DE1620634A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-(Indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-(Indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepinen

Info

Publication number
DE1620634A1
DE1620634A1 DE19661620634 DE1620634A DE1620634A1 DE 1620634 A1 DE1620634 A1 DE 1620634A1 DE 19661620634 DE19661620634 DE 19661620634 DE 1620634 A DE1620634 A DE 1620634A DE 1620634 A1 DE1620634 A1 DE 1620634A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
above meaning
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661620634
Other languages
English (en)
Inventor
Hester Jun Jackson Boling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US466102A external-priority patent/US3347866A/en
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1620634A1 publication Critical patent/DE1620634A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S516/00—Colloid systems and wetting agents; subcombinations thereof; processes of
    • Y10S516/01—Wetting, emulsifying, dispersing, or stabilizing agents
    • Y10S516/07—Organic amine, amide, or n-base containing

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Dr. Walter Beil 2 O. Juni 1966
Alired Hoeppener 1670634
Dr.HansJoadais Woiff Dr. Hans Chr. Beil Rechtsanwälte
Frankfurt a. M.-Höchst
Adelonstraße58-TeL312649
Unsere Nr. 12 698.
The UpJohn Company Kalamazoo (Michigan,VStA)
Verfahren zur Herstellung von 4-(Indol-3-yl)-iiexahydro-lH-
azepinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 4—(Indol—3-yl)-hexahydro—lH-azepine sowie in diesem Verfahren anfallende, neue Zwischenprodukte.
Die erfindungsgemassen 4—(Indol-3-yl)-hexahydro—IH-azepine lassen sich durch folgende allgemeine Formel
BA0 ORIGINAL 009834/1854
darstellen, in der R, E^ und R2^ ein Wasserstoffatom oder Alkyl gruppen mit nicht mehr als 4 Kohlenstof f atomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom "bedeuten. Beispiele einer Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenwasserstoff atomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl—, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- und tertiäre Butylgruppen. Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy—, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sekundäre Butoxy- und tertiäre Butoxygruppen« Als Halogenatome werden "beispielsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome verwendet.
Die neuartigen Verbindungen sind stickstoffhaltige Basen und können als solche je nach dem pH-viert des sie umgebendai Mediums in protonierter oder nichtprotonierter Form vorliegen. Bedeutet R eine Alkylgruppe, so lässt sich die nichtprotonierte Form z.B. mit Wasserstoffperoxid zu dem N-Oxyd oxydieren. Das N-Oxyd kann nun, je nach dem pH-Wert des umgebenden Mediums, sowohl in protonierter als auch in nichtprotonierter Form vorliegen. Die protonierten Formen können als Säureanlage*» rungssalze isoliert werden, die sich zur Aufbereitung der freien Base und des als freie Base vorliegenden N-Oxyds, also der nichtprotonierten Formen, eignen. Hierfür zu verwendende Säuren sind z.B0: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiozyansäure, Fluorki seisäure, Pikrinsäure, Reinecke-Säure, Azobenzolsulfonsäure, Palmitinsäure, Essigsäure, Maleinsäure und Cyclohexansulfamidsäure. Das Säureanlagerungssalz lässt sich durch Neutralisierung der freien Base oder des als freie Base vorliegenden N-Oxyds mit der entsprechenden Säure oder durch doppelte Umsetzung eines einfachen Anlagerungssalzes wie des Hydrochloride oder Sulfats, mit einem anderen Salz der angestrebten Säure herstellen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen stellenwertvolle Zwischenprodukte dar; so eignen sich nach den USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 die Kondensationsprodukte aus Thiozyansäure-Anlagerungssalzen und
BAD ORIGINAL
009834/1854
Formaldehyd als Beizhemmstoffe (pickling-inhibitors) und nach USA-Patentschriften 1 915 334- und 2 075 359 die Fluorkieselsäure-Anlagerungssalze als Mottenschutzmittel. ]
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen, in denen E eine Alky!gruppe darstellt, können auch in Form der quaternären Ammoniumsalze vorliegen, wie z.B. diejenigen, die man durch zuordnen der als freie Base vorliegenden Form zu einem ITiederalkylhalogenid, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylchlorid, -bromid oder jodid sowie deren isomere Formen, erhalte Die quaternären Ammoniumsalze eignen sich zur Herstellung der entsprechenden quaternären Fluorkieselsäure-Ammoniumsalze, die ihrerseits als Mottenschutzmittel geeignet sind. Diese Fluorkieselsäuresalze lassen sich durch Umsetzung eines quaternären Ammoniumsalzes mit einem anorganischen Fluorsilikat oder durch Freisetzung der freien Base, d.h. des quaternären Ammoniumhydroxyds (durch Behandlung des quaternären Ammoniumsalzes mit der äquivalenten Menge einer Base, ZoBo ITatriumhydroxyd) und Heutralisierung mit Fluorkieselsäure herstelleno Höhere quaternäre Ammoniumsalze, wie sie entsprechend den vorstehenden Ausführungen jedoch unter Verwendung von Alkylhalogeniäen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in denen die Alkylgruppe Z0E0 als Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Oetadecyl-Gruppe einschlje sslich ihrer isomeren Formen vorliegt, hergestellt werden, sind oberflächenaktive Mittel, die sich als Netzmittel und als Desinfektionsmittel eignen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel
II
0 0 9 8 3 Λ / 1 8 5
BAD
in der E, Ep, E^ und E^ die vorstehend angegebene Eedeutung haben, mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert, Diese Beduktion kann in bekannter Weise, z.B. unter Verwendung von Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran als inertes Lösungsmittel erfolgen»
Die Zwischenprodukte der Formel II lasseh sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel
III
in der E, E«, E^ und E^ die vorstehend angegebenen Bedeutung haben und E-, ein Wasser st off atom bedeutet, dekarboxyliert. Diese Dekarboxylierung erfolgt auf bekannte Weise, einfach dadurch, dass man die Saure unter verringertem Druck auf Schmelztemperatur erhitzt.
Die Zwischenprodukte der Formel III, in der E-, ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man durch Hydrolyse der entsprechenden Ester, in denen E-, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.E0 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe einschliesslich ihrer isomeren Formen bedeutet. Die Hydrolyse wird so durchgeführt, dass man den -lister in basischer, wässriger Lösung erhitzt, d.h. beispielsweise unter Bückfluss in wässrigem Äthanol, das einen Zusatz an Kaliumhydroxyd enthält· Hierzu können auch andere Lösungsmittel, z.B. -wässriges Methanol, wässriges Tetrahydrofuran oder wässriges Propanol und andere Basen, wie Natriumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, verwendet werden. Das ent:tandene Alkalxmetallsälz wird durch Umsetzung mit Mineralsäuren, z.B. mit Salzsäux'e oder Schwefelsäure, in die entsprechende Säure überführt.
009834/1854
8AD ORIGINAL
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III, in der E-, als Alkylrest vorliegt, wird eine Verbindung der Formel
IV R
in der E, Ep, B^ und E^ vorstehende Bedeutung haben, mit einem Malonsäuredialkylester, z.B. mit Malonsäurediäthylester umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base, ζ. Β« Itfatriumhydroxyd, sowie .unter Ve rwendung eines inerten Lösungsmittels, z.B. Xylol. Andere geeignete, starke Basen sind z.B. Natrium, Hatriumhydrid und Kaliumhydroxyd. Andere intere Lösungsmittel sind Toluol, Chlorbenzol und Dekahydronaphthalin. Zur Gewinnung des Produktes kann das Eeaktionsgemisch durch NeutraIisierung der Base und anschliessende Losungaaittelextrafcy tion und/oder Chromatographie und ähnliche bekannte Verfahren aufbereitet werden. In manchen Fällen erhält man zwei isomere Formen der Verbindungen der Formel III» Dieue Isomeren können gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden; beide Isomere ergeben nach alkalischer Hydrolyse und anschliessender Ansäuerung Verbindungen der Formel III, in denen E1 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die obengenannte Trennung ist jedoch nicht notwendig, da Gemische der beiden.Isomeren als rohe Eeaktiohsprodukte zu erfindungsgemässen Verbindungen hydrolysiert werden können.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole der Formel IV können nach bekannten Verfahren, z.B. nach Youngdale et al., J.Med.Ohem. 7* W (1964) hergestellt werden.·
0?ypiach« d--(2-I^rrolidiiiyl)-indole, die auf diese Weise herge-
009834/1864 - BAD original
stellt und als AusgangsverMndungen in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind z.B.: 3-(2-Pyrrolidinyl)-indol, l-Methyl-3-(2-pyrrolidinyl)-indol, 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-indol, 3-(1-A'thyl-2-pyrrolidinyl)-indol, l-Metnyl-3-(l-iaethyl-2-pyrrolidiniyl)-rindol, 5-Methyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-indol, 7-Hethyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidiniyl)-indol, 5-Methoxy-3-( l-methyl-2-pyrrolidinyl) indol, 4-Chlor-3-(l-*aethyl-2-pyrroIidinyl)-indol, 5-Chlor-3_(l-methyl-2-pyrrοlidinyl)-indol, 5-Brom-3-(l-Hiethyl-2-pyrroldinyl)-indol und 5-Fluor-3-(l-iaethyl-2-pyrrolidinyl)-indol. Verwendet man in den Verfahren von Xoungdale et al. entsprechende Ausgangsindole, so erhält man ohne Schwierigkeiten andere Ausgangsverbindungen der Formel IV.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (Formel I) zeichnen sich aus durch ihre Wirksamkeit gegen Tumor, Viren und Bakterien und eignen sich als Stimulantien für Säugetiere, Vögel und andere Tiere, z.B. für Ratten; ausserdem sind sie wirksam gegen KB-Zellen in Agar, gegen Viren der Newcastle-Krankheit in Embryo ze Ilen ttö6t Kücken und ^e gen Bacillus subtilis und Mycobacterium phlei in vitro , und sie können zur Entseuchung von mit diesen Organismen infizierten Oberflächen verwendet werden,. Die als Zwischenprodukte anfallenden Verbindungen der Formel II besitzen ausserdem pharmakodynamische Wirksamkeit, da sie nämlich als krampflösende Mittel und als Strychnin-Antagonisten wirksam sind. Ferner wirken sie gegen KB-Zellen in Agar und gegen Viren der Newcastle-Krankheit in Embryozellen von Kücken·
Das nachstehende Beispiel dient lediglich der Erläuterung, denn das 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-indol kann durch je dee der 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole der Formel IV, z.B. durch die vorstehend aufgeführten Indole, substituierte werden. Ferner kann der Malonsäurediäthylaster durch andere Malonsäuredialkylester, z.B. durch Malonsauredimethyl-, -dipropyl-, -diisopropyl- -dibutyl-, -diisobutyl-, -di-sek,butyl- und -di-tertebutylester ersetzt werden.
009834/18 54
Beispiel 1
4- (Indo 1-3-yl )-l-met,hylhexahy dro-lH-a ζ e pin . A ο 1-He thy 1-2-ακο-4—( indo 1-3-yl) -he xahy dr o-lH- a ζ ep in-3-k ar b on»
m NaOH
Ein Gemisch aus 50 g (0*25 Mol) 3-(l-Methyl~2-pyrrolidinyl)-> indol, 42 g (0,262 Mol) Malonsäurediäthylester, 1,0 g pulverisiertem Mätriumhydroxyd und 300 cnr Xylol liess man unter einer Stickst off atmosphäre 31,25 Stunden unter Rückfluss sieden. Während dieser Zeit wurde bei der Umsetzung gebildetes Äthanol abdestilliert« Nach einer Reaktionszeit von 7»5 Stunden und 25*5 Standen- wurden jeweils weitere 500 mg pulverisiertes ITatritnnLiiydraxyd zugegeben. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde - in verdönate Essigsäure gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert· Der Extrakt wurde nacheinander mit V/asser, verdünnt era Jmmoniumhydroxyd und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die letzten Xylolspuren entfernte man aus dem Rückstand durch azeotrope Destillation, zuerst mit Toluol und dann mit Benzol* Eine Benzol-Lösung des auf diese V/eise erhaltenen braunen Öles wurde auf 907 g necutraler !Eonerde adsorbiert und chromatographiert. Unter Verwendung von Benzol wurden 4,006 g Indol mit einem Schmelzpunkt von 51 "fois 54 C eluiert. Nach Eluierung der Säule mit 50 °/a Jitter—GftuLorofontt und anschljß ssender Kristallisation aus Äthylacetat eriiielt man 11,132 g 1-Methyl-2-oxo-4-(indol-3-yl)—hexahydro—IH-azepin—3-tarbonsäureäthylester (Isomer A)
- 00SS3 U/ 1 8 5 U BAD ORIGINAL
mit einem Schmelzpunkt von 191 - 195°C 3ine Probe dieses Stoffes wurde mehrmals zwecks analytischer Untersuchung aus IvIe thanol ilthylacetat umkristaliisiertο Der Schmelzpunkt betrug 196?5 19S0O. Ultraviolett Spektrum (Äthanol) : Λ max. 220, 281,5 und 290 au (g 35o75Q.; 5*950 bzw. 5.150) mit einer Ablenkung bei 275 2M (£ 5*550)9 Bas Infrarotspektrum (riineralöl) ergab:
2
ITH; 3290 cm"1 und 0=0: 1740 und 1627 cm""1.
Analyse
Berechnet für σΐ8Η221ϊ2°3 : ° 68»77« H ?»°5» IT 8,91 Gefunden : C 68,36; H 7,13; N 8,98,
Durch Einengen der aus obigen Kristallisationen stammenden Llutter flüssigkeiten erhielt man 9*09 g eines braunen Öles, das nahezu das gleiche Infrarotspektrum aufwies wie das vorstehende kristalline Produkte Bine eiskalte Lösung dieses Stoffes in 150 cm"5
3
absolutem Methanol wurde mit 30 cm v/äs srigem, .0,976—η ITatrium— hydroxyd behandelte Die erhaltene Lösung liess man sich auf etwa 25 0 erwärmen. ITach anigen Stunden bildete sich ein kristalliner Hie derschlag. il&ch 24-stündigeia stehen setzte man dem Gemisch Wasser zu und engte es dann ein, um das Methanol zu entfernen, Der rückständige Feststoff wurde abfiltriert, mit 'Wasser gewaschen und in Methylenehlοrid gelöst. Dann wurde diese Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Kristallisation des Rückstandes aus Liethanol-Äthylacetat ergab folgende drei Ausbeuten: 2,888 g mit einem Schmelzpunkt zwischen 209,5 und 212,5°C; 0,623 g mit einem Schmelzpunkt zwischen 202,5 und 205°C; 0,132 g mit einem Schmelzpunkt zwischen 194 und 198°C. Eine Analysenprobe von l-Methyl-2-oxo-4-(indol-3-yl)-hexahydrolH-azepin-3-karbonsäureäthylester (Isomer E) mit einem Schmelzpunkt von 212,5 bis 214,5°C erhielt man durch Umkristallisierung der ersten Ausbeute aus Methylenchlorid-Methanol. Ultraviolettspektrum (Methanol): Λ max. 221, 281 und 290 mu (€37.100, 6.150 bzw. 5.350) mit einer Ablenkung bei 274 mu (6 5·7ΟΟ). Das Infraootsi ektrum (Chloroform und Mineralöl) war
009834/1854
mit dem des Isomeren A fast identische Der Schmelzpunkt des Isomerengemisches A und E wurde mit 201 bis 212^5 C bestimmt.
Analyse
Berechnet für Ο1βΗ22ΪΙ'2Ο3ί C 68»?7« H 7*°5» 1T 8^1 Gefunden : G 68,75; H 7» 18; Μ" 8,92.
Ee l-Methyl-2-oxo-4-(indol-3-yl)-hexahydro-lH-azepin-3-karbonsäu«· re.
GH,
O ' 5 AtOOC λ
.E
KOH
Eine J-iösung aus 1,0 g (3*18 Millimol) des Esters aus Teil A (Isomer A mit einem Schmelzpunkt zwischen 197 urL(i 198,5 0)
3 3
in 50 cnr warmem, absolutem Äthanol wurde mit 7»33 cnr wässrigem, 0,433-n Kaliumhydroxyd behandelt· Unter einer Stickstoffatmosphäre Iiesc man die erhaltene Lösung 7 Stunden langsam unter Rückfluss sieden. Man engte das Gemisch unter verringertem Druck ein, suspendierte den Rückstand in V/asser und filtrierte die Suspension. Der so gewonnene Feststoff wurde mit 7/asser gewaschen und im Vacuum zu 64 mg Ausgangsstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 187 und 189°C getrocknet. Das wässrige IFiltrat wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vacuum zu 753 mg (Ausbeute * 82,9 f°) l-Kethyl-2-oxo-4-(indol-3-yl)-hexahydro-lH-azepin-3-karbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 151»5 bis 1540C (unter Zersetzung) getrocknet. Das InfraDtapektrum (Mineralöl) ergab: ITH: 3346 cm"*1 und C-O: 1714 und 1589 cm"1.
0098 a A/18BA bad ORle»NAL
■- ίο
C0 l-
*—4—( indo 1-3—yl)-hexahjr dro —IH-az epin β
0,589 g (2,05 MHlimol)" der Säure aus Teil B xvurden in einem kleinen luftleeren Kolben (14 mm Hg) 5 Minuten auf 1780C erhitzt. Eeim Schmelzen der Verbindung trat rasch Dekarboxylierung ein· Der gekühlte, farblose, glasartige Stoff, den man erhielt, wurde in Äthylacetat gelöst und unter Gewinnung von 443 mg (Ausbeute »89,5 %) l-Methyl-2-oxo-4-(indol-3-yl)-hexahydro-lH-azepin mit einem Schmelzpunkt von 147 - 149°C kristallisierte Durch dreimaliges Umkristallisieren dieses Stoffes aus Äthylacetat erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 1500C0 UltraviolettSpektrum (Äthanol): Λ max. 221,5, 281,5 und 290 mu (f 38.300, 6„000 bzw. 5.250) mit einer Ablenkung bei 275 ^u (£ 5.550)· Das Infrarotspektrum (Mineralöl) ergab:
NH: 3240 cm"1 und C-O: 1625
Analyse Berechnet für C Gefunden
O 74,35; H 7,49; N 11,56 C 74,34; H 7,37; IT 11,22.
D, 1-Me thyl-4-(incLol-3-yl )-hexahydro-lH-azepin·
009834/1854
OHlGtHAL
Unter einer Stickstoff atmosphäre setzte man einer eiskalten. Suspension aus 690 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren 6,0 g (24,7 lüllimol) des Laktams aus Teil G zuo !.lan liess dieses Gesisch unter Rühren 6ξ66 Stunden langsam unter Rückfluss sieden und'liess es dann 18 Stunden "bei etwa 25 C stehen«, Änschliessend wurde es in einem
- τ.
üisbad gekühlt und ih cheinander zunächst mxt 6 ca fasser s dann
ζ ■'.-■"""' ■ ■ . ■ ■ '
mit 6 cm 15%igem wässrigem Natriumhydroxid mid .schliß sslich mit 18 cm "fasser behandelt o Der anorganische Hiß der schlag wurde a"bgenutseht und mit Äther gewaschen» IJach Einengung des mit der Waschflüssigkeit vereinigten Filtrats erhielt man ein farbloses Öl, das in Äther gelöst wurde« !lan filtrierte die Lösung und kristallisierte sie aus Äther—Hexankohle nw asser st offen (Skellysolve B5 technisches Hexan) unter Gewinnung der beiden folgenden Ausbeuten an 1-Methyl~4— (indol-3-yl)~hexahydro-lH«- azepine
3 § 73 g üiit einem Schaelzpunkt von 81 bis 85°ö und 1,34 g mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 84,5°ö (Ausbeute » 89*8%)« Eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt 'von 81 bis 85°G erhielt man durch zweimaliges Umkristallisieren, eines Teiles dieses Stoff es aus Ather-Hexanfcohlenvuasserstoffeno Ultraviolettspektrum (Äthanol) j^maxo222s 282 und 290 m-u (€■ 35β200, 5.850 bzw„ 3100) mit einer Abelenkung bei 275 mu (ζ> 5β400)ο Die infrarot— und KemmagnetiBclieii Eesonanz^Spektren bestätigen die Struktur.
Analyse ~
Berechnet für G15H20IT2{ G 78,90} H 8,83; Ή 12,27. Gefunden : G 78,78; H 9,10; ff 11,91.
0098 3 4/1854

Claims (2)

PATEIilAISPElJCHS ;
1. Verfahren zur Herstellung von ^-
azepinen der folgenden allgemeinen Formel
in der E5 IU und E^ -ein Wasserstoff atoni oder Alkylgruppen mit nicht mehr als 4- Kohlenstoffatomen und Ep ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4- Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy gruppe mit nicht mehr als 4- Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
IV
in der E, E2» E, und E^ obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base mit einem Malonsäuredialkylester zu einer Verbindung der Formel
BAD
0098-34/1854
III
in der R, Ro« R2 und R,, obige Bedeutung haben und R1 eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, die erhaltene Verbindung einer alkalischen Hydrolyse und anschliessenden Neutralisierung unter Bildung .einer Verbindung der Formel III, in der R, R2, R* und R^, obige Bedeutung haben und R1 ein Wasserstoff atom darstellt, unterwirft, diese unter bekannten Bedingungen erhitzt, um eine Decarboxylierung unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel zu bewirken:
in der R, R2, R, und Ηλ_ obige Bedeutung haben und die erhaltene Verbindung mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert·
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
009834/1854
II
BAD ORIGINAL
in der E9 "E, und E2, ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und Ep ein Y/asserstof fatom, einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils nicht mehr als 4· Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
VT
in der E, Ep, E-, und E4, obige Eedeutung haben, mit einem Malonsäure dialkyl ester in Gegenwart einer starken Base zu einer Verbindung der Formel ?
Q·
III
in der E, Ep, E, und R1, obige Eedeutung haben und E, eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, die erhaltene Verbindung einer alkalischen Hydrolyse und anschliessenden ITe utralisie rung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel III, in der E, Ep, E, und E^ obige Bedeutung haben und E-* ein Wasserst off atom darstellt, unterwirft und die erhaltene Verbindung unter bekannten Bedingungen erhitzt um eine Dekarboxylierung zu bewirken.
Für
The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)
009834/1854
Ee chts anw alt
ORIGINAL
DE19661620634 1965-06-22 1966-06-21 Verfahren zur Herstellung von 4-(Indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepinen Pending DE1620634A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US466102A US3347866A (en) 1965-06-22 1965-06-22 4-(indol-3-yl)-hexahydro-1h-azepines and their method of preparation
US588713A US3396160A (en) 1965-06-22 1966-10-24 2-oxo-4-(indol-3-yl)-hexahydro-1h-azepines and processes for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1620634A1 true DE1620634A1 (de) 1970-08-20

Family

ID=27041530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661620634 Pending DE1620634A1 (de) 1965-06-22 1966-06-21 Verfahren zur Herstellung von 4-(Indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepinen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3396160A (de)
CH (1) CH468394A (de)
DE (1) DE1620634A1 (de)
GB (3) GB1155194A (de)
IL (1) IL25767A (de)
NL (1) NL6608568A (de)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354147A (en) * 1965-11-05 1967-11-21 Ciba Geigy Corp Sulfamyl-morphanthridine-6, 11-diones

Also Published As

Publication number Publication date
US3396160A (en) 1968-08-06
CH468394A (de) 1969-02-15
NL6608568A (de) 1966-12-23
GB1155193A (en) 1969-06-18
GB1155194A (en) 1969-06-18
IL25767A (en) 1970-08-19
GB1155195A (en) 1969-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3445377A1 (de) Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
DE2404113A1 (de) 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2340873A1 (de) Morpholinderivate
DE2616619A1 (de) 1,1,1-triarylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
DE69021347T2 (de) Isatinderivate, ihre Herstellung und Verwendung.
EP0168812A1 (de) 4-Amino-2-phenylchinoline, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1620634A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-(Indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepinen
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
DE1620141A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
CH637646A5 (de) Analgetisch wirksame triazindione, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3129718C2 (de)
DE2635854A1 (de) Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE1518959B1 (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclohexenen
DE2550163C2 (de) Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE3686876T2 (de) 4-morpholinyl 1h-indol-derivate, ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung, verwendung als arzneimittel, sie enthaltende zusammensetzungen.
CH535767A (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
DE2360329A1 (de) 1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8naphthyridin-3-carbonsaeurealkylester
DE2461050C2 (de) 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbonsäureäthylester und Verfahren zu dessen Herstellung
AT259553B (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
DE1695080A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
DE1695731A1 (de) Neue organische Verbindungen
DE1693189B1 (de) O.N-Dibenzylhydroxylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1620635A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-4-(indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepine
DE1955318A1 (de) Neue Pyrimidin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung