DE1667891A1

DE1667891A1 - Neue therapeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Wirksamkeit

Info

Publication number: DE1667891A1
Application number: DE1968L0058849
Authority: DE
Inventors: Jean Choay
Original assignee: Choay SA
Current assignee: Choay SA
Priority date: 1967-03-16
Filing date: 1968-03-15
Publication date: 1971-07-22
Also published as: BE711054A; DE1667891C3; GB1218101A; DE1667891B2; US3627876A; FR6614M

Description

Neue therapeutische Zusammensetzungen mit anaigetischer Wirksamkeit

Die Erfindung betrifft neue therapeutische Zusammensetzung gen mit analgetischer Wirksamkeit, in denen einer der wesentlichsten aktiven Bestandteile die Ribonuclease ist.

Di· Ribonuolease ist ein Enzym, das ebenfalle unter der wissenschaftlichen Bezeichnung "Polyribonuoleotid-2-oligo= nuoleotid-transf erase" bekannt ist« dessen Molekülstruktur, die aus 124 Aminosäuren aufgebaut ist, heutzutage gut bekannt ist· Bs ist ein relativ thermostabiles Enzym mit hoohspezif lecher Wirksamkeit ι Die Ribonuolease hydrolysiert die Ribonucleinsäuren, indem sie in 3'-Stellung die sekundäre Phosphatblndung eines Pyrimldinnudeotldes spaltet. Durch übertragung des Fhosphatristes wird zuerst in 2',3'-Stellung ein cyclischer Diester gebildet, dann erfolgt in einem

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zweiten Schritt die Hydrolyse der Esterbindung in 2*-stellung ♦ Die bei dieser Hydrolyse entstehenden Produkte sind Pyrimldin-mononuoleotide und Purin-poIynucleotide mit einer Pyrimidinnucleotld-Endgruppe.

Neben diesen grundlegenden biochemischen Eigenschaften ist die Ribonuolease dafür bekannt, daß sie eine bedeuten" de antiinflammatorische Wirksamkeit besitzt: Es wurde bereits gezeigt, daß die Ribonuclease auf die Anfangsstadien einer Entzündung einwirkt«

Es wurde nun gefunden, daß die Ribonucleasen vorteilhafter«* weise mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger verbun» den, eine anaigetisehe Wirkung besitzt, die bisher nicht bekannt war, und daß diese analgetische Wirksamkeit unabhängig von der bekannten antiinflammatorischen Wirksamkeit der Ribonuolease ist.

QemKB einer bevorzugten erfindungsgemäßen AusfUhrungsform des neuen Medikamentes mit analgetischer Wirksamkeit besteht eine der therapeutisch brauchbaren bevorzugten Formen aus einer topisch anwendbaren Zusammensetzung, in Form einer Salbe z.B., deren aktiver Bestandteil die Ribonuolease ist, die mit geeigneten Verdünnungsmitteln vereinigt ist»

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Gem&ß einer vorteilhaften Anwendung dieser AusfUhrungeform kann die Ribonuolease in topisoher Form mit einem Mittel zur Förderung der Haut durch Blutung vereinigt sein.

Gemäß einer anderen vorteilhaften Anwendung dieser Ausführungen form kann die Ribonuclease in topisoher Form mit einem antiinflammatorischen Mittel vereinigt sein·

Gemäß einer dritten vorteilhaften Anwendung dieser Ausfuhrungsform kann die Ribonuclease in topischer Form mit einem anderen analgetischen Mittel vereinigt sein« dessen Wirksamkeit durch die Ribonuclease potenziert wird«

Gemäß einer vierten vorteilhaften Anwendung dieser Ausführungen form kann die Ribonuclease in topischer Form mit einem Mittel gegen Anateoleung vereinigt sein.

Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausfuhrungsform der neuen therapeutischen Zusammensetzung mit analgetisoher Wirksamkeit besteht eine ihrer therapeutisch brauchbaren Formen aus einer injlslerbaren Rlbonucleaeelttsung.

Gemäß einer vorteilhaften Anwendung dieser AusfUhrungsform besteht die injizierbare Ribonucleaselösung aus kristallisierter, dialysierter, lyophilisierter Ribonuclaase, gelöst, eventuell auf der Stelle zubereitbar, in einer chloridhaltigön,

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- 4 isotonischen, apyrogenen Lösung·

Gemäß einer anderen vorteilhaften Anwendung dieser Ausführung»» form ist die Ribonuolease in ihrer injizierbaren Form mit anderen Heilmitteln, wie antiinflaramatorischen Mitteln, Mitteln gegen Infektionen» usw. vereinigt·

Gemäß einer dritten vorteilhaften AusfUhrungsform der neuen therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetischer Wirksam« keit besteht eine ihrer bevorzugten, therapeutisch brauchbaren Formen aus Ribonucleasen die oral aufgenommen werden kann, in Form von Tabletten» Dragees« Gelees« vereinigt mit geeigneten überzogenen Zusammensetzungen.

Gemäß einer vorteilhaften Anwendung dieser AusfUhrungsform ist die oral aufnehmbare Ribonuclease mit anderen Heilmitteln, wie antiinflammatorischen Mitteln, Antibiotika, usw. vereinigt»

I - Verfahren zur Herstellung neuer analgetisoher, therapeutischer Zusammensetzungen.
Herstellung der Ribonudeßse

Unter Verwendung eines modifizierten Verfahrens nach Künltz (M. Kunita, J.Oen. Physiol. git (19¹K)) 15) erhält man ausgehend von Rlnderpankreas die Ribonuclease in kristallisierter Form.

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Herstellung von injisierb&ren Lösungen auf der Basis von Rlbonuelease

Man stellt eine injizierbare Ribonueleaselösung z.B. nie folgt her:

Kristallisierte, dlalysierte, lyophilisierte .% Ribonuolease 40 u. AE '

Lösungsmittel: Sterile chlorhaltige, iaotonische, apyrogene Lösung 5 nil.

⁺ 'Enzy mat lache Aktivitätseinheiten (u. AE)

Es ist vorteilhaft, eine solche auf der Stelle zubereitbare Lösung herzustellen. Eventuell können andere Heilmittel* wie antiinflammatorische Mittel, Mittel gegen Infektionen usw., entweder vorher der kristallisierten Ribonucleaae zugefügt werden, oder vorher in Lösungsmittel gelöst werden.

Herstellung von Salben auf der Basis von Rlbonuolease

Man stellt diese Salben gemäß den' in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren her. Gemäß eines vorteilhaften Ausführungsbeispieles für solche Salben stellt man die folgende Zusammensetzung her:
Ribonucleaae 2500 u. AE

Mittel» welches Hautrötung hervorruft,

wl· ÄthyInicotinat 0,5 - 1 g

Polyoxyathylenglykol 15^0Ζ_ΜΛη__ _ΑΛΛ inn ο· «*·»*μ·

Poiywcyathylenglykol ™Λ^Μβηβ^θ' die 100 g ergibt.

oder, gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel, die folgende. Zusammensetzung:

Ribonuolease 2500 u. AE Hydrocortlson 0,5 g Mittel* welches Hautrötung hervorruft,

wie ÄthyInicotinat 0,5 g

Polyoxyäthylenglykol ISWiuen«™» <n_fl ίμ «■ _o«^^+· PolywSäthylenilykol 500j^Mense' ^{die 10}° « ^eI>S^iDt-

Herstellung von Tabletten und ähnlichem auf der Basis von Ribonuolease

Man stellt Tabletten, Dragees vavu her, deren aktiver Bestand« teil lyophilisierte, kristallisierte Ribonuclease 1st· Gemäß einem vorteilhaften Ausführungsbeispiel für solche Tablet= ten stellt man die folgende Zusammensetzung her« Lyophilisierte, kristallisierte Ribonuclease 20 u. AE Verdünnungsmittel in einer Menge, die 120 mg ergibt*

Oemäfl einem Herstellungsbeispiel für Dragees wird die obige Zusammensetzung vorteilhafterweise mit einem magenbeständigen Überzug versehen« beispielsweise den folgenden Proportionen entsprechendι

Lyophilieierte, kristallisierte Ribonuolease 20 u. AF. Verdünnungsmittel in einer Menge die 120 mg ergibt*

Magonbeständiger Überzug in einer Menge* die 245 mg ergibt» Der magenbeständige■ Überzug kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung besitzenι

Xaopropylalkohol

weißer Zucker (PharmazeutIsohe Qualität) pulverisiertes Gummi arabicum Taloum

Oelatine (pharmazeutische Qualität) Ccccine (nouvelle)

gelborange S

Wachs (blanche) Balein-weiß

rektifizierter Äther

Kthylacetat Sandarak-Oummi Cellulose-acethylphthalat Xthylphthalat Bindemittel in Tropfen

so daß alles zusammen eine Tablette von 245 mg ergibt·

Die Komprimes, Tabletten« Dragees etc. können ebenfalls, vereinigt mit Ribonucleasen andere aktive Bestandteile enthalten« insbesondere andere antiinflammatorische und analgetic sehe Mittel, Mittel gegen Infektion, etc.

OeroSß einem anderen Herstellungsbeispiel für Tabletten stellt man die folgende Zusammensetzung her;

Ribonuclease 10 u. AE Bacitracin 200 Einheiten/Tablette Ascorbinsäure 20 mg

Verdünnungsmittel mit Zitronenaroma in einer Menge, die 1 g ergibt.

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II - Physieo-chemleche 12nd biochemische Eigenschaften der Ribonuclease

Die Ribonuclease liegt in Form eines weißen Pulvere vor. Sie 1st in saurem Milieu stabil und ihre optimale Aktivität fällt in den Bereich von pH 7* immerhin ist sie zwischen pH 5 und pH 9 aktiv* Sie 1st zu \% in Wasser löslich. Ihr Gewichtsverlust beim Trocknen« bei 6O⁰C in einem Vakuum von 5 mm Quecksilber über Phosphorsäure« bestimmt bis zur Gewichtskonstanz an einer genau gewogenen Probe von etwa 0,10 g, ist kleiner oder höchstens gleich 1θ£· Die Ribonuolease besitzt in wässriger Lösung ein UV-Absorptionsmaximura bei 278 nm+ Die Ribonuclease ist durch Ihre Hydrolysewirkung auf cyclische 2* ,5*-Pyrimidinnucleotide charakterisiert, die sie in 3*-Pyrimidinnucleotide überführt. Man mißt die enzymatlsche Aktivität der Ribonuclease, indem man das freigesetzte Säureäquivalent mit Hilfe der Natriumhydroxydmenge bestimmt, die bei der Titration notwendig ist, um den pH konstant zu halten. Die enzymatische Alftlvltätselnhelt (u.AE), definiert durch die "Union Internationale de Biochemie", entspricht einem Mikromol Substrat, hydrolysiert pro Minute (dieses Substrat be» steht aus einer Lösung von 56 mg cycllsohem Cytidinbariumphosphat in 10 ml bidestilliertem Wasser).

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III - Pharmakologische Untersuchung der analgetischen Wirksam« keit neuer therapeutischer Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuclease

A - Toxizität

Akute^ToxizitÖt

Die Ribonuclease wurde intravenös an männliche vjaiöe MUuse, durchschnittlich SO g schwer* und subcutan oder intraperito» neal an mSnnliche Ratten verabreicht. Die intravenöse Dssis letalis 100 konnte bei den männlichen Mäusen nicht bestimmt werden« aber es ist möglich, daß die LD 50 in den Bereich von 5 s/kg fällt« diese Dosis verursacht unter 20 Mäusen den Tod von 9 Mäusen.

Die Toxizität der Ribonuclease konnte selbst bei einer intraperitonealen Dosis von 2,5 ßAß bei Ratten nicht gezeigt wer» den.

B - Untersuchung der lokalen Verträglichkeit neuer therapeutischer Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuolease

Die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit von Ribonuolease in Form von Salbe wurde an Ratten und Kaninohen während 8 bzw. 12 Wochen durchgeführt.

Bei der Ratte wurde diese Untersuchung vergleichsweise zwischen «tor Salbe auf der Basis von Ribonuolease und dem Verdünnungsmittel der Salbe vorgenommen. Nach 8-wöchlger Behandlung stell-

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te man keinerlei Veränderung des allgemeinen Zustandest der Gewichtskurve, der Zahl der Blutkörperchen und der leucooyten Form fest» bezogen auf Vergleichstiere. Es gab keinen einzigen Todesfall in den Vergleichsserien und in der Serie der Behandelten; Die Hautverträglichkeit, bei wiederholter Applikation dieser Salbe oder ihres Verdünnungsmittels, war ausgezeichnet, die Verträglichkeit wurde durch vergleichende histologische Untersuchung von nlchtbehandelten Hautfragmenten, von mit Verdünnungsmittel behandelten Hautfragmenten und von Fragmenten, die mit der Salbe auf der Basis von Ribonuclease behandelt worden waren« bestätigt. Bei der hlstologisohen Prüfung konnte man keinerlei Schädigung der Epidermis der Dennis oder der Hypodermis feststellen. Weiterhin sind die Leber, die Milz und die Nebennieren in den Vergleichs«=· Serien hlstologisch identisch mit der Serie der Behandeltem

Die vollkommene Verträglichkeit bei wiederholter Applikation von Ribonucleasesalbe wurde durch die praktische Prüfung am Kaninchen während 12 Wochen bestätigt. Bei dieser Prüfung, die im Vergleich mit dem Verdünnungsmittel durchgeführt wurde, konnte man keine Veränderung des allgemeinen Zustandes, der Oewiohtskurve und der Blut-Krase feststellen, die eine Unverträglichkeit bei der Behandlung hätte offenbaren können. Die Hautverträgliohkelt war ausgezeichnet und wurde durch die hiatologisohe Prüfung verschiedener Hautfragmente, die das Verdünnungemittel bzw. die Ribonucleasesalbe erhalten hatten

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und durch Vergleich mit nlchtbehandelten Hautteilen, bestätigt. Die allgemeine Verträglichkeit «ar gleichfalls sehr gut, da die Laber, die Mils, die Nieren und die Nebennieren bei den Vergleichstieren und den behandelten Tieren histologisoh identisch waren.

C - Prüfung der analgetlsohen Wirkung der neuen therapeuti sehen Zusammensetzungen auf der Basis von Ribonuclee.se

Die Prüfung wurde mit Ribcnueleaseiösungen in isotonischer, chloridhaltlger, steriler wässriger Lösung durchgeführt, die auf der Stelle zubereitet worden war, mit einem Qehalt von 1,25, 2,5 und 3%_t die erwachsenen männlichen weißen Mäusen, mit einem mittleren Gewicht von 22 g, injiziert wurde· Dabei wurden die Mäuse in 3 Gruppen von Je 40 und in eine Qruppe von 20 eingeteilt; eine der Gruppen diente zum Vergleich und erhielt nichts als salzhaltiges isotonisches Serum. Jedes Tier erhielt unter die Plantar-Pascie der 4 Pfoten 0,02 "& Flüssigkeit, 30 Minuten nachdem man seine Reaktionszeit bestimmt hatte, und die Verlängerung der Reaktionszeit des Tie» res wurde nach dem Test von "Eddy" bewertet, der darin besteht, daß man eine Reizung verursacht, indem man ein Tier auf eine auf 56⁰C erhitzte Platte bringt! man notiert dann die Reaktionszeit des Tieres, feststellbar durch das Ablecken der Vorderpfoten* oder das Bemühen aus der Umgrenzung zu entfliehen (Hüpfen, Springen): Man stellte fest, daß welches

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auch immer die Konzentration der Ribonucleaselösung war« immer 15 Minuten nach Infiltration unter die Plantar-Pasoie, die Reaktionszeit dee Tieres verlängert war* während in der Vergleichsserie keine Veränderung der Reaktionszeit auftrat. Man kann jedoch aus den mit dem "Eddy"-Test erhaltenen Ergebnissen schließen, daß Ribonuclease in isotonischer« chloridhaltiger, steriler, wässriger Lösung einige anaige ti« sehe Eigenschaften besitzt·

C« - Analgetische Wirkung einer Ribonuoleasesalbe

Die Prüfung wurde mit einer Ribonuoleasesalbe durchgeführt, deren Konzentration an aktiver Substanz in der Größenordnung von 0,50Ji war, und ihre analgetische Wirkung wurde einerseits mit ihrem Verdünnungsmittel und andererseits mit einer Propanocain (l -Benzoyl-3-diäthylamino-phenylpropanol-hydroohlorid)-Salbe verglichen (deren Konzentration an aktiver Substanz etwa 1»5£> war). ■

Der Versuch wurde mit Hilfe einer Arbeitstechnik ausgeführt, die durch die von Carrol und Lim (Arch. Intern.Pharm· I960, ig**. 368) inspiriert war, die darin bestand, daß die durch die Applikation der zu prüfenden Salben verursachten Veränderungen einige Schwellenwerte bei elektrischer Reizung bestimmt wurden. In der Tat kann man so durch übertragung der Schmerzeinwirkung die analgetisohe Wirkung auf die drei wichtigsten Schwellenwerte, nämlioh auf den periphe-ren oder medullKren

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Schwellenwert« den mesenoephalytlsohen Schwellenwert und den Hypothalamiis-Thalamus-rhinencephalytischen Schwellenwert» zeigen.

Nur die beiden ersten SchroerzUbertragungssohwellen wurden von der Anmelderin zur analgetlschen PrUfung der erfindungsgemäßen Ribonuoleasesalbe herangezogen: Die Salbe wurde in einer Dosis von 400 bis 500 mg pro Applikation« was 10 bis 12,5 u«AE Ribonuclease pro Applikation darstellt, an ausgewachsene* männliche weiße Ratten» mit einem Gewicht von 280 bis 300 g, verabreicht, die in drei Gruppen von je 8 eingeteilt waren, von denen nur die erste Gruppe eine Applikation der Rlbonuoleasesable erhielt, die zweite Gruppe erhielt niohts als eine Applikation des Verdünnungsmittels und die dritte Gruppe erhielt eine Applikation der Propanocainea3.be «

Die erfindungsgemäSe Salbe besitzt eine analgetisohe Wirkung auf diese beiden Reaktionsschwellen: diese werden kontinuierlich mit der Zeit holier und die Wirkung der Salbe ist sehr deutlich bezogen auf die Verdünnungsmittel; besUglich der Mtsenoephalytisohen Schwelle stellte sich beim Vergleioh mit einer Propanooainaalbe heraus, daß die Ribonuoleasesaltp viel wirksamer ist als die PropanocaJLnaalbe.

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,C, " Analgetische Wirkung einer injizierbaren Ribonucleasen ⁷ lösung

Die Prüfung der Reaktionsschwellen-Änderungen wurde mit Plaoons von lyophilislerter Ribonucleasen der folgenden Form entsprechende durchgeführt:
Placon

Lyophilislerte,dialysierte« kristallisierte Ribonuolease 40 u. AE

Lösungsmittel Apyrogene, isotonische« chloridhaltige,

sterile« wässrige Lösung 5 ml

Das Produkt wurde intravenös verabreicht; zwei Gruppen von Tieren erhielten l6 u. AE/kg bzw. 64 u. AE/kg und die Ergebnisse wurden mit denen einer Vergleichstiergruppe verglichen.

Die Ergebnisse bekräftigen jene« die mit der Salbe erhalten wurden« die peripheren oder modulieren und mesenoephalytlschen Reaktioneschwellen wurden signifikant erhöht; die Erhöhung hielt während der gesamten Versuohsdauer an»

Cji - Analgetische Wirkung von Ribonuc lease-Tabletten

Für dies· Untersuchung betrachtete nan dl· drei Reaktionsechwellen. Sie wurden unter den gleichen Bedingungen gemessen« wie sie für die zuvor genannten Versuche beschrieben wurden« indem nan für die experimentelle Untersuchung die Ribonuolease

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alleine« oder die Ribonuclease vereinigt mit Trypsin und Chiraotrypsin in Form von Pulver« oder schließlich einen gastroreslstentcn Dragee verwendete»

Die Substanzen wurden als wässrige Suspension in Senegal-Oummi duodenal eingeführt. Folgende Dosen wurden verabreicht:

a) Ribonuclease alleine« 20 u. AE/kg«

b) Ribonuclease vereinigt mit Trypsin und Chymotrypsin ogen« etwa 32«3 mg/kg« was etwa 20 u. AE/kg Ribonuclease entspricht,

o) Dragee« 1 Dragee pro Tier mit 80 u. AE/kg Ribonuclease.

Diese Untersuchung zeigt im wesentlichen« daß das in dieser Form verabreichte Produkt eine lokale« analgetlsohe Wirkung ausübt« Indem es den Axonreflex anhebt (erste periphere oder medulläre Schwelle)« und daß es auf das höchste Niveau der Schmerzreiz-Integration (dritte Hypothalamus-Thalamus-rhlnen·= oephalytische Schwelle) eine Wirkung ausübt.

IV - Klinische Prüfung der analgetisohen Wirksamkeit von neuen therapeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von Rlbonuolease

Die therapeutische Wirksamkeit von Ribonuoleasesalbe wurde bei Kranken geprüft« die gleichzeitig an einer akuten Entzündung und an Schmerzen litten« Insbesondere bei Kranken« die

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unter Verstauchungen« Quetschungen, Blutergüssen« arthritiecher Schmerzen, sowie an den Folgeerscheinungen von Luxationen und Frakturen, an par ze Hören Frakturen ohne Unterbrechung des Knochenzusammenhanges und ohne Verschiebung» die keine Lahmlegung erforderten, an nicht-traumatischen Gelenkschmer« zen, an subakuter lymphangitis, an phlebitischen, und ober» flächlichen periphlebitischen Zuständen nach verlängerten intravenösen Perfusionen« litten»

1 - Wirkung auf Verstauchungen und traumatische Quetschungen

Die Prüfung der lokalen Wirkung der Ribonucleasesalbe offen·» barte eine bedeutende schmerzstillende Wirksamkeit nach einem Stoß, zu der eine merkliche antiphlogistische Wirkung auf das sekundäre Odem hinzutrat« Diese sehr zufriedenstellende Wirkung konnte beurteilt werden anhand:

a) des subjektiven Zustandes, wie er vom Verletzten selbst beurteilt wurde* Mehrere der behandelten Verletzten gingen so weit, von "beachtlichen" oder "spektakulären" Resultaten zu sprechen, wobei sie sich auf einen Vergleich stützten, den sie mit dem Verlauf einer gleichartigen Quetschung zogen, die sich in früheren Monaten oder Jahren ereignet hatte und auf andere Weise behandelt worden war. Es handelt sich bei der Applikation der Salbe um eine echte, intervenierende, lokale, analgetisohe Wirkung innerhalb einiger Minuten in der gesamten behandelten Zone. Diese Wirkung dauert verschieden lang. Je

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nach Art der Verletzung» ihrer Stärke und der Empfindsamkeit des Kranken. Sie liegt niemals unterhalb 1 1/2 oder 2 Stunden, im allgemeinen ist sie viel länger (6 bis 7 Stunden)· Dreimalige Applikation täglich genügt in der Regel« um eine permanente Wirkung zu erzielen. Es handelt sich um eine tiefe» subkutane Analgie, ohne anästhesierende Wirkung im Niveau der Haut·

b) Der Möglichkeit einer raschen Ankurbelung der normalen Funktion» insbesondere des Prozesses in den Verstauchungen der Tarsaltlbla· Am zweiten oder dritten Tag konnte selbst in den Fällen» in denen ziemlich starke Llgamentsohäden vorhanden waren (attestiert durch Bluterguß und die ligamentär bedingten schmerzhaften Stellen)» die Funktion wieder aufgenommen werden· Einige der behandelten Verletzten» die zum "Institut Regional d'Education Physique et des Sports" gehörten (Lehramtsausbildung für Leibeserziehung) konnten ihre physische Tätigkeit rasch wieder aufnehmen·

o)Des Verschwinden» dee periartikulHren Ödems das gleichfalls in der Regel eine feststehende» rasch vorübergehende Erscheinung (in 2 bis maximal 5 Tagen) iet.

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Ira folgenden findet man beispielhafte« klinische Versuchsergebnisse« die die Wirksamkeit der Rlbonucleasesalbe gegenüber Verstauchungen und traumatischen Quetschungen zeigen.

la) Verstauchungen -

An den Verstauchungen der externen und internen Ligament! collaterale der Knöchelgelenke« die während 5 bis 7 Tagen dreimal täglich durch Massagen mit Ribonucleasesalbe behan» delt wurden« offenbarte sich die rasche und deutliche Einwirkung des neuen« erfindungsgemäßen Medikamentes« auf das Verschwinden der objektiv schmerzhaften Stellen und auf den objektiven Schmerz« sowie auf den deutlichen Rückgang des Rest-Ödems« und erlaubte die rasche Wiederaufnahme der körperlichen Tätigkeit des Patienten.

Ib) Qelenkquetsohungen durch Schlag oder Quetschung -

Eine einfache aber ziemlich heftige Quetschung des linken KnIoS₅ ohne lokalisierte Verletzung des Gelenkes« Knochens oder Ligamentes, wurde dreimal täglich durch Applikation von Ribonucleasesalbe behandelt« beginnend 18 Stunden nach dem Unfall« und schaffte Innerhalb 48 Stunden Erleichterung· Die Behandlung« die Anlaß zu einem ausgezeichneten Ergebnis gegeben hat« hatte auf den Schmerz und das Quetschungeödem eingewirkt·

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Ein Verletzter, das Opfer einer Quetschung des rechten Unterschenkels ohne Knochenverletzung, unterzog eich 11 Tage lang dreimal täglich einer Massagebehandlung des Fusses mit der erfindungsgemäßen Ribonuoleasesalbej nach etwa dreitägiger Behandlung stellte man eine deutliche Verringerung der Schmerzerscheinung fest« das Qehen ist erneut nahezu normal möglich. Am elften Tag der Behandlung ist das ödem völlig verschwunden« der Fuß schmerzt noch ein wenig beim Gehen, aber nicht in der Ruhestellung. Der Kranke kann sich erneut normal seine Schuhe anziehen«

Ic) Quetschung welcher Körperpartien -

Die Behandlung von Muskeldehnungen durch mehrmalige Massage pro Tag der gequetschten Region mit der erf indungsgemäSen Rlbonuoleasesalbe, führte zu einem völligen Verschwinden der Schmerzen 48 Stunden nach Beginn der Behandlung und gestattete eine Wiederaufnahme der normalen körperlichen Tätigkeit des Verletzten«

Schwere Hautquetsohungen, die durch mehrmalige Massage der

gequetschten Region täglich mit der erfindungsgemäBen Ribonucleasesalbe behandelt wurden« zeigten eine absolut charakteristische analgetische Wirkungs Der Schmerz ließ bei der Applikation des Produktes nach, diese analgetische Wirkung dauerte etwa 1 1/2 Stunden an, die Schmerzempfindung trat

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wieder auf» um bei einer neuen Applikation des Produktes wieder nachzulassen· Nach 48-stündiger Behandlung stellte man eine deutliche Besserung fest.

2 - Wirkung auf rheumatische Schmerzen kleiner und mittlerer

Gelenke (Arthrosen) -

Bei der zwei- bis dreimaligen täglichen Anwendung der erfinäungsgemäßon Ribonucleasesalbe,wührend 5 bis 6 Tagen auf der Höhe der schmerzhaften Stellen« bei Patienten mit Arthrose* Arthritis und bei Patienten mit rheumatischen Gelenkschmerzen« konnte man eine rasche analgetische Wirkung auf die behandelten Schinerzerscheinungen feststellen« und eine antilnflammatorlsohe Wirkung« die sich viel langsamer einstellt aber lange anhält.

3 - Wirkung auf lymphangitis und auf venöse und perivenöse

Entzündungen ~

im Falle der venösen Wiederbelebung durch Perfusion entstehen häufig Entzündungen entweder auf der Höhe der Injektionestelle, oder in mehr oder weniger wichtigen Zonen des Gliedes mit dem Sitz der Perfusion« Entzündungen« die die Gestalt von Rötungen um die Injektionsstelle herum« von Ödemen mit Rötung und Schmerz« von mehr oder weniger starken Verhärtungen des Venenstranges« von lymphangitlschen Spuren entlang der Venenbahn und von Lymphangitis annehmen können;

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Die lokale Anwendung der erfindungsgemääsn Rlbonucleasesalbe, drei« oder viermal taglich während 7 bis IO Tagen» entsprechend der Schwere der Entzündung, bringt den Schmerz nach etwa dreimaliger Anwendung der Ribonucleasesalbe zum Verschwinden« das Odem und die Rötung verschwinden gegen Ende des zweiten bis dritten Tagesj die Lymphgefäßsnfczündungen und die lymphangitißchen Spuren verschwinden etwa am fünften Tag der Behänd·· lung, während die venösen Verhärtungen etwa am siebten bis zehnten Tag der Behandlung verschwinden· Bei allen klinischen Beobachtungen, die man bei diesen Applikationen für Entzündungen infolge venöser Wiederbelebung durch Perfusion, vorgenommen hatte, erwies sich die Verträglichkeit der erfindungsgemSSen Ribonucleasesalbs als gut.

4 - Wirkung auf inflammatorlsche Zustände, die infolge des operativen Ausstreifens von Krampfadern auftreten -

Das Ausstreifen variköser Venen ist häufig mit dem Auftreten starker Hämatome verbunden, Insbesondere dann, wenn eine An» sftugkanüle am Schenkel angebracht wird, bildet sich oft auf der Höhe der Kanäle ein Hämatom, was mit lokalen Schmerzen mit Odem und alt Spannungsempfinden verbunden istο Die zweckdienliche Massage mit Hilfe der erfindungsgemäßen Ribonucleasen salbe mit dreimaliger Applikation Innerhalb 2h Stunden während 7 bis 12 Tagen, je nach Schwere der postoparatlven Erscheinungen« haben ein rasches Verschwinden des Schmalzes zur Folge«

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während die postoperativen Hämatome und daa Odem viel langsamer zurückgehen.» um zwischen dem siebten und zwölften Tag zu verschwinden; die Spannung, bedingt durch das ödem, nimmt in der gleichen Zeit wie der Schmerz rasch ab·

B. Therapeutische Wirksamkeit der Injizierbaren Ribonucleasen lösung

Man macht Gebrauch von einer in j zierbaren Ribonucleaselösung, um ScnmerzzustSnde zu behandeln, deren Aufenthaltsort nicht oder schwierig einer lokalen Behandlung zugänglich ist* Die Wirkung der injizierbaren Ribonucleaselösung erstreckt sich in dlosem Falle auf die Behandlung aller 3chmerzzust8nde, welches .

auch immer ihre Herkunft sei.

Die beiden klinischen Untersuchungen, deren Besprechung im folgenden beispielhaft wiedergegeben ist, zeigen die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Schmerzzuständen auf gewöhnlichem Weg.

Zn einem Fall von pleuro-pulmonärera Krebs (eplthellomle), der von permanenten Thorakalschmerzen begleitet wird mit überakuten Krisen, die die Atemnot noch erschweren und trotz starker Morphium-Dosen Ruhe und Schlaf verhindern, führt eine 21-tägige Behandlung mit der Injizierbaren Ribonucleaselösung, zwei Ampullen von 10 mg Ribonuolease gelöst in 5 mg apyrogener, isotonischer, chloridhaltiger, steriler wässriger Lösung, bei lang«

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samen Intravenösen Injektionen zu einer Verringerung der Schmerz·* intensität und ermöglichte die Verringerung und später die Entziehung der Rauschgifte· Der Schmerz war am zehnten Tage der Behandlung praktisch verschwunden.

In einem Fall von traumatischer Hämarthrose de3 Knies (Ski-Unfall) mit Riß der Kniescheibe, wobei trotz mehrerer entleerender Punktionen starker Schmerz vorhanden war, der eine absolute Funktionsunfähigkeit nach sich zog» führte eine zehn» tägige Behandlung mit Hilfe einer injizierbaren Ribonucleaselösung, eine Ampulle Ribonuclease (gelöst zu 50 u. AE in 5 mg apyrogener, isotonischer« chloridhaltiger« steriler wässriger Lösung) bei langsamen intravenösen Injektionen« zweimal tag» lieh« zu einer Verminderung des Schmerzes vom zweiten Tage an« um vom fünften Tage an völlig zu verschwinden· Bann konnte mit einer vorsichtigen Mechanotherapie begonnen werden« die sehr leicht fortgesetzt wurde« um schließlich eine vollständige funktlonelle Wiederherstellung herbeizuführen.

C - Therapeutische Wirksamkeit von Tabletten« Komprimes« Dragees usw. auf der Basis von Ribonuclease -

Die Indikationen für oral verabreichbare Ribonuclease sind im wesentlichen die gleichen wie die der anderen Verabreichungs» formen dieser letzteren und erstrecken sich auf alle Schmerz» zustande« welchen Ursprunges sie auch seien.

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Die drei klinischen Prüfungen« die im folgenden ala Beispiele geschildert werden« aeigen die analgetiache, therapeutische Wirksamkeit bei der oralen Behandlung von SchmerzxustMnden, Bei einer komplexen Fraktur des rechten Schulterblattes (Fraktur des Sohulterblattee und Fraktur des Schlüsselbeines), die eine Nagelung des letzteren erforderlich machte, bedingte eine schwere Funktionsunfähigkeit und einen permanenten Schmerz« die Einnahme von drei Ribonuclease-Dragees pro 24 Stunden* während 9 Tagen hatte ein völliges Verschwinden des Schmerzes vom vierten Tage an zur Folge« sowie eine Verkleinerung des traumatischen Entzündungeödeme·

In einem ft&lle von chronischer Rydrarthrose« verbunden mit Sehmerzen« ödem und Einschränkung der Beuge* und Streckbewegungen (Syreotomie)« führte eine Einnahme von einem Dragee alle 8 Stunden« während 10 Tagen« zu einer frühzeitigen Wiederaufnahme der Funktionstätigkeit vom dritten Tage an« wobei der gesamte Schmerz versehwand· Normale Beuge-Streckbewegungen vom fünften Tage an·

In einem Fall von subakuter Pharyngitis« mit Pysphagie begleitet von schmerzhafter« oervikaler Adenopathle und Fieber« führte die Verabreichung eines Xomprimes zum Lutsohen« alle drei Stunden« nach 24 Stunden zu einer Besserung des Syndrome (Verschwinden der Dysphagle und der schmerzhaften Adenopathle)·

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Von vierten Tage an konnte man die Hellung sehen. V - Indikationen

Die neuen erfindungsgetofiSen» therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetisoher Wirksamkeit, auf der Basis von Ribonuclease, sind besonders Indiziert zur Behandlung von Algien verschieden* sten Ursprunges« auf die sie in der Regel rasch und definitiv einwirken*

VI - Verabreichung

Die neuen therapeutischen Zusammensetzungen mit analgetisoher Wirkung, auf der Basis von Ribonuclease« können In verschiedenen Formen verabreicht werden« insbesondereι in Form von Salbe·
in Form von injizierbaren und trinkbaren Lösungen, in Form von Suspensionen in einem verflüssigten das, das bei gewöhnlicher Temperatur flüchtig ist« in Form von Supposltorlen«

in Form von Komprimea« Tabletten» Dragees, Granulaten«

In denen der Gehalt an Ribonuclease zwischen O«l und eonwankt.

Aus dem Vorstehenden ergibt sieh« dafl welches auoh immer die Durchführung- und Anwendungsarten der erflndungsgemSSen«

therapeutischen Zusammensetzungen sind« man erhält neue therapeutische Zusammensetzungen mit analgetlsoher Wirksamkeit« die gegenüber bekannten Medikamenten zur Behandlung von Algien den Vorteil zeigen, daß sie ein enzymatlsehes analgetisches Mittel ohne Qegenindikationen sind.

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Claims

- 27 Patentansprüche

1. Neue therapeutische Zusammensetzung nit analgetischer Wirksamkeit.· bestehend aus Ribonuoleaae vereinigt nit mindestens einem pharmazeutischen Träger.

2. Neue topisch verwendbare therapeutische Zusammensetzung

mit analgetischer Wirksamkeit gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß sie in Form einer Salbe» bestehend aus Ribonucleasen vereinigt mit geeigneten Verdünnungsmitteln, verwendet wird.

J. Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetischer Wirksamkeit gemäß Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet» daß sie aus einer injizierbaren oder trinkbaren Rlbonucleaselösung in einem hierfür geeigneten Lösungsmittel besteht«

4· Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetisoher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß sie oral in Form von Komprimes» Tabletten» Dragees» Granulaten» bloß oder Überzogen oder in Form von Kapseln aufgenommen werden können und aus Ribonuolease in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln bestehen·

5. Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetischer Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 und 2» dadurch gekennzeichnet» daß die Rlbonuclease mit einem Mittel zur Hautrötung vereinigt 1st.

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6. Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetiecher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet« daß die Ribonuolease mit einem anderen analgetisohen Mittel vereinigt ist.

7. Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetieoher Wirksamkeit gemKß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet* daß die Ribonuolease mit antiinfXammatorisohen Mitteln vereinigt 1st.

8· Neue therapeutische Zusammensetzung mit anaiget lecher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet» daß die Ribonuclease mit einem Antibioticum vereinigt ist.

9* Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetiecher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet» daß die Ribonuclease mit einem oortieoiden antiinflammatorlsoheii Mittel vereinigt 1st·

10· Neue therapeutische Zusammensetzung mit anaigetlsoher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 bis 5 und J, dadurch gekennzeichnet· daß die Ribonuolease mit Trypsin und Chynotrypelnogen vereinigt ist.

11. Neue therapeutische Zusammensetzung mit anaigetisoher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 bis 5 und 8, dadurch gekennzeichnet« daß die Ribonuclease mit einem Antibioticum wie Tetracyclin« Neonjycin, Bacitracin usvr« vereinigt ist.

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12· Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetisoher Wirk« samkeit gemäß Anspruch 1, 2 und 5, daduroh gekennzeichnet, daß «le die folgende Zusammensetzung hat:
Ribonuolease 2500 u« AE

Hautrötungsmittel nie Äthylnicotinat 0,5 bis 1 g

Polyoxyäthylenglykol Ιδ^Οΐ«.«-- _Α4λ _ιηΛ _ _aww4w. *o3o^äthylenglykol ^₀₀J-Menge, die 100 g ergibt.

13· Neue therapeutische Zusammensetzung nit anaigetlsoher Wirk* samkeit gemäß Anspruch 1, 2, 5 und I₉ daduroh gekannzeichnet, daß sie die folgende Zusammensetzung hatt

Ribonuolease 2500 u. AB

Hydrooortison 0,5 g

Hautrötungemittel vie KthyInicotinat 0,5 g

tolyoxyäthylenglykol

5^0)
500/

14· Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetisoher Wirkaaskeit gemäß Anspruch 1 und 3 gekennzeichnet durch die folgen« de Zusammensetzung?

lyophilisierte, dialysierte, kristallisierte Ribonuolease 40 u. AE

Apyrogene, isotonlache, chloridhaltige,

sterile wHesrige Lösung 5 ml

15. Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetisoher Wirksamkeit genXe Anspruch 1 und 4, gekennzeichnet durch die folgende Zusammensetzung:

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Xcrophillslerte« kristallisierte Hibonuolease 20 u. AB Verdünnungsmittel in einer Menge« die insgesamt 120 ng ergibt.'

l6. Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetlsoher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1 und 4« gekennzeichnet durch die folgende Zusammensetzung ι

Lyophlllslerte« kristallisierte Rlbonuelease 20 u. AB Verdünnungsmittel in einer Menge« die 120 mg ergibt· Qastroresistenter Überzug in einer Menge« die 245 mg ergibt·

17· Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetleoher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1« 4 und 7, gekennzeichnet durch die folgende Zusammensetzung:

Rlbonuolease * 20 u. AE

Trypsin 200 u. AB

Chymotrypsinogen entsprechend für 2000 u. AB Verdünnungsmittel in einer Menge« die 120 mg ergibt Oastroreslstenter überzug in einer Menge« die 243 mg ergibt.

18. Neue therapeutische Zusammensetzung mit anaige tischer Wirksamkeit gemäß Anspruch 1« 4 und 8« gekennzeichnet« durch die folgende Zusammensetzung s

Rlbonuolease 20 u. AS

Tetracyclin 250 rag

Verdünnungsmittel in einer Menge« die 120 mg ergibt Qaetroresiatenter Überzug in einer Menge« die 245 mg ergibt.

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19· Neue therapeutische Zusammensetzung mit analgetisoher Wirksamkeit gemäß Anspruch 1, 4 und 8, gekennzeichnet durch die folgende Zusammensetzungt

Ribonuolease 10 u. AS

Bacitracin 200 u/Eablette

Ascorbinsäure 20 mg

Verdünnungsmittel mit Zitronenaromat

in einer Menge, die 1 g ergibt.

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