Bindemittel in Tropfen

so daß alle zusammen eine Tablette von 245 mg ergibt.

Die Komprimes, Tabletten, Dragees etc. können ebenfalls, vereinigt mit Ribonuclease, andere aktive Bestandteile enthalten, insbesondere andere antiinflammatorische und analgetische Mittel, Mittel gegen Infektion, etc.

II — Physico-chemische und biochemische

Eigenschaften der Ribcnuclease

Die Ribonuclease liegt in Form eines weißen Pulvers vor. Sie ist in saurem Milieu stabil und ihre optimale Aktivität fällt in den Bereich von pH 7; immerhin ist sie zwischen pH 5 und pH 9 aktiv. Sie ist zu 1% in Wasser löslich. Ihr Gewichtsverlust beim Trocknen, bei 60⁰C in einem Vakuum von 5 mm Quecksilber über Phosphorsäure, bestimmt bis zur Gewichtskonstanz an einer genau gewogenen Probe von etwa 0,10 g, ist kleiner oder höchstens gleich 10%. Die Ribonuclease besitzt in wäßriger Lösung ein UV-Absorptionsmaximum bei 278 nm ± 2. Die Ribonuclease ist durch ihre Hydrolysewirkung auf cyclische 2',3'-Pyrimidinnucleotide charakterisiert, die die in 3'-Pyrimidinnucleotide überführt. Man mißt die enzymatische Aktivität der Ribonuclease, indem man das freigesetzte Säureäquivalent mit Hilfe der Natriumhydroxydmenge bestimmt, die bei der Titration notwendig ist, um den pH konstant zu halten. Die enzymatische Aktivitätseinheit (u.AE), definiert durch die »Union Internationale de Biochimie«, entspricht einem Mikromol Substrat, hydrolysiert pro Minute (dieses Substrat besteht aus einer Lösung von 56 mg cyclischem Cytidinbariumphosphat in 10 ml bidestilliertem Wasser).

III — Pharmakologisrhe Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit neuer therapeutischer

Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuclease

A — Toxizität Akute Toxizität

Die Ribonuclease wurde intravenös an männliche weiße Mäuse, durchschnittlich 20 g schwer, und

subcutan oder intraperitoneal an männliche Ratten verabreicht Die intravenöse Dosis letalis 100 konnte bei den männlichen Mäusen nicht bestimmt werden, aber es ist möglich, daß die LD 50 in den Bereich von 5 g/kg fällt, diese Dosis verursacht unter 20 Mäusen den Tod von 9 Mäusen.

Die Toxizität der Ribonuclease konnte selbst bei einer intraperitonealen Dosis von 2,5 g/kg bei Ratten nicht gezeigt werden.

B — Untersuchung der lokalen Verträglichkeit

neuer therapeutischer Zusammensetzungen

auf der Basis von Ribonuclease

Die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit von Ribonuclease in Form von Salben wurde an Ratten und Kaninchen während 8 bzw. 12 Wochen durchgeführt.

Bei der Ratte wurde diese Untersuchung vergleichsweise zwischen der Salbe auf der Basis von Ribonuclease und dem Verdünnungsmittel der Salbe vorgenommen. Nach 8wöchiger Behandlung stellte man keinerlei Veränderungen des allgemeinen Zustandes, der Gewichtskurve, der Zahl der Blutkörperchen und der Leucocyten Form fest, bezogen auf Vergleichstiere. Es gab keinen einzigen Todesfall in den Vergleichsserien und in der Serie der Behandelten. Die Hautverträglichkeit, bei wiederholter Applikation der Salbe oder ihres Verdünnungsmittels, war ausgezeichnet, die Verträglichkeit wurde durch vergleichende histologische

jo Untersuchungen von nichtbehandelten Hautfragmenten, von mit Verdünnungsmittel behandelten Hautfragmenten und von Fragmenten, die mit der Salbe auf der Basis von Ribonuclease behandelt worden waren, bestätigt. Bei der histologischen Prüfung konnte man

f, keinerlei Schädigung der Epidermis, der Dermis oder der Hypodermis feststellen. Weiterhin sind die Leber, die Milz und die Nebennieren in den Vergleichsserien histologisch identisch mit der Serie der Behandelten.

Die vollkommene Verträglichkeit bei wiederholter Applikation von Ribonucleasesalbe wurde durch die praktische Prüfung am Kaninchen während 12 Wochen bestätigt. Bei dieser Prüfung, die im Vergleich mit dem Verdünnungsmittel durchgeführt wurde, konnte man keine Veränderung des allgemeinen Zustandes, der Gewichtskurve und der Blut-Krase feststellen, die eine Unverträglichkeit bei der Behandlung hätte offenbaren können. Die Hautverträglichkeit war ausgezeichnet und wurde durch die histologische Prüfung verschiedener Hautfragmente, die das Verdünnungsmittel bzw. die Ribonucleasesalbe erhalten hatten und durch Vergleich mit nichtbehandelten Hautteilen, bestätigt. Die allgemeine Verträglichkeit war gleichfalls sehr gut, da die Leber, die Milz, die Nieren und die Nebennieren bei den Vergleichstieren und den behandelten Tieren histologisch identisch waren.

C — Prüfung der analgetischen Wirkung der neuen

therapeutischen Zusammensetzungen
bo auf der Basis von Ribonuclease

Ci — Lokale analgetische Wirkung einer
Ribonucleaselösung

to Die Prüfung wurde mit Ribonucleaselösung in isotonischer, chloridhaltiger, steriler wäßriger Lösung durchgeführt, die auf der Stelle zubereitet worden war, mit einem Gehalt von 1,25, 2,5 und 5%, die erwachsenen

männlichen weißen Mäusen, mit einem mittleren Gewicht von 22 g, injiziert wurde. Dabei wurden die Mäuse in 3 Gruppen von je 40 und in eine Gruppe von 20 eingeteilt; eine Gruppe diente zum Vergleich und erhielt nichts als salzhaltiges isotonisches Serum. Jedes Tier erhielt unter die Plantar-Fascie der 4 Pfoten 0,03 ml Flüssigkeit, 30 Minuten nachdem man seine Reaktionszeit bestimmt hatte, und die Verlängerung der Reaktionszeit des Tieres wurde nach dem Test von »Eddy« bewertet, der darin besteht, daß man eine Reizung verursacht, indem man ein Tier auf eine auf 56°C erhitzte Platte bringt; man notiert dann die Reaktionszeit des Tieres, feststellbar durch das Ablekken der Vorderpfoten oder das Bemühen, aus der Umgebung zu entfliehen (Hüpfen, Springen): Man stellte fest, daß welches auch immer die Konzentration der Ribonucleaselösung war, immer 15 Minuten nach Infiltration unter die Plantar-Fascie, die Reaktionszeit des Tieres verlängert war, während in der Vergleichsserie keine Veränderung der Reaktionszeit auftrat Man kann jedoch aus den mit dem »Eddy«-Test erhaltenen Ergebnissen schließen, daß Ribonuolease in isotonischer, chloridhaltiger, steriler, wäßriger Lösung einige analgetische Eigenschaften besitzt.

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C2 — Analgetische Wirkung einer Ribonucleasesalbe

Die Prüfung wurde mit einer Ribonucleasesalbe durchgeführt, deren Konzentration an aktiver Substanz in der Größenordnung von 0,50% v, ar, und ihre analgetische Wirkung wurde einerseits mit ihrem Verdünnungsmittel und andererseits mit einer Propano-

cain( 1 -Benzoyl-S-diäthylamino-phenylpropanol-hydrochlorid)-Salbe verglichen (deren Konzentration an aktiver Substanz etwa 1,5% war).

Der Versuch wurde mit Hilfe einer Arbeitstechnik ausgeführt, die durch die von Carrol und Lim (Arch. Intern. Pharm. 1960, 125, 368) inspiriert war, die darin bestand, daß die durch die Applikation der zu prüfenden Salben verursachten Veränderungen einige Schwellenwerte bei elektrischer Reizung bestimmt wurden. In der Tat kann man so durch Übertragung der Schmerzeinwirkung die analgetische Wirkung auf die drei wichtigsten Schwellenwerte, nämlich auf den peripheren oder medullären Schwellenwert, den mesencephalytischen Schwellenwert und den Hypothalamus-Thalamus-rhinencephalytischen Schwellenwert, zeigen.

Nur die beiden ersten Schmerzübertragungsschwellen wurden von der Anmelderin zur analgetischen Prüfung der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe herangezogen: Die Salbe wurde in einer Dosis von 400 bis 500 mg pro Applikation, was 10 bis 12,5 u.AE Ribonuclease pro Applikation darstellt, an ausgewachsene, männliche weiße Ratten, mit einem Gewicht von 280 bis 300 g, verabreicht, die in drei Gruppen von je 8 eingeteilt waren, von denen nur die erste Gruppe eine Applikation der Ribonucleasesalbe erhielt, die zweite Gruppe erhielt nichts als Applikation des Verdünnungsmittels und die dritte Gruppe erhielt eine Applikation der Propanocainsalbe. bo

Die erfindungsgemäße Salbe besitzt eine analgetische Wirkung auf diese beiden Reaktionsschwellen: Diese werden kontinuierlich mit der Zeit höher und die Wirkung der Salbe ist sehr deutlich bezogen auf die Verdünnungsmittel; bezüglich der mesencephalytischen b5 Schwelle stellt sich beim Vergleich mit einer Propanocainsalbe heraus, daß die Ribonucleasesalbe viel wirksamer ist als die Propanocainsalbe.

Ci — Analgetische Wirkung einer injizierbaren
Ribonuclea^elösung

Die Prüfung der Reaktionsschwellen-Änderung wurde mit Flacons von lyophilisierier Ribonuclease, der folgenden Form entsprechend, durchgeführt:

Flacon

Lyophilisierte, dialysierte,

kristallisierte Ribonuclease 40 u. AE

Lösungsmittel

Apyrogene, isotonische, chlorid-

haltige, sterile, wäßrige Lösung 5 mi

Das Produkt wurde intravenös verabreicht; zwei Gruppen von Tieren erhielten 16 u. AE/kg bzw. 64 u. AE/kg und die Ergebnisse wurden mit denen einer Vergleichstiergruppe verglichen.

Die Ergebnisse bekräftigten jene, die mit der Salbe erhalten wurden, die peripheren oder medullären und mesencephalytischen Reaktionsschweüen wurden signifikant erhöht; die Erhöhung hielt während der gesamten Versuchsdauer an.

C4 — Analgetische Wirkung von
Ribonuclease-Tabletten

Für die Untersuchung betrachtete man die drei Reaktionsschwellen. Sie wurden unter den gleichen Bedingungen gemessen, wie sie für die zuvor genannten Versuche beschrieben wurden, indem man für die experimentelle Untersuchung die Ribonuclease aHeine, oder die Ribonuclease vereinigt mit Trypsin und Chimotrypsin in Form von Pulver, oder schließlich einen gastroresistenten Dragee verwendet.

Die Substanzen wurden als wäßrige Suspension in Senegal-Gummi duodenal eingeführt. Folgende Dosen wurden verabreicht:

a) Ribonuclease alleine, 20 u. AE/kg,

b) Ribonuclease vereinigt mit Trypsin und Chymotrypsinogen, etwa 32,3 mg/kg, was etwa 20 u. AE/kg Ribonuclease entspricht,

c) Dragee, 1 Dragee pro Tier mit 80 u. AE/kg Ribonuclease.

Diese Untersuchung zeigt im wesentlichen, daß das in dieser Form verabreichte Produkt eine lokale, analgetische Wirkung ausübt, indem es den Axonreflex anhebt (erste periphere oder medulläre Schwelle), und daß es auf das höchste Niveau der Schrnerzreiz-Integration (dritte Hypothalamus-Thalamus-rhinencephalytische Schwelle) eine Wirkung ausübt.

IV — Klinische Prüfung der analgetischen

Wirksamkeit von neuen therapeutischen

Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuclease

A — Therapeutische Wirksamkeit
von Ribonucleasesalbe

Die therapeutische Wirksamkeit von Ribonucleasesalbe wurde bei Kranken geprüft, die gleichzeitig an einer akuten Entzündung und an Schmerzen litten, insbesondere bei Kranken, die unter Verstauchungen, Quetschungen, Blutergüssen, arthritischen Schmerzen, sowie an den Fogeerscheinungen von Luxationen und Frakturen, an parzellären Frakturen ohne Unterbrechung des Knochenzusammenhanges und ohne Verschiebung, die keine Lahmlegung erforderten, an nicht-traumatischen Gelenkschmerzen, an subakuter Lymphangitis, an phlebitischen und oberflächlichen

periphlebitischen Zuständen nach verlängerten intravenösen Perfusionen, litten.

1 — Wirkung auf Verstauchungen und traumatische Quetschungen

Die Prüfung der lokalen Wirkung der Ribonucleasesalbe offenbarte eine bedeutende schmerzstillende Wirksamkeit nach einem Stoß, zu der eine merkliche antiphlogistische Wirkung auf das sekundäre ödem hinzutrat. Diese sehr zufriedenstellende Wirkung konnte beurteilt werden anhand:

a) des subjektiven Zustandes, wie er vom Verletzten selbst beurteilt wurde. Mehrere der behandelten Verletzten gingen so weit, von »beachtlichen« oder »spektakulären« Resultaten zu sprechen, wobei sie sich auf einen Vergleich stützten, den sie mit dem Verlauf einer gleichartigen Quetschung zogen, die sich in früheren Monaten oder Jahren ereignet hatte und auf andere Weise behandelt worden war. Es handelt sich bei der Applikation der Salbe um eine echte, intervenierende, lokale, analgetische Wirkung innerhalb einiger Minuten in der gesamten behandelten Zone. Diese Wirkung dauert verschieden lang, je nach Art der Verletzung, ihrer Stärke und der Empfindlichkeit des Kranken. Sie liegt niemals unterhalb IV2 oder 2 Stunden, im allgemeinen ist sie viel länger (6 bis 7 Stunden). Dreimalige Applikation täglich genügt in der Regel, um eine permanente Wirkung zu erzielen. Es handelt sich um eine tiefe, subkutane Analgie, ohne anästhesierende Wirkung im Niveau der Haut.

b) Der Möglichkeit einer raschen Ankurbelung der normalen Funktion, insbesondere des Prozesses in den Verstauchungen der Tarsaltibia. Am zweiten oder dritten Tag konnte selbst in den Fällen, in denen ziemlich starke Ligamentschäden vorhanden waren (attestiert durch Bluterguß und die ligamentär bedingten schmerzhaften Stellen), die Funktion wieder aufgenommen werden. Einige der behandelten Verletzten, die zum »Institut Regional d'Education Physique et des Sports« gehörten (Lehramtsausbildung für Leibeserziehung) konnten ihre physische Tätigkeit rasch wieder aufnehmen.

c) Des Verschwindens des periartikulären Ödems das gleichfalls in der Regel eine feststehende, rasch vorübergehende Erscheinung (in 2 bis maximal 5 Tagen) ist.

Im folgenden findet man beispielhafte, klinische Versuchse.-gebnisse, die die Wirksamkeit der Ribonucleasesalbe gegenüber Verstauchungen und traumatischen Quetschungen zeigen.

la) Verstauchungen

An den Verstauchungen der externen und internen Ligamenti collaterale der Knöchelgelenke, die während bis 7 Tagen dreimal täglich durch Massagen mit Ribonucleasesalbe behandelt wurden, offenbarte sich die rasche und deutliche Einwirkung des neuen, erfindungsgemäßen Medikamentes, auf das Verschwinden der objektiv schmerzhaften Stellen und auf den objektiven Schmerz, sowie auf den deutlichen Rückgang des Rest-Ödems, und erlaubte die rasche Wiederaufnahme der körperlichen Tätigkeit des Patienten.

b) Gelenkquetschungen durch Schlag oder Quetschung

Eine einfache aber ziemlich heftige Quetschung des linken Knies, ohne lokalisierte Verletzung des Gelenkes,

Knochens oder Ligamentes, wurde dreimal täglich durch Applikation von Ribonucleasesalbe behandelt beginnend 18 Stunden nach dem Unfall, und schafft« innerhalb 48 Stunden Erleichterung. Die Behandlung die Anlaß zu einem ausgezeichneten Ergebnis gegeber hat, hatte auf den Schmerz und das Quetschungsöden" eingewirkt.

Ein Verletzter, das Opfer einer Quetschung de« rechten Unterschenkels ohne Knochenverletzung, unterzog sich 11 Tage lang dreimal täglich einer Massagebehandlung des Fußes mit der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe; nach etwa dreitägiger Behandlung ste/te man eine deutliche Verringerung der Schmerzerscheinung fest, das Gehen ist erneut nahezu normal möglich. Am elften Tag der Behandlung ist das ödem völlig verschwunden, der Fuß schmerzt noch ein wenig beim Gehen, aber nicht in der Ruhestellung. Der Kranke kann sich erneut normal seine Schuhe anziehen.

1 c) Quetschung weicher Körperpartien

Die Behandlung von Muskeldehnungen durch mehrmalige Massage pro Tag der gequetschten Region mit der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe, führte zu einem völligen Verschwinden der Schmerzen 48 Stunden nach Beginn der Behandlung und gestattete eine Wiederaufnahme der normalen körperlichen Tätigkeit des Verletzten.

Schwere Hautquetschungen, die durch mehrmalige Massage der gequetschten Region täglich mit der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe behandelt wurden, zeigten eine absolut charakteristische analgetische Wirkung: Der Schmerz ließ bei der Applikation des Produktes nach, diese analgetische Wirkung dauerte etwa IV2 Stunden an, die Schmerzempfindung trat wieder auf, um bei einer neuen Applikation des Produktes wieder nachzulassen. Nach 48stündiger Behandlung stellte man eine deutliche Besserung fest.

2 — Wirkung auf rheumatische Schmerzen
kleiner und mittlerer Gelenke (Arthrosen)

Bei der zwei- bis dreimaligen täglichen Anwendung der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe während 5 bis 6 Tagen auf der Höhe der schmerzhaften Stellen, bei Patienten mit Arthrose, Arthritis und bei Patienten mit rheumatischen Gelenkschmerzen, konnte man eine rasche analgetische Wirkung auf die behandelten Schmerzerscheinungen feststellen, und eine antiinflammatorische Wirkung, die sich viel langsamer einstellt aber lange anhält.

3 — Wirkung auf Lymphangitis und auf
venöse und perivenöse Entzündungen

Im Falle der venösen Wiederbelebung durch Perfusion entstehen häufig Entzündungen entweder auf der Höhe der Injektionsstelle, oder in mehr oder weniger wichtigen Zonen des Gliedes mit dem Sitz der Perfusion, Entzündungen, die die Gestalt von Rötungen um die Injektionsstelle herum, von Ödemen mit Rötung und Schmerz, von mehr oder weniger starken Verhärtungen des Venenstranges, von lymphangitischen Spuren entlang der Venenbahn und von Lymphangitis annehmen können.

Die lokale Anwendung der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe, drei- oder viermal täglich während 7 bis 10 Tagen, entsprechend der Schwere der Entzündung, bringt den Schmerz nach etwa dreimaliger Anwendung der Ribonucleasesalbe zum Verschwinden, das ödem und die Rötung verschwinden gegen Ende

des zweiten bis dritten Tages, die Lymphgefäßentzündungen und die lymphangitischen Spuren verschwinden etwa am fünften Tag der Behandlung, während die venösen Verhärtungen etwa am siebten bis zehnten Tag der Behandlung verschwinden. Bei allen klinischen Beobachtungen, die man bei diesen Applikationen für Entzündungen infolge venöser Wiederbelebung durch Perfusion vorgenommen hatte, erwies sich die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe als gut.

4 — Wirkung auf inflammatorische Zustände,

die infolge des operativen Ausstreifens von

Krampfadern auftreten

Das Ausstreifen variköser Venen ist häufig mit dem Auftreten starker Hämatome verbunden, insbesondere dann, wenn eine Ansaugkanüle am Schenkel angebracht wird, bildet sich oft auf der Höhe der Kanüle ein Hämatom, was mit lokalen Schmerzen mit ödem und mit Spannungsempfindlichkeit verbunden ist. Die zweckdienliche Massage mit Hilfe der erfindungsgemäßen Ribonucleasesalbe mit dreimaliger Applikation innerhalb 24 Stunden während 7 bis 12 Tagen, je nach Schwere der postoperativen Erscheinungen, haben ein rasches Verschwinden des Schmerzes zur Folge, während die postoperativen Hämatome und das ödem viel langsamer zurückgehen, um zwischen dem siebten und zwölften Tag zu verschwinden; die Spannung, bedingt durch das ödem, nimmt in der gleichen Zeit wie der Schmerz rasch ab.

B — Therapeutische Wirksamkeit
der injizierbaren Ribonucleaselösung

Man macht Gebrauch von einer injizierbaren Ribonucleaselösung, um Schmerzzustände zu behandeln, deren Aufenthaltsort nicht oder schwierig einer lokalen Behandlung zugänglich ist. Die Wirkung der injizierbi.-en Ribonucleaselösung erstreckt sich in diesem Falle aut die Behandlung aller Schmerzzustände, welches auch immer ihre Herkunft sei.

Die beiden klinischen Untersuchungen, deren Besprechung im folgenden beispielhaft wiedergegeben ist, zeigen die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Schmerzzuständen auf gewöhnlichem Weg.

In einem Fall von pleuro-pulmonärem Krebs (epitheliomie), der von permanenten Thorakalschmerzen begleitet wird mit überakuten Krisen, die die Atemnot noch erschweren und trotz starker Morphium-Dosen Ruhe und Schlaf verhindern, führt eine 21tägige Behandlung m^;t der injizierbaren Ribonucleaselösung, zwei Ampulle von 10 mg Ribonuclease gelöst in 5 mg apyrogener, isotonischer, chloridhaltiger, steriler wäßriger Lösung, bei langsamen intravenösen Injektionen zu einer Verringerung der Schmerzintensität und ermöglichte die Verringerung und später die Entziehung der Rauschgifte. Der Schmerz war am zehnten Tage der Behandlung praktisch verschwunden.

In einem Fall von traumatischer Hämarthrose des Knies (Ski-Unfall) mit Riß der Kniescheibe, wobei trotz mehrerer entleerender Punktionen starker Schmerz vorhanden war, der eine absolute Punktionsunfähigkeit nach sich zog, führte eine zehntägige Behandlung mit Hilfe einer injizierbaren Ribonucleaselösung, eine Ampulle Ribonuclease (gelöst zu 50 u. AE in 5 mg apyrogener, isotonischer, chloridhaltiger, steriler wäßriger Lösung) bei langsamen intravenösen Injektionen, zweimal täglich, zu einer Verminderung des Schmerzes vom zweiten Tage an, um vom fünften Tage an völlig zu verschwinden. Dann konnte mit einer vorsichtigen Mechanotherapie begonnen werden, die sehr leicht fortgesetzt wurde, um schließlich eine vollständige funktionell Wiederherstellung herbeizuführen.

C — Therapeutische Wirksamkeit von Tabletten,
ίο Komprimes, Dragees usw.

auf der Basis von Ribonuclease

Die Indikationen für oral verabreichbare Ribonuclease sind im wesentlichen die gleichen wie die der anderen

r> Verabreichungsformen dieser letzteren und erstrecken sich auf alle Schmerzzuslände, welchen Ursprunges sie auch seien.

Die drei klinischen Prüfungen, die im folgenden als Beispiele geschildert werden, zeugen die analgetische, therapeutische Wirksamkeit bei der oralen Behandlung von Schmerzzuständen. Bei einer komplexen Fraktur des rechten Schulterblattes (Fraktur des Schulterblattes und Fraktur des Schlüsselbeines), die eine Nagelung des letzteren erforderlich machte, bedingte eine schwere Funktionsunfähigkeit und einen permanenten Schmerz, die Einnahme von drei Ribonuclease-Dragees pro 24 Stunden, während 9 Tagen hatte ein völliges Verschwinden des Schmerzes vom vierten Tage an zur Folge, sowie eine Verkleinerung des traumatischen Entzün-

jo dungsödems.

In einem Falle von chronischer Hydrarthrose, verbunden mit Schmerzen, ödem und Einschränkung der Beuge- und Streckbewegungen (Syrectomie), führte eine Einnahme von einem Dragee alle 8 Stunden,

r, während 10 Tagen, zu einer frühzeitigen Wiederaufnahme der Funktionstätigkeit vom dritten Tage an, wobei der gesamte Schmerz verschwand. Normale Beuge-Streckbewegungen vom fünften Tage an.
In einem Fall von subakuter Pharyngitis, mit

4(i Dysphagie begleitet von schmerzhafter, cervikaler Adenopathie und Fieber, führte die Verabreichung eines Komprimes zum Lutschen, alle drei Stunden, nach 24 Stunden zu einer Besserung des Syndroms (Verschwinden der Dysphagie und der schmerzhaften Adenopathie). Vom vierten Tage an konnte man die Heilung sehen.

V — Indikationen

Die neuen erfindungsgemäßen, therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetischer Wirksamkeit, auf der Basis von Ribonuclease, sind besonders indiziert zur Behandlung von Algien verschiedensten Ursprungs, auf die sie in der Regel rasch und definitiv einwirken.

Vl — Verabreichung

Die neuen therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetischer Wirkung, auf der Basis von Ribonuclease, können in verschiedenen Formen verabreicht werden, insbesondere:
in Form von Salbe,

in Form von injizierbaren und trinkbaren Lösungen,
in Form von Suspensionen in einem verflüssigten Gas, das bei gewöhnlicher Temperatur flüchtig ist
in Form von Suppositorien,

in Form von Komprimes, Tabletten, Dragees, Granulaten,

in denen der Gehalt an Ribonuclease zwischen 0,1 und 10% schwankt.

Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß welches auch immer die Durchführungs- und Anwendungsarten der erfindungsgemäßen, therapeutischen Zusammensetzun-

gen sind, man erhält neue therapeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Wirksamkeit, die gegenüber bekannten Medikamenten von Algien den Vorteil zeigen, daß sie ein enzymatisches analgetisches Mittel ohne Gegenindikationen sind.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Ribonuclease, insbesondere in Form von Salbe, injizierbaren und trinkbaren Lösungen, Komprimes, Tabletten, Dragees oder Granulaten, in denen der Gehalt an Ribonuclease zwischen 0,1 und 10^j schwankt, bei der Aufhebung der Schmerzempfindung.

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