DE1620216A1 - Verfahren zur Herstellung eines Salzes des N-[gamma-(4'-methylpiperazinyl-1')-propyl]-3-butyrylphenothiazins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Salzes des N-[gamma-(4'-methylpiperazinyl-1')-propyl]-3-butyrylphenothiazinsInfo
- Publication number
- DE1620216A1 DE1620216A1 DE19661620216 DE1620216A DE1620216A1 DE 1620216 A1 DE1620216 A1 DE 1620216A1 DE 19661620216 DE19661620216 DE 19661620216 DE 1620216 A DE1620216 A DE 1620216A DE 1620216 A1 DE1620216 A1 DE 1620216A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- salt
- methylpiperazinyl
- butyrylphenothiazine
- propyl7
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A.H. R OBI NS COMPANY INC.
1407, Cummings Drive . Cftri «eg
Richmond, Virginia 23220 / USA 15. se"' n
Sl/Schu.
"Verfahren zur Herstellung eines Salzes des
Έ-Ζ^-ΪΑ '-methylplperazinyl-1 ' )-propyl7-5-nbutyrylphenothiazine"
' ~ -'
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines Salzes des N-/^-( 4'-methylpiperazinyl-1 ' )-propyl7-3-nbutyrylphenothiazine
und zwar des durch Stabilität in wässrigen Medien, Schwerlöslichkeit in Wasser und Abwesenheit von irgendwelchem unangenehmen Geschmack gekennzeichneten schleimsauren
Salzes des N-Z'^-C^'methylpiperazinyl-I')-propyl7-3-n-butyrylphenothiazins.
:
$-£&'-(4'methylpiperazinyl-1')-propylZ-i-n-butyrylphenothiazin
hat eine ungewöhnliche Fähigkeit, psychisch Kranke, wie z.B.
akute und chronische Schizophrene, zu normalisieren. Es ist wirksam
als Transquilizer, Antidepressivum und Mtiemeticum und stellt
ein Psychopharmakon dar, das einen weitgespannten Wirkungsbereich
hat. Es ist besonders geeignet für die Behandlung von
G-emütsdepressionen und solchen Angstzuständen, die eine Gemütsdepression begleiten.
Le A 9994
■- i + 00981471865
BAD ORIGINÄR ^ ^
ι
., ■
Aui3er Ν-/"^/-( 4' -methylpiperazinyl-1 ' )-propyl7-5-n-butyrylphenothiazin
selbst sind durch einfache Addition von Säuren pharmazeutisch anwendbare Salze hergestellt worden, z.B. mit
Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Salz-, Bromwasserstoff-, Essig-, Propion-, Sorbin-, GIutar-, Glutamin-, Adipin-, Asparagin-, Fumar-,
Malein- und Ascorbinsäure.
Die freie Base und die bisher bekannten Salze werden relativ
schnell in Wasser, in dem sie löslich sind, oxydiert. Infolge dieser Instabilität sind flüssige Präparate für orale Verabreichung
bis jetzt noch nicht mit Erfolg hergestellt worden.
Außerdem hat N-/^-(4'-methylpiperazinyl-1 ')-propyl/^-n-butyrylphenothiazin
wie fast alle Phenothiazinderivate einen nachhaltig
unangenehmen Geschmack, der nur schwierig durch Geechmackscorrigentien
oder andere bei der Herstellung von oralen Präparaten übliche Mittel übertönt werden kann. Andererseits ist die Herstellung eines geschmacksfreien Präparates von besonderer Wichtigkeit für die Behandlung von emotioneil gestörten Patienten
oder in denjenigen Fällen, wo die Anwendung von Kapseln oder anderen ähnlichen Darreichungsformen praktisch nicht durchführbar
ist.
Diese Schwierigkeiten können dadurch überwunden werden* daß man
solche Salze des N-/3"-(4'-methylpiperazinyl-1 ')-propy-l/-5-nbutyrylphenothiazins
herstellt, die in Wasser schwerlöslich und
daher geabhmacksfrei sind.
Le A 9994 009814/1865
BAD ORIGINAL "^ " -
".. ■ ■'■■ ■-. ^ V,.-Vv- ■-""-"
Es wurde gefunden, daß man ein solches Salz erhält, wenn man
das schleimsaure Salz des N^/^^X4l--me.-ithylpiperä"ziiiy;l-*1'I)-pro
3-n-butyrylphenathiazin herstellt. Das dabei entstehende neue Salz, das im allgemeinen in Form seiner Hydrate, vor allem der
Dihydrate, entsteht, ist imwesentliehen unlöslich, in Wasser und
damit in dessen1 Gegenwart beständig, und es erzeugt auf der Zunge
keine wahrnehmbare Geschmacksempfindung, Die wirksame Substanz
wird rasch vom Körper aufgenommen, und außerdem wird das Salz
als solches", ebenso wie die salzbildende Verbindung, leicht
vertragen* -■--;*
Zur erfindungsgemäßen Herstellung des Salzes wird ein neutrales
Alkalisalz der Schleimsäure, vor allem das Dinatriumsalz, in
wässriger Lösung mit einem·neutralen Salz, vor allem dem Diphosphai
des Έ-ffi— (4'-methyl-piperäzinyl-ΐ 1')-pröpyl/-3'-n-butyrylphenothiäzins
-umgesetzt. Die Konzentration des neutralen Salzes der
,Schleimsäure ist 0.001- Ms ■-"©; 20-, vorzugsweise CJ,02 bis 0*10-molar.
Die Konzentration des neutralen ^Phenothiazinsalzes soll
ebenso groß sein;,· die ReäktioiislÖsung ist dann annähernd neutral.
Andere'geeignete-neutrale Älkälisälzre der Schleimsäure sind z.B.
das Dikalium^yvidas :Dili^hiumsälz ü. s.w. Andere geeignete neutrale
Salze:iüeisIxBhen'ö:thiaziiis. siiidl, z.®. '»las^Diniträty- das: Disulfat u.s.w«
Man läßt die Reaktionsmischung stehen bis das schleimsaure Salz
#iedersiciiilag wird dannr-abfilivriert und durch '
^ gereinig*; -Z>3» durch Umkrisytallisierüng aus
eiser Wööser-Aeetönitril^Iiösung,- Das Salz wird aiuf diese WeIse
in Form seines Dihydrate gewonnen und kaün in dieiser'ion^ verwendet werden. QÖ98TA/186S ~ '.
T.e α \
BAD ORIGINAL
Man kann das Salz auch dadurch herstellen, daß man das
Phenothiazin in Form der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. in einem niedrigen Alkohol, mit der wässrigen Lösung
von Schleimsäure umsetzt, z.B. indem man die Lösungen in der Siedehitze miteinander vermischt, die Mischung abkühlen läßt,
das ausfallende Salz durch Filtration gewinnt und durch Umkristallisation
reinigt.
Das neue Salz wird in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral, intramuskulär oder subkutan. Bei Behandlung von
Patienten, die an seelischen Störungen leiden, ist jedoch die orale Verabreichung vorzuziehen. Ungeachtet der Dosierungsform
ist darauf Rücksicht zu nehmen, daß es sich um ein Additionsprodukt einer Säure handelt, und daß die effektive Dosierung auf
der Basis der freien Base zu erfolgen hat.
Ganz allgemein ist in bezug auf die Dosierung folgendes zu beachten;
Unbedingt ist die Dosierung dem jeweiligen Fall anzupassen. Im
allgemeinen scheinen für die meisten schizophrenen Patienten 30-60 mg pro Tag zu genügen. Jedoch ist in Einzelfällen auch schon
beobachtet worden, daß Dosen von nur 10-20 mg pro Tag einen Optimalwert
darstellen können. Andererseits ist die Verbindung auch schon in Dosen bis zu 300 mg gegeben worden, so daß ein weiter
Dosierungsspiel-raum dem behandelnden Arzt in solchen Fällen zur
Verfügung steht, wo die Symptomatik des Patienten einen Versuch
auch bei einem höheren Dosierungsniveau berechtigt erscheinen läßt.
le A 9994 0098U/1865
-.4 BAD
- ^ ■ ■■=■"■■■..■ -■■.-.
Beispiel 1 -.. ,
1,O7ö g Schleinisäure wurde in 75 ifll koehenden Wassers aufgelöst.
2,1 g lf-/|^-X4l^methylpipe-ra^iiiyl-1 ^)^propyl7;-'5--n*-:b-ii1;yrylphenothiazin
wurde in 20 ml 95^igen Äthanols aufgelöst. Die
Lösung des ^-/^-(4 'methylpiperazinyl-i ' )-3^n-butyrylphenothiazine
wurde dann zu der siedenden Lösung der Schleimsäure unter Rühren
zugegeben. Diese Mischung ließ man abkühlenund rührte sie
kontinuierlich eine Stunde. Die fällung wurde filtriert und dreimal
aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt dieses Salzes
lag bei 126 - 128° Q,
Beispiel 1 wurde wiederholt j aber unter Verwendung von Methanol
als Lösungsmittel für das K-/"^-(4!methylpiperazinyl-1 ')>-propyl7-3-n-butyrylphenothiazin.
Die.resultierenden Kristaliö waren mit
dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identiach.
Titration mit Per chlor säuife zeigte ein Verhältnis von 1:1 von
Säure zu Base. Säure- und Basen-iitration zeigten ebenfalls ein
Verhältnis von 1:t an*
Im Vergleich mit den bereits existierenden Salzen wa£ schleimsauires
Tlh/jt -C4rmethylpiperazinyl-1' )-propyl7^5-n-butyrylphenotliiazia
annähernd hundertmal weniger löslich als fhffi^ (4 'inethylplperazinyl-1
O-propy^7*'5-in--butyrylphenothiazinp>ösphat und
zwanzigmal weniger löslich als N-^^-C^'ffiethylpiperazinyl-ir)-pröpyl7-5-^i-'butyryl-pheriö
thiaiZrininalea t.
te
\
9994
■ ■■■. : ",
BAD
Im Hinblick auf die Annahme, daß die Oxidationsneigung etwa im
selben Verhältnis steigt wie die Löslichkeit, dürfte das schleimsaure
N-/7^(4·'methylpiperazinyl-1 ' )-propyl7-3-n-bu."tyrylphenothiazin
in wässrigem Medium wesentlich weniger empfindlich gegen Oxidation sein als jene bekannten Salze.
4,9 g Schleimsäure werden in einer wässrigen lösung von 2,0 g
* Natriumhydroxyd gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung
von 15 g N-/"/*'-(4lmethylpiperazinyl1 ' )-propyl7-3-n-butyrylphenothiazin-diphosphat
in 350 ecm Wasser. Die Mischung wird über
Nacht stehen gelassen und dann filtriert. Man erhält 12,5 g des Salzes vom Schmelzpunkt 115 bis 125° C. Nach dreimaligem Umkristallisieren
aus Wasser-Acetonitril verbleiben 6 g Salz vom Schmelzpunkt 124 bis 1290C. Nach der Analyse handelt es sich
dabei um das Dihydrat.
Le A 9994
0 0 38 U/186 5
BAD ORIGINAL"
Claims (4)
1) Verfahren zur Herstellung eines Salzes des N-ffi*-(4'methy 1-piperazinyl-1')-propyl7-3-n-butyrylphenothiazine,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein neutrales Salz des K-ffi*--(4'-methylpiperazinyl-1
·)-propyl7-3-n-butyrylphenothiazins in wässriger
Lösung mit einem neutralen Alkalisalz der Schleimsäure umeetzt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umsetzung mit Dinatrium-Mucat durohführt.. ,
3) Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als neutrales Salz des N-^y-(A'-methylpiperazinyl-1 ' )-propyl7-3-n-"butyrylphenothiazins
das Diphosphat umsetzt.
4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
N-/"y-(4'-methylpiperazinyl-1')-propyl7-3-n-butyxylphenQthiazin
in einem Lösungsmittel mit Sekleineaure vuneetzt.
Le A 9994
Q 0 98■ Uy£0.6.-5.:
BAD ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49532865A | 1965-10-12 | 1965-10-12 | |
| US55790966A | 1966-06-16 | 1966-06-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620216A1 true DE1620216A1 (de) | 1970-04-02 |
Family
ID=27051726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661620216 Pending DE1620216A1 (de) | 1965-10-12 | 1966-09-16 | Verfahren zur Herstellung eines Salzes des N-[gamma-(4'-methylpiperazinyl-1')-propyl]-3-butyrylphenothiazins |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT263793B (de) |
| BE (1) | BE685695A (de) |
| CH (1) | CH471816A (de) |
| DE (1) | DE1620216A1 (de) |
| FR (2) | FR5656M (de) |
| GB (1) | GB1102043A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1177807C (zh) * | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
-
1966
- 1966-08-16 FR FR73181A patent/FR5656M/fr not_active Expired
- 1966-08-17 GB GB3687566A patent/GB1102043A/en not_active Expired
- 1966-08-18 BE BE685695D patent/BE685695A/xx unknown
- 1966-09-16 DE DE19661620216 patent/DE1620216A1/de active Pending
- 1966-09-23 CH CH1371766A patent/CH471816A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-09-26 AT AT898666A patent/AT263793B/de active
- 1966-11-10 FR FR83271A patent/FR1504083A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1102043A (en) | 1968-02-07 |
| FR5656M (de) | 1967-12-26 |
| CH471816A (de) | 1969-04-30 |
| FR1504083A (fr) | 1967-12-01 |
| BE685695A (de) | 1967-02-01 |
| AT263793B (de) | 1968-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD238329A5 (de) | Verfahren zur verbesserung der chemischen stabilitaet von loesungen von piroxicam | |
| DE1445154B2 (de) | 1,4-dihydro-1,8-naphthyridinderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2711493A1 (de) | Substanzen zur behandlung von arthritis | |
| DE60107272T2 (de) | Eisenverbindungen | |
| EP0667152A1 (de) | Orale Verwendung von Calciumformiat zur Behandlung von Calciumdefizienz bei Tieren | |
| DE1620216A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Salzes des N-[gamma-(4'-methylpiperazinyl-1')-propyl]-3-butyrylphenothiazins | |
| DE1932389B2 (de) | Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1518377B1 (de) | Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat] und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1768655A1 (de) | Neue Salze der N-Carbamylglutaminsaeure und der N-Carbamylasparaginsaeure | |
| DE2138049A1 (de) | Neue Cephalexinsalze | |
| DE2609746A1 (de) | Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE2416216A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, verfahren zu deren herstellung und verwendung eines vehiculums dafuer | |
| DE2630015C3 (de) | 4,5,6,7-Tetrahydro-3(4-methoxyphenyl)-indazol und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE1518377C (de) | Aluminium-tri- eckige Klammer auf N-(3-trifluormethylphenyl)-anthTanilat eckige Klammer zu und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE3306299C2 (de) | ||
| Wilkinson | A review of drug toxicity in the cat | |
| DE2521905C2 (de) | Arzneimittel zur cerebralen Durchblutungsförderung | |
| DE2609147A1 (de) | Propionsaeuresalze basischer aminosaeuren | |
| DE2633943A1 (de) | Oral oder parenteral zu verabreichende loesung eines oxazepins | |
| DE2216627C3 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoe säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| DE2627706A1 (de) | Sulfonamid/potentiatorloesungen | |
| DE3212909C2 (de) | ||
| DE1793828C3 (de) | 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung | |
| DE1912130A1 (de) | Cholinoleat und Mittel zur Behandlung von Krankheiten der Leber,der Gallenblase und der Bauchspeicheldruese | |
| DE2436646C3 (de) | Reserpinsäurehydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |