DE1620721A1

DE1620721A1 - Neuartige Pyrido[2,3-d]-pyrimidine

Info

Publication number: DE1620721A1
Application number: DE19651620721
Authority: DE
Inventors: Hurlbert Dr Stuart Bernard; Hitchings George Herbert
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1965-01-07
Filing date: 1965-12-27
Publication date: 1969-12-11
Also published as: FR5433M; NL6600213A; ES321477A1; DK116444B; BE674392A; FR1482853A; AT260261B; NO119838B; BR6676280D0; MC585A1; LU50189A1

Description

DU. ■. EULE ÜR.R.KUÜ

8 1 Ηί

Anwalts-Akte 13 586

27.Dezember 1965

The Wellcome Foundation Limited 183-193 Euston Road, London N.W..1

"Neuartige Pyrido/2,3-d7-pyrimidine"

Diese Erfindung betrifft neuartige mi dinder i vat e.

Nach der vorliegenden Erfindung wird ein '2,4,7-Triamino pyrido^/2,3 dt/* gyri ¹^'dinderivat geschaffen der Formel I

If-N

*■* 2 ^:μ*

909850/1731

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, wo-

1 2 "*) ί

bei in der Formel R , R , R^J und R^ gleich oder Verschieden sind und jedes ein Wasserst off atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist und NR-⁵R^ eine heterocyclische Gruppe mit dem Gehalt von nicht mehr als 10 Atomen sein kann.

Die Verbindung der Formel I kann hergestellt werden nach irgendeinem bekannten Verfahren und im besonderen aus
dem entsprechenden 7-Chlorpyrido-/?,3-d.7-pyi*iniidin der
Formel II durch Umsetzen des letzteren mit ^inor Verbindung der Formel III

NH₂ R¹ ' NH₉ R¹

1 L R² *3

I r ₊h-n

VV ⁿ2" \_R4

II III I .

Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen in der Gegenwart eines inerten flüssigen Mediums, welches als Lösungsmittel für die Verbindung der Formel III wirkt und
vorzugsweise unter Druck, durchgeführti

Gemeinsam mit den vorausgehend beschriebenen 2,4-Diamino-

pyrimidinderivaten besitzen die Verbin-909850/1731

16-28721

düngen der vorliegenden Erfindimg; selektive,, gegen Mikroben gerichtete Wirksamkeiten, welche dieselben als örtliche änti bakterielle Mittel· und für die systeinisclae Behandlung bakterieller Infektionen brauchbar machen«

Zusätzlich, besitzt,eine bedeutende Klasse der 2,4-,7-Triaminopyiddo-^j,3-d7-pyrimidinderiyate der .Formel I diuretische Aktivität und sind besonders wertvoll aufgrund dor Tatsache, daß Diurese bei Versuchstieren hervorgerufen wird mit einem vergrößerten Verhältnis von -Natrium zu Kaliüinionen in dem Urin, wodurch Kalium-ion. erhalten und die begleitende Anwendung" von Kalium-chlorid unnötig gemacht wird. Weiterhin wirken sie nicht nachteilig auf die Reinigung, beziehungsweise Beseitigung von Harnsäure, wie dies andere diuretische Mittel tun. Besonders eingesanlesen innerhalb, dieser Klasse von Verbindungen, welche diuretische Wirksamkeit haben, sind solche der^Formel I, in welchen R eine nichtsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-oder Nitrogruppen ist, R ein Wasserst off atom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe -ist und R^ und Mr Wasserst off atome sind, wobei die bezeichneten Alkyl- und Alkoixygruppen -Jede von 1 .bis 4 Kohlenstoff atome haben» I&ej bevorzugte Verbindung der Formel I ist 2_t4_r7-TriaMnQ-6-methyl-5-phenylpyrido-^,3:~_<d7-py-" oder pharmazeutisch annehmbare Salze desselben.

t ad original'

Untersuchungen bei Standarduntersuchungstieren laasen vermuten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung diuretisohe Eigenschaften bei Menschen aufweisen würden, wenn sie in Dosen in der Größenordnung von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht angewendet werden. Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zubereitungen wie Pulvern, Tabletten und Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen auf oralem odor parenteralem Weg für irgendeine der Indikationen angewendet, für welche diuretische Mittel gewöhnlich vorgeschrieben werden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt in einer Hinsicht eine Verbindung der Formel I, wie vorausgehend erläutert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben. In anderer Hinsicht umfaßt sie ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben durch Aminieren dee entsprechenden 7-Chlor-2,4-diaminopyrido-^?,5-d7-pyrimidinderivats. In weiterer Hinsicht umfaßt sie eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als Wirkstoff im Geraisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Irägerstoff umfaßt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

909850/1731 ^, -" ⁵ "

Beispiel 1

2,4, T-Triamino-S-benzyl-i-methylpyriao-/?, S-d^-

4,24 g (-0,OH MqI) 2,4-I)iamino-6-ben2;yl-7-ehlor-5-.methylpyrido-₍/2",3-d7-pyrimidin und 15 0 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in absolutem Äthanol wurden in eine Stahlbombe eingebracht und bei 16O⁰C 20 Stunden erhitzt. Die Bombe wurde gekühlt, der Inhalt filtriert und die. Ausscheidung gut mit Wasser gewaschen. Sie wurde dann aus SO^igem Äthanol umkristallisiert und ergab 1,10 g (24 f°) weißes Hydroohlorid-Halb-hydrat.

Beispiel 2

2,4, T-T^iamino^-methyl-ö-p-methylbenzylpyrido-j/?, 3-d7~ pyrimidin

Nach, dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 14,1 g 2,4-DiaminO"*7-ch.lor-5-methyl-5-p-methylbenzylpyrid0- . · ^2",J-d7-pyrimidin mit 150 'ml gesätiiigter lösung von" Ammoniak in absolutem Alkohol bei 16Ö°D· 18 Stundön .erhitzt, wodurch man 3,45 g (22$) umkristallisiertes-Hydrochioridhydrat des Produktes erhielt. · - - ' -

Beispiel 5 ....■-·.■ .

2,4, Y-

Nach dem in Beispiel 1 btüclniebtmen Verfahren ergaben

\2$sm]4fM

10,0 g .2,4-131

midin (nach Umkristallisieren des Produkt es aus wässrigem Äthanol, welches mit Salzsäure angesäuert war) 2,46 g (22$) 2,4, T-iTxiarainiD-S-phenylpyrido-^, 3-,d7~pyriiaidinhydrochlorid-nydrat, Schmelzpunkt 316-7⁰C (unkorriglert).

Beiapiel 4

2,4-MalIιino-6-heptyl--7-hexylaInino-5-laethylpyrido-·/2'_f 3-§?- pyrimidin

Ein Gemisch von 5 g rohem 7-Chlor-2,4-diann.no-6-lieptyl-5-methylpyrido-_i/?,3-j7-pyriinidin tuid 35 ml n-Heatyl^rain wurde auf den Siedepunkt des Amins, unter einem Ruekflußkühler,. 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurden 60 au. Hexan zugegeben und die sich ergebende Ausscheidung durch filtrieren entfernt. Sie wurde in 500 ml 35$>i.gpm Kthanol gelöst, die Lösung wurde filtriert, und das Produkt wurde durch Zugabe von 300 ml Wasser und 25 ml 2N UaOH ausgeschieden. Nach Abschrecken des Gemischs wurde das Produkt durch Mltrieren gewonnen, mit 'Wasser gewaschen "und aus einem Is 1 ÄthanolsWasser Gemisch umkristallisiesrt. . '

Beispiel 5

2,4~Diamino-6-heptyl-5-methyl-7 ,ϊί»- ri δ.ο-/Έ■_, 5-c^—pyri mi din

Kach dem in Beispiel 4 durchgeführten Verfahren wurde die 7-Chlor-Verbindung (5 g) mit N-Methylpiperazin (50ml) auf den Siedepunkt des letzteren für eine Zeitdauer von 2 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde gewonnen durch Gießen des Reaktionsgemische über Eis (100 g), über Nacht Stehenlassen des ganzen bei 5⁰C und Gewinnung des Feststoffes durch Filtrieren. Das Produkt wurde in Wasser (100 ml), unter Zugabe eines leichten Überschusses vjon ZS Natrium-hydroxidlösung (pH 10,5), gelöst. Nach Filtrieren wurde der Feststoff zweimal aus Äthanol (95$) umkristallisiert.

Beispiel 6

6-Allyl-2,4-diamino-7-hexylamino^5 -methylpyrido-/?, 3-d/-pyrimidin

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von 30 g rohem 6-Allyl—7—chlor-2,4-diamino-5—methylpyrido-£?,3-d/-pyrf-midin und 200 ml n-Hexylamin. Das Produkt wurde gewonnen durch Gießen des Reaktionsgemischs in 1400 ml η-Hexan und über Nacht Stehenlassen bei 5⁰C. Die Ausscheidung wurde abfiltriert, in 200 ml 95?5igem Äthanol gelöst und durch Zugabe eines gleichen Volumens Wasser und Abschrecken ausgeschieden. Nach Umkristallisieren aus AlkoholiWasser (1;1) schmolz das Produkt bei 210vbis 211°0.

- 8 -909850/1731;

BAß OFui

Beispiel 7

pyrimidin

Ein Gemisch von 174 g Äthyl -e^benzoylpropionat und..' 106 g 2,4,6-Triaminopyrimidin in 900 ml Phenyl-äthe-r wurde -unter Rühren bei 215 bis 220⁰C 0,5 Stunden erhitzt, während man das niedersiedende Material destillieren ließ. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur gekühlt und 300 ml Methanol zugegeben. Dieses Gemisch wurde filtriert und die Ausfällung mit Methanol gewä-, sehen. Die Ausfällung wurde dann mit 2 Liter siedendem Wasser gerührt, wiederfiltriert und mit heißem Methanol gewaschen. Nach Trooknen wurden 115 g 2,4-Diainino-7-hydroxy-6-met hyl-5 -phenylpyri do-/?, 3-d7'-pyrimidin erhalten.

2,4-Diamino-7-chlor-6-methyl-5-phenylpyri do-/2", 3-d7-pyrimidin

57 S der obigen 7-Hydroxyverbindung wurden in 400 ml Chloroform eingebracht und 146 g Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden unter Rühren 119 g Thionyl-chiοrid zugegeben, während die Temperatur des Gemischs unter 15⁰C gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch unter Rühren 1,5 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde unter Vakuum bei 50° -

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zu einem dicken Sirup konzentriert. Der Sirup wurde in 200 ml absolutem Äthanol gelöst, und diese lösung wurde durch geringe Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak, unter heftigem Rühren, basisch gemacht. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 1O⁰C 18 Stunden gehalten und dann filtriert. Die Ausfällung wurde eine Stunde mit 400 ml 2Ή Natrium-hydroxidlösung gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Uach Trocknen wurden 44-,5 g 2,4-Diamino-7-chlo r-6-met hy 1-5 -phenylpyri do -/?, 3 -dT'-pyriini din erhalten.

2 ,4,7-Triamino-6-methyl-5-phenylpyrido-/2",-3-d7'-pyi'imidin

Eine Lösung von wasserfreiem Äthanol, gesättigt mit Ammoniak bei 5⁰C wurde hergestellt. Ein Gemisch von 100 ml dieser Ammoniak-Äthanollösung und 20 g der obigen 7-Chlorverbindung wurde in einer Stahlbombe 18 Stunden bei 160⁰O erhitzt» Die Bombe wurde dann gekühlt und der Inhalt filtriert. Die Abscheidung wurde gelöst in 4Φ0 ml siedendem 75$igern wässrigem Äthanol, das mit 2N Salzsäure sauer gemacht war, die Lösung mit Holzkohle behandelt, solange sie heiß war filtriert und gekühlt. Die so gebildete Ausscheidung wurde filtriert und getrocknet und ergab 19 g 2,4,7-Triamino-6-methyl-5-phenylpyrido-^,3^ d.7-pyrimi din-hydrochlori d-hydrat.

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- ίο -

Beispiel 8

2,4-Dianäno-6-methyl-7-methylandno~5-phenylryrido~/2", 3-d7-pyrimidin

Ein Gemisch von 8,2 g 2,4-Diamino-7-chlor-6-inethyl-5-i:henylpyrido-^2",3-d7-pyrimidin und 1,82 g Methylaninhydrochlorid in 200 ml Butanol wurde unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt und dann zur Trockne im Vakuum bei 60⁰C verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml 70$igem wässrigem Alkohol, der mit 2N Salzsäure sauer gemacht war,
gelöst. Diese Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, solange sie heiß v/ar filtriert, auf ein kleines Volumen konzentriert und gekühlt. Die sich ergebende Abscheidung wurde filtriert und getrocknet und ergab 5,6 g
2,4-Diamino~6-methyl-7-Eiethylai3ino-5~phenylFyrido-/?,3-d7-pyrimidin-hydrochlorid-hydrat.

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Beispiel 9

2 ^^-Triandno-e-äthyl-S-phenylpyrido-/?, 3-,d7-pyriinidin

Naoh dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden/ 7,30 g 2,4,7-Triainino-6-äthyl-5-phenylpyrido~/2\3-d7-pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 20,0 g 2,4-Diamino-7-chlor-ö-äthyl-S-phenylpyrido-/?,3-d7-pyriraidin erhalten»

Beispiel 10

2,4,7-!riainino-5-phenyl-6-propylpyrido-/2", 3-d7«pyrimi din

Naoh dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 8,8 g 2,4,7-Triamino-.5--phenyl-6-propylp_<y·rido-/?,3-d7^<-ρyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 15,0 g 2,4-Diamino-7-chlor-5-phenyl-6-propylpyrido-/2",3-d.7-pyrimidin erhalten.

Beispiel 11

2,4,7-Triamino-6-butyl-5-phenylpyri do-/?, 3-d7-pyrimidin

Naoh^dem in Beisp,iel 7 besohriebenen Verfahren wurden 8,2 g 2,4,7-Triamlno-6-butyl-5-phenylpyrido-/?,3-d7-ρyrimidin-hydrochlorid aus 13,0 g 2,4-Diamino-6-butyl-7-chlor-5-phenylpyrido-/?,3-d7-pyrimidin erhalten.

Beispiel 12
2,4,7-.T

. - 1.2 -909850/1731 '**> ORK

-.12 -

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 10,7 g 2,4,7-Ti^>iamino-6-t)enzyl-5-phenylpyrido-/?,3-d7-pyrimidin-hydroohlorid aus 20 g 2,4-Diamino-6-benzyl-7-chlor-5-phenylpyrido-/2~,3-d7-pyrimidin erhalten.

Beispiel 13

2,4,7-Triamino-5-methyl-6-phenylpyrido-/2, 3-d7-pyrimidin

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 2,60 g 2,4,7-Triamino-5-methyl-6-phenylpyrido-/2_f3-d7-pyrimidin-hydrochlorid-dihydrat aus 15,0 g 2,4-Diamino-7-chlor-5-methyl-6-phenylpyrido-/2,3-d7-pyrimidin erhalten.

Beispiel 14

2,4,7-Triamino-6-methyl-5-(p-methylphenyl)-pyrido-/?,3-d7-pyrimidin

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 13»2 g 2,4,7-Triamino-6-methyl-5-(p-methylphenyl)-pyrido-/2",3-d7-pyrimidin-hydrochlorid-hemihydrat aus 2© g 2,4-Diamino-7-chlor-6-methyl-5-(p-methylphenyl)-pyrido- ^5",3-d7-pyrimidin erhalten.

Beispiel 15 ■

2,4,7-T riamino-5-(ρ-met hoxypheny1)-6-met hylpyri do-/?,3-ä7-pyrimidin

- 13 -

909850/1731 --·■"■" ! ·

Nach. dem. in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 13,1 s ² 14,.7-Triamino-5-(p-methoxyphenyl)-6-methylpyri do-^,3-d7-pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 20 g 2,4-Mamino-7-chlor-5-( p-met hoxyphenyl)-6-methylpyri do-

erhalten.

Beispiel 16

2,4,7-Triamino-5-(3,4-dichlorphenyl)~6-methylpyrido-/2",3-d7'-pyrimidin ■

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 13,7 g 2,4,7-Triamino-5-(3,4-dichloiⁱphenyl)-6-methylpyrido-_J/2"_?3-ä/^r-pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 20 g 2 _?4-Ι)ΐ&πιίηο-7-οϊι1σΓ-5-( 3,4-dichlorphenyl) -6-methylp-yri do~/2", 3-d7'-pyrinidin erhalt en,

Beispiel 17

2,4,7-!Driainino-5~( o-chlorphenyl) -ö-methylpyrido-/?, 3-^ pyriED-din .

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 10,0 g 2,4,7-Triamino-5-(o-chlorphenyl)-6~inethylpyrido /J^-dZ-pyrimidin-hydrochlorid-hydrat aus 23,9 g 2,4-Diaiaino-7-chlor-5-( o-chlorphenyl) -6-inethy lpyrido-

erhalten.

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Beispiel 18

Ein Gemisch von 50 mg 2,4,7-iriamino-6-methyl-5-phenylpyrido-^,3-d7-pyriinidin-hydrochlorid, 75 mg Lactose B.P. (British Pharmacopeia), 25 mg Stärke B.P. und 2 mg Magnosium-stearat B.P. wurde zu einer Tablette hergestellt nach einem Verfahren feuchter Granulierung und nit Druck.

Beispiel 19

Ein Gemisch von 100 mg 2,4,7-Triamino-6-benzyl-5--methylpyrido-/?,3-d7'-pyrinidin_rhydrochlorid, 150 mg Lactose B.P., 50 mg Stärke B.P. und 4 mg Magnesium-stearat B.P. wurde zu einer Tablette hergestellt nach dem Verfahren feuchter Granulierung und mit Druck.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 100 mg 2,4,7-Triamino-5-phenylpyrido- ^,3-d/-pyriiijidin-hydroehlorid, 150 mg Lactose B.P., 50 mg Stärke B.P. und 4 mg Magnegluin-st«arat B.P* wurde zu einer Tablette hergestellt nach einem Verfahren feuchter Granulierung und mit Druck.

θα/

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ·

NH₂ R¹

oder eines pharmazeutisch, annehmbaren Salzes derselben, in welcher R , R , R. und R^ gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist und NR-^R eine heterocyclische Gruppe, mit dem Gehalt von nicht mehr als 10 Atomen, sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in für analoge Verbindungen bekannter Weise hergestellt wird. . . . . '

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I '

909850/1731 .

BAD O -■ 16 -

oder eines pharmazeutisch annehmbaren "Salzes desselben, in welcher R , R , W und R* gleioh oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist und NR ^R* eine heterocyc-Iiehe Gruppe, mit des Gehalt von nicht mehr als 10 Atomen, sein kann, da&ureh gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Porinel II

II

σι

ujagesetzt wird ait einer Verbindung der Formel III

H-N

III

3. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ans partielle dadurch gekennzeichnet, daß R eine nichtsubstitu-

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- 1T-

ierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen igt, R ein Wasserstoffaton oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und R⁵ und R^ Wasserstoffatome sind, wobei· die bezeichneten Alkyl- und Alkosygruppen jede von 1 Ms 4 Kohlenstoff atome haben.

4'· Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche zur Herstellung von 2,4»7~Triamino-6-methyl-5-phenylpyrido-/?,3-d7~pyrimidin oder einem pharmazeutisch annehmbaren SaIs desselben, dadurch gekennzeichnet, daß 2 , 4-3)iamino-7-chlor-6-aethyl-5-phenylpyrido-^, 3~^~ pyrimi&in mit Ammoniak umgesetzt wird«

5» Verfahren gemäß einem dar voraus gehende» Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Druck und in Anwesenheit eines inerten, flüssigen Mediums alg Lösungsmittel für die Verbindung der Formel III durchgeführt wird.

6, Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 erläutert, sofern sie nach dem Verfalsren von einem der Ansprüche 1 bis 3 Und 5 hergestellt wird.

7.2,4

pyrimiäin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, sofern es nach dein Verfahren von Anspruch 4 hergestellt wurde.
* 909850/1731 Bad