DE1620534A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PurinnucleosidenInfo
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Description
Köln, den 24.1.1966 Fu/Ax
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur
Herstellung von Purinnucleosiden.
Purinnucleoside werden beispielsweise als wichtige Ausgangsmaterialien
für die Herstellung von Purin-5'-nucleotiden
verwendet, die weitgehend in der Nahrungsmittelindustrie oder als Medikamente oder biochemische Reagentien für die
verschiedensten Zwecke Verwendung finden.
Bekannt ist die Herstellung von Purinnucleosid durch Kondensationsreaktion
zwischen einer Purinbase oder deren Derivat und einem Monosaccharid oder dessen Derivat. Die in der
Literatur beschriebenen Synthesen werden je nach den funktioneilen
Gruppen der Ausgangsmaterialien in zwei Hauptmethoden eingeteilt. Bei der einen Methode wird ein Schwermetallsalz
oder ein Trimethylsilylderivat des Purins mit einem
1-halogenierten Derivat des Monosaccharide kondensiert, und
bei der anderen Methode wird eine Purinbase oder ihr ET-Acylat
mit einem I-O-Acylmonosacoharid kondensiert.
Die erste Methode ist jedoch praktisch nicht für die Herstellung von Purinnucleosiden anwendbar. Erstens muß das 1-halogenierte
Monosaccharid verwendet werden, das als solches sehr
909843/1657 ßAD original
instabil ist. und aus dem I-Acylnionosaccharid hergestellt
werden muß, das als Ausgangsmaterial bei der anderen Methode dient. Zweitens kann die Verwendung des Schwernietallsalzes
des Purina zu einem Produkt führen, das eine nicht abtrennbare Menge des giftigen Schwerniet al Is enthält, v/odurch sich
das Produkt für den Verzehr bzw. die Einnahme durch den Menschen nicht eignet. Drittens ist die Ausbeute der Kondensation
zwangsläufig niedrig» Die zweite Methode ist daher eindeutig der ersteren überlegen.
Die zweite Methode hat jedoch ebenfalls Hachteile. Beispielsweise
ist die Ausbeute nicht hoch genug, auch wenn beliebige bekannte Katalysatoren verwendet werden, und die Reinigung
des Produkts ist schwierig, weil eine verhältnismäßig hohe Menge an Nebenprodukten während der Kondensationsreaktion
gebildet wird. Bei der zweiten Methode ist somit das Problem zu lösen, die Ausbeute an gewünschtem Kondensat zu erhöhen
und die Menge der Nebenprodukte zu verringern.
Bs wurde nun gefunden, daß bei der Kondensation von Purinen mit 1-O-Acyliuonosaccharid überraschenderweise die Ausbeute
an Produkt erhöht, die Bildung von Nebenprodukten stark verringert sowie die Reaktionsführung erleichtert wird, wenn im
Reaktionssystem gleichzeitig eine Halogenverbindung vorhanden ist.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung
von Purinnucleoaiden durch Kondensation einer Ver
bindung der Formel
A "9
Rl
(la) 5
909843/1657 0ADORiGiNAL
worin R1, R2 und R^ für Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Amino,
Acylamino, niederes Alkylthio oder Halogen stehen, der Acylrest
der Acyloxy- oder Acylaminogruppe ein Carbonsäureacylrest
mit bis zu 18 C-Atomen ist, R. und Rc niedere Alkylreste
mit bis zu 4 C-Atomen sind, A an das Stickstoffatom in 7- oder 9-Stellung gebunden ist und für Wasserstoff oder einen
Carbonsäureacylrest mit bis zu 18 C-Atomen steht und die gestr-ichelte Linie eine Doppel-bindung in 8- oder 7-3tellung
darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Acy1-O-OH-(CHOA')n-CH-CHoOA« (II)
worin Acyl ein Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 C-Atomen, A1 V/asserstoff oder ein Carbonsäureacylrest mit bis zu
7 C-Atomen und η 2 oder 3 ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen I und II in Gegenwart
einer Halogenverbindung, die ausschließlich aus Halogenatomen besteht, durch Erhitzen gemeinsam schmilzt.
Die Reste R^, R2 und R, in den Formeln Ia und Ib stehen für
Yfasßerstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Jod), Hydroxy,
Amino, Acylamino (z.B. Formamido, Acetamido, Propinylamido, Benzoylamido, Gapryloylamido, Myristoylamido oder Stearoylamido),
niederes Alkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio oder Butylthio) oder Acyloxy (z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy,
Butyryloxy, Valeryloxy, Benzoyloxy, Capryloyloxy, Myristoyloxy
oder Stearoyloxy). Die Reste R. und R,- sind niedere
Alkylreste (z.B. Lie thy 1, Ä'thyl, Butyl oder Isobutyl), und
A ist Wasserstoff oder Carbonsäureacyl (z.B. Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl, Capryloyl, Myristoyl oder Stearoyl).
Der Carbonsäureacylrest, der in Formel II durch Acyl oder A1
dargestellt ist, ist beispielsweise Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl,
Monochloracetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl
oder p-Nitrobenzoyl.
909843/1657 BADORIGiNAL
Beispiele von .Halogenverbindungen, die ausschließlich aus
Halogenatomen bestehen, sind Jod, Brom oder Jodtrichlorid.
Wenn die beiden Verbindungen der Formeln I und II in Gegenwart
der Halogenverbindungen auf eine Temperatur von etwa 120-195°0 erhitzt werden, findet die Kondensationsreaktion
statt. Die Reaktion kann unter Normaldruck oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Es ist gewöhnlich vorteilhaft,
die Reaktion unter Normaldruck zu beginnen und sie unter vermindertem
Druck zu vollenden.
Die erforderliche Lienge der als Katalysator dienenden Halogenverbindung
ist ziemlich gering, nämlich 0,1-10$, vorzugsweise 0,5-1 »5 Grew»-/», bezogen auf das Gesamtgewicht der Ausgangsmaterialien
(I) und (II). Die Halogenverbindung kann dem Reaktionsgemisch auf einmal oder nach und nach zugegeben werden.
Sie kann auch vor den Erhitzen zugesetzt werden.
Bach Beendigung der vorstehend beschriebenen Reaktion läßt
sich das gebildete Kondensat gegebenenfalls leicht in üblicher V/eise abtrennen. Beispielsweise kann es nit einem organischen
Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan', extrahiert werden. Im erhaltenen Kondensat können die Hydroxylgruppen
cles Zuckeranteils frei oder acyliert sein. Dies hängt vom
verwendeten Ausgangsmateril (II) ab. Im letzteren Fall läßt
sich das O'-Acylkondensat gegebenenfalls leicht in das
0'-freie Kondensat durch übliche Alkalihydrolyse unter Verwendung
eines Alkalialkoliolats, wie Natriunimethylat oder
Kaliumäthylat, umwandeln.
Auf diese Weise lassen sich vorteilhaft zahlreiche purinnucleoside herstellen, z.B.:
1) 7-ß-D-Glucopyranosy!theophyllin
2)7-ß-D-Ribofuranosy!theophyllin
2)7-ß-D-Ribofuranosy!theophyllin
3) 2,6-Diacetamido-9-ß-D-glucopyranosylpurin
4) 9-ß-D-Glucopyranosylpurin
5) 7-(2',3 r,5r-tri-0-Berzoyl-ß-D-ribofuranosyl)theophyllin
6) 2,6-Diacetamido-9-(2«,3 *,5'-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)
pruin
7) 2,G-Biehlor-g-(2', 3 r, 5 '-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
90 9843/1657 ßAD original
8) 2,6-Dichlor-7-(2f ,3 »,5 »-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
9) 2,6-Dihydroxy-9-(2»,3*»5»-tri-0-fo:rayl-ß~D-ribofuranosyl)-purin
10) 2,6-Diamino-9-(2 *,3 V, 5»-tri-O-propyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
11) 2,6-Diacetoxy-7-(2»,3»,5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
12) 1,3-Diäthyl-7-(2»,3»,5'-tri-O-butyryl-ß-D-ribofuranoayixanthin
13) 9-(2%3 Ί5»-Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)purin
14) 2,6-Dichlor-7-(2 »,3·,4'»5'-tetra-O-benzoyl-ß-D-glucopyranosyl)purin
15) 7-(2 *,3»,4·15f-Tetra-0-benzoyl-ß-D-glucopyranosyl)theophyllin
16) 2-Methylthio-6-acetamido-9-(2«,3·,5»-tri-O-acetyl-ß-D-ribof
uranosyl)purin
17) 2,6,8-Trichlor-9-(2·,3*,5»-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
18) 6-Acetamido-8-methylthio-9-(2»,3f15»-tri-O-acetyl-ß-D-ribof
uranosyl) purin
19) 2,6-Distearoylamido-9-(2*,3 S5 »-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)purin
20) 2,6-Dimyristoyloxy-9~(2»,3',5 *-tri-0-benzoyl^ß-D-ribofuranosyl)purin
Beim Verfahren gemäß der Erfindung verläuft die Reaktion mild unter Bildung von weit weniger Nebenprodukten ala bei Verwendung
von bekannten Katalysatoren. Das gewünschte Kondensat wird somit in höherer Ausbeute erhalten, und die Aufarbeitung
läßt sich leichter durchführ*;n#-
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert,
und die Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht·
SAO ORIGINAL 909843/T657
5,0 g i-O-Acetyl^^S-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose werden
auf dein Ölbad bei 140-1450O geschmolzen, worauf 1,38 g
2,6-Diacetamido-9(oder 7)-acetylpurin (Schmelzpunkt 245-2480C
unter Zersetzung) und 200 mg Jod zugesetzt werden. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Normaldruck und dann 15 Minuten unter vermindertem
Druck von 20 mm Hg auf dem Ölbad unter Rühren bei 170-1750C gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch
mit 100 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, wobei ein rohes Kondensat als Reaktionsprodukt
zurückbleibt.
Zum Rückstand v/erden 70 ml 2,5/iiges Hatriummethoxyd gegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Die lösung wird durch Zusatz von wässriger 1n-Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die erhaltene lösung
wird durch eine Säule (3,5 cm Durchmesser, 37 cm Höhe) Ionenaustauschharz
"Dowex-1 X-8» (The Dow Chemical Co., 74-149-U,
Chloridform) gegebene Die Säule wird mit 3*550 ml einer 0,01-molaren Ammoniumchloridpufferlösung (pH 10,5) eluiert.
Nach Behandlung mit Aktivkohle zur Entfernung der vorhandenen anorganischen Salze wird die Lösung auf etwa 3 ml eingeengt
und über Nacht stehen gelassen, wobei sich Kristalle bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert,
wobei 792 mg 2,6-Diamino-9-ß-D-ribofuranosylpurin in
Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 238°C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 59?£, bezogen auf eingesetztes
2,6-Diacetamido-9 (oder 7)-acetylpurin.
| Elementaranalyse: | ,O4N6: | C | 5 | H | N |
| Berechnet für C10H^ | 42,55 | 5 | ,00 | 29,78 | |
| Gefunden: | r ,22 | 42,37 | ,28 | 29,64 | |
| Λ ι^ι ·! | |||||
908843/1657
Bei Verwendung von 80 mg Brom an Stelle von 200 mg Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch werden im wesentlichen die
gleichen Ergebnisse erhalten.
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als bekannten Katalysator
an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird rohes 2,6~Diamino-9-ß-D~ribofuranosylpurin in einer Ausbeute
von 50$ erhalten.
1,512 g 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose
werden durch Erhitzen auf dem Ölbad geschmolzen. Anschließend werden 540 mg Theophyllin und 30 mg Jod zugesetzt. Das Gemisch
wird weitere 5 Minuten unter Normaldruck und dann 20 Minuten unter vermindertem Druck auf dem Ölbad bei 16O-165°C gehalten.
Das Reaktionsgetiiseh wird auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise mit Chloroform extrahiert und mit liatriummethoxyd behandelt«
Das Reaktionsgenisch wird mit Dowex-Ionenaustauschharz
wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 759 mg 7-ß-D-Ribofurano· sy!theophyllin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt
188-190°0 erhalten werden«, Die Ausbeute beträgt 81$, bezogen
auf das eingesetzte Theophyllin.
Elementaranalyse; Berechnet für C^H^gOgN^: 17f94-$ H"
Gefunden: 17,93$ 1
Bei Verwendung von 20 mg Jodtrichlorid an Stelle von 30 mg Jod
beim vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten.
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als bekannten Katalysator
an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch
wird rohes 7-ß-Ribofuranosyltheophyllin in einer Ausbeute von
62$ erhaltene - .,-,'. ,.:^ :
8AD ORIGINAL 80984 3/16 57 ^ ^
16»9 g i^^fS-Tetra-O-acetyl-D-ribofuranose werden auf dem
Ölbad bei 1300C geschmolzen und dann mit 9»5 g 2,6-Dichlorpurin
und 250 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf dem Ölbad bei 13O-135°C und 20 mm Hg gehalten. Nach Abkühlung
wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan extrahiert·
Die Dichlormethanlösung wird durch eine Säule gegeben, die mit
500 mg Silicagel gefüllt ist. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 20 g
2,6-Dichlor-9-(2*,3 *»5»-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)purin
als farbloser Sirup zuiU&bleiben. Die Ausbeute beträgt 90$,
bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorpurin»
Bei Verwendung von 80 mg Brom an Stelle von 250 mg Jod bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird im wesentlichen
das gleiche Ergebnis erhalten. Bei Verwendung von Sulfaminsäure als bekannten Katalysator an Stelle von Jod beim vorstehend
beschriebenen Versuch wird rohes 2,6-Dichlor-9-(2l,3 '»
5t-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranoeyl)purin in einer Ausbeute von
75# erhalten.
2,5 g 1-0-Acetyl-2,3|5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranoee werden
auf dem Ölbad durch Erhitzen auf 140-H5°C geschmolzen und dann mit 1,2 g 6-Benzamidopurin und 50 mg Jod versetzt. Das
Gemisch wird auf dem Ölbad 15 Minuten bei Normaldruck und dann 30 Minuten unter vermindertem Druck von 20 mm Hg jeweils bei
160-1700O gehalten.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Chloroform extriaiert. Das Chloroform wird abdestilliert. Zum erhaltenen
Rückstand werden 50 ml einer 2,5#igen Natriummethoxydlösung
gegeben, Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt.
90 9843/1657 Bad
Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und eingeengt. Zum Rückstand wird eine geringe Wassermenge gegeben,
worauf erneut eingeengt wird und ein hellbrauner Rückstand erhalten wird, der aus Wasser uigkristallisiert wird,
wobei 0,6 g Adenosin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 23O0C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 45$,
bezogen auf eingesetztes 6-Benzamidopurin,
Elementaranalyse t J3 H JT
Berechnet für C10H1^O4N5: 44,94 4,90 26,21
Gefunden: 45,15 5,12 26,49
Spezifische Drehung [oci^2 = -60,0° (0,7$ in Wasser)
Bei Verwendung von 20 mg Brom an Stelle von 50 mg Jod beim
vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten·
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als bekannter Katalysator
an Stelle von Jod wird beim vorstehend beschriebenen Versuch rohes Adenoein in einer Ausbeute von 35$ erhalten,
7,6 g i-O-Acetyl^^jS-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose warden
auf dem Ölbad durch Erhitzen auf 140-1450O geschmolzen und
dann mit 2,7 g Acetylhypoxanthin und 150 mg Jod versetzt. Das
Gemisch wird unter Normaldruck 1 Stunde und dann unter vermindertem Druck von 20 mm Hg 30 Minuten auf dem Ölbad bei
170-1750C gehalten.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wird das Reaktionsgemisch durch die Säule des Ionenaustauschharzes "Dowex-5O'f
(The Dow Chemical Co., 74-149 M» H+-SOoTi)gegeben. Die Säule
wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei Inosin in form von farblosen Kristallen
erhalten wird, (Ausbeute 12$, bezogen auf Acetylhypoxanthin).
90984 3/1657 BAD
-' 10 -
Bei Verwendung von 100 mg Jodtrichlorid an Stelle von 150 mg
Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten.
Bei Verwendung von Eisen(lII)-Chlorid als bekannter Katalysa-*
tor an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Verfahren wird Inosin in einer Ausbeute von 2$ erhalten.
9Ό98 4 3/1657
Claims (3)
1.) Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden durch Kondensation von
I) Verbindungen der allgemeinen Formel
(la)
(Ib)
worin R^, R2 und R, für Wasserstoff, Hydroxy, Aeyloxy, Amino,
Acylamino, niederes Alkylthio oder Halogen stehen, der Acylrest der Aeyloxy- oder Acylaminogruppe ein Carbonsäureacylrest
mit bis zu 18 C-Atomen ist, Rj, und R,- niedere Alkylreste mit bis
zu 4 C-Atomen sind, A an das Stickstoffatom in 7- oder 9-Stellung
gebunden ist und Wasserstoff oder einen Carbonsäureacylrest mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet und die gestrichelte Linie
eine Doppelblndung in 8- oder 7-Stellung darstellt mit
II) Verbindungen der allgemeinen Formel
t 0-
Acyl-0-CH-(CHOA* Jn-CH-
umsetzt, worin Acyl einen Carbonsäureacylrest mit bis zu
7 C-Atomen, A1 Wasserstoff oder einen. Carbonsäureacylrest
mit bis zu 7 C-Atomen bedeuten und η 2 oder 3 ist* dadurch
gekennzeichnet, daß man die Verbindungen I und II in Gegenwart einer aus Halogenatomen bestehenden Halogenverbindung
durch Erhitzen gemeinsam schmilzt»
BAD ORIGINAL •09843/1657
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenverbindung Jod, Brom oder Jodtrichlorid
eingesetzt wird.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Reaktionsgemisch auf Temperaturen im Bereich von 120 bis 195°C erhitzt wird.
ORIGINAL
909843/ 1657
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