DE1620076A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-chinazolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-chinazolinen

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DE1620076A1
DE1620076A1 DE19651620076 DE1620076A DE1620076A1 DE 1620076 A1 DE1620076 A1 DE 1620076A1 DE 19651620076 DE19651620076 DE 19651620076 DE 1620076 A DE1620076 A DE 1620076A DE 1620076 A1 DE1620076 A1 DE 1620076A1
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furyl
nitro
mol
quinazoline
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Burch Homer Albert
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Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
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Norwich Pharmacal Co
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-cainazolxnen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 2^(5'-Nitro-2-furyX)-chinazolinen der allgemeinen-Formel X
02Η«
0'
-C
Il
ex); ■■■■;-
in welcher R Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Amiiiogruppe und R1 eine niedrige HydrdxyalKyl-, Alkoxyaifcyi- oder Mörpholinopropyl-Gruppe bedeuten.
Die neuen Nitrafiiran-Derivate besitzen eine starke wachsrumshemmenae Wirkung auf Mikroorganisinen* Xn der folgenden Tabelle wird anv Beispiel des 4~Ebis~i2-Hydro,xyäth^
das breite Spelctrtim der gräm^positiven und gram-negativen Mikroorganismen aufgezeigt, gegen welche die Verfahrensprodukte bereits in geringer Dosierung wirksam sind (die dabei aufgeführten Werte der "minimalen Hemmkonzentrationen" wurden nach der üblichen Reihenverdünnungsmethode gewonnen)« !
• ■'■■·■/ β ·
90 988 7/Λ £l 9
BAD ORiQJNAL
Mikroorganismus Minimale Hemmkonzen
tration (/ig/ml)
Escherichia coil 0,12
Staphylococcus aureus 0,30
Salmonella typhosa 0",048
Pseudomonas aeruginosa 3,0
Proteus vulgaris ό,Ο
Streptococcus pyogenes 0,024
Streptococcus agalactiae 0,19
Erysipelothrix insidiosa 0,012
Aerobaoter atrogenes 3,0
Die nach dem erfindungsgemäßen, Verfahren erhaltenen Verbindungen koennen daher als Wirkstoff in zur Verhütung und Bekämpfung von "bakteriellen Infektionen vorgesehenen Zubereitungen (Puder, Suspensioner Loesungen, Sprays etc,) verwendet werden«.
Darüber hinaus eignen sicii die Verfahrensprodukte auch zur Bekämpfung systemischer Infektionen, die durch Staphylococcus aureus bei Tieren hervorgerufen werden; verabreicht man sie peroral in einer Dosierung von 50-200 mg/kg an Mäuse, die mittoedlichen Mengen dieses Bakteriums infiziert sind, -so koennen die Todesfälle voellig verhindert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verb indungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Halogenverbindungen der Formel II
««fm ·
BAD ORIGINAL
90988771889
162QÖ76
Il c
.CH
in welcher X ein Halogenatom bedeutet, rait einem Amin der Formel
umsetzt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktiönsteilnehmer zweckmäßig in einem geeigneten Loesungsmittel , (z.Bi Dimethylformamid) erhitzt. Nach beendeter Umsetzung gibt man ein inertes Loesungsmittel zu, in welchem das gewünschte Endprodukt wenig loeslich ist (z.B. Wasser oder Petroläther); das dadurch ausgefällte Produkt wird in üblicher Weise abgetrennt und gewünschtenfalls gereinigt.■
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen II erhält man durcil Halogenierung (z.B. mittels Phosphorpentachlorid und Phosphoroxy- * Chlorid) von 2-(5-Nitro-2-Turyl)-4(5H)-chinazolinonj die letztgenannte
9 0 9 8 8 7/1689
BAD
Verbindung ist durch Umsetzung von o-Aminobenzamid mit 5-Nitrofuroylchlorid in Gegenwart von Caloiumcarbonat zugänglich...
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
.. ."..';■ . ■ ' : . BAD ORDINAL
909887/1609
B el sp i el
4-f2-Hydroxyäthyl-(2-hydröxy-pröpyl) -amino 1-2- {5-nltro«-2"furyl)-chinazolin v ■
Ein mit einem Rührer versehener 1 Itr.'Dreihalskolben wird mit 30 g (Ό,11 Mol) 4-Chlor-2»(5-nitro-8-furyl)-chinazolin und26,5 ε (0,221 Mol) Isopropanol-äthanolamin in 750 ml Dimethylformamid beschielet. Die erhaltene Laesung wird 1 Stunde ätif dem Dampfbad erhitzt und dann mit Wasser versetzt, bis einNiederschlag sich abzuscheiden beginnt» Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und unter Zugabe VQn Tierkohle aus Isbprapylakohol^ümkristallisiert. Auf diese Weise erhalt man das gewünschte Produkt in Form gelber Plättchen vom Fp. 165-166°; Ausbeuten .18 g (#o fo d.Th.)
Bef. C 50^98 %% H %06 %i N 15/64 %y - - '; " \ Gef. C 57,14 ^i H 5,25 ^l N 15,65 ^. ;-
Zur Herstellung des Ausgangsprodukts geht man wie folgt'vor:
6,8 g (o,o5 Mol·) o-Änvinobenzämid werden in 50 ecm/Dlmethylfbrmä.räd geloest und von etwa Vorhandenem?-unlöeslichem Material abfütriert. In die Loesung gibt: man 5j>0 g (0,05 Mol) Calciuüicarbonat: una fügt dann unter Rühren 8,75 g (0,05 Mol) 5-Nitrofuroylchlorid:in 20 ecm Dimethylformamid zu. Die Mischung wird auf der Heizplatte 1 Stunde erhitzt, worauf man das ungeloeste Material, welches aus Caleiun·- chlorid und nibht-umgesetztem Caleiumcarbonat besteht, abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisieren beim Abkühlen 3jÄ g #0 ^d. Th.) : 2-(5-iritro-2-furyl)-4(3H)-chinazolinon; die Verbindung kann aus 80 ecm Dimethylformamid umkristallisiert werden. ,.".;■
Ber. C 56,03 %% H 2,74 %y N 16,34
Gef» C 55^90^j H 3^00 % j N 16,31
988^1 &6 9
Ein 5 ltr.-Dreiiialskolben, der mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler versehen ist, wird mit 159 g (O,?oö Mol) Phosphorpentachlorid und 790 ml Phosphoroxychlorid beschickt. In das Gemisch gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren in kleinen Portionen 198 g (0,77 Mol) 2-(5~Nitro-2-furyl)~4(3H)-ehinazolinon und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man ca. 3 ltr. Petroläther zu, kühlt gründlich ab und filtriert. Auf diese Weise erhält man 206 g 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin, welches durch Soxhlet-Sxtraktion mit Toluol gereinigt wird. Die Toluol-Loesung wird gekühlt und filtriert; ira.n erhält lange gelbe Nadeln vom Fp. 196,5-198*5 in einer Ausbeute von 10ό g.
Analyse (C1
Ber. C 5.2, 28 %Y H 2, 19 %\ 12, 86
Gef. C 52, 38 *\ H 2, 14 %\ 12, 79
; Cl.
; Cl
Beispiel 2
4-bis-(2-Hydroxypropyl)-amino-2-(5-nitro-2~furyl)-chinazoiin
Ein mit einem Rührer versehener 1 ltr.-Dreihalskolben wire ,-nit 40 g (0,145MoI) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 40 g (0,3 Mol) bis-(2-Hydroxypropyl)-amin in 500 ml Dimethylformamid beschickt. Die erhaltene Loesung wird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt und dann mit Wasser versetzt, bis sich ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Man läßt abkühlen, filtriert und kristallisiert den Niederschlag aus Isopropylalkohol um. Auf diese V/eise erhält man das gewünschte Produkt in Form gelber Nadeln vom Fp. 1-69-170°; Ausbeute 39 g (73 # d. Th.). Analyse (C18H20N^O5-)
Ber. C 58,06 jg; H '5,41 %\ N 15,05 %\ Gef. C 57,94 ^; H 5,55^; N I4,8l %.
BAD 0 909887/1669
B ei s pi el
4-Butyl-(2-hydroxyäthyl)-amino--2-(5~nitro-2~furyl)~china2Qlin
Ein mit einem Rührer versehener 1 1 tr.-Dreihalskolben wird mit 40 g (0,145 Mol) 4-Chlort-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 3ö g (0,3 Mol) N-Butyl-äthanolamin in 500 ml'Dimethylformamid beschickt. Man erhitzt die Loesung unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad und verdünnt dann mit Wasser, bis sich ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Nach dem Abkühlen wird der ^elbe ' Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die erhaltenen gelben Nadeln schmelzen bei 120-121°C; Ausbeute! 39 g (75 % d. Th.).
Analyse (C16H20H4O4) '
Ber. C 60,66 %y H 5,66 %; . N 15*72 %% Gef. C 60,76 %-, H 5,76 %,; N 15,76 %.
Beispiel
4-bis~(2-Hydroxyäthyl)-amino-2-(5-nltro-2-furyl)-chinazolin
Ein mit einem Rührer versehener 500 ml-Dreihalskolben wird mit 3O>2 g (0,11 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 26,5 g (0,25 Mol) Diäthanolamin in 300 ml Dimethylformamid beschickt* Die Loesung wird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt und dann mit Wasser versetzt, bis sich ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Man läßt abkühlen und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbe Plättchen vom Pp. 162,.5-164,5°C; Ausbeute: 22 g (58 # d. Tn.)- ' Durch weiteres Umkristallisieren aus Äthanol läßt sich der
9.09-88 -7- /.1689 ' öad
Schmelzpunkt auf 3o7-lo3öe erhoehen. Analyse (S16H16N4Q5)
Ber. 35*81 %; H. 4,68 %; N 16,27 Gef« 55,90' 5fJ H 4,75$; M- 16,36
Beispiel
4-'[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl]--2-(5--nitx>o-2*-furyl)-chinazolin
Ein Gemisch* von 50 g (0,182 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 34 g (0,45 Mol) N-Methyl-äthanolämin in 1 ltr. Benzol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen erhält man einen braunen Niederschlag., der- in kaltem Wasser auf* geschlämmt wird und dann mit wässriger Natronlauge bis zur basischen Reaktion versetzt wird. Man filtriert den braunen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus einem Gemisch Wasser/ Dimethylformamid um. Die braunen Plättehen schmelzen bei · 151-1520C; Ausbeute: 40 g (70 % d. Th.).
Analyse (C15H14N4O4)
Ber. C 57,32 #5-- H 4,49 ^i N 17,83 ^J Gef. C 57,25 %Y H 4,56 %} N.' .18,01 %.
Bei s ρ i e 1 6
4-(2-Methoxyäthyl)-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin
Ein 2 ltr.-Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und einem Stopfen versehen ist, wird mit 40 g (0,145 Mol). 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 22,5 g (0,3 Mol) 2-Methoxy-äthylamin in 1 ltr. Benzol beschickte Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen
■ : . BAD
rait Petrolätherversetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallislert. Auf diese Weise erhält man gelbe Nadeln vom Pp.155-157°Ο in einer Ausbeute von 2u £. (57 # d, Th.). Durch weitere Umkristallisationen aus Metnylalkohol läßt sich der Schmelzpunkt auf 150-162° verbessern*
Analyse (C15H14N4O4) ■ ^ ^ .
Ber. C 57,32 JiI H. 4,49 %\ N 17,8} ^; ^ "Λ _/-: . Gef. C 57*30 %i H 4,61 %i N 17,74 %. i- ., - ■■;,"
Beispiel
Ein mit einem Rührer versehener 1 1tr,-Dreihalskolben wird mit 55 g (0,127 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-i^iryl)-chinazolin und 2>,1 g (0,26 Mol) MethQxy-propylamin in 500 ml Dimethylformamid beschickt. Die Loesung erhitzt man 2 Stunden auf dem Dampfbad und verdünnt dann.mit Wasser, bis sich ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylakohol umkristallisiert. Man erhält gelbe Plättchen vom Fp* 143-1450Cj Ausbeute 33 ^ (B2 ^ d„ Th. )·.
Analyse (
σ 58 ,53 *; H 4, 91 Sp N 17 ,07 ,
C 58 ,68 H M 80 N 16 ,87 :
Be I I '?■ ! { 8
4-bis-(2-Ithoxyäthyl)-amino--2~(5-hitro-2-furyl)-chinazolin Ein mit einem Rührer versehener. 2 ltr.-Dreihalskolben wird mit 35 S (0,127MoI) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und'■"'. 42 g (Oj26 Mol) Diäthoxy-äthylamin In 1 ltr. Dimethylformamid beschickt. Die Loesung wird auf dem Dampfbad unter Rühren
90 9 8 87/168 9
-ιοί 620076
2 Stunden erhitzt und anschließend mit V/asser bis zur oeginnenden Trübung versetzt. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Isopropy!alkohol um. Die gelben Nadeln schmelzen bei 6O-6l°C; Ausbeute: 40 g (79 % d. Th.).
Analyse (C20H24N4O5)
Ber. C 59,99 %', H. 6,04 ^; N 13,99~#; . Gef. C 60,03 %i H 5,85 %i N 14,13 %·
Beispiel
4- ^g-HydrQ^ygt^yx) t>am tno-g». (5
Eine Loesung von 30,2 g (0,11 Mol).4-ChIOr^-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 15 g (0,25 Mol) 2-Äthanolamin in BOO ml Dimethyl formamid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend verdünnt man mit Wasser, bis sich ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Man läßt abkühlen und filtriert den hellgelben Niederschlag ab. Nach ümkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 221-2230Cj Ausbeute:- 31 g (94 ^d. Th.).
Analyse (C14H12N4O4) ·
Ber. C 56,00 ^j H 4,0>#i N''l8,66'£j Gef. C 56,05 #j H 4,41-Ji; N l8,48 %.
Be i s p i e 1 10
4- [?- (4-Morpholino )-propyl ] -amino-2- (5-ftitro-2-f uryl )--chinazolin
Ein 2 1 tr.-Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Stopfen versehen ist, wird mit 30,2 g (0,11 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 36 g (0,25 Mol) 3-Aminopropylmorpholin in 750 ml Benzol beschickt. Man läßt 1 1/2 Stunden unter
♦ ./...' BADORiGJMAL
90 9887/TS89
BückfluE kochen» kühlt ab und versetzt; mit" Petrolather. BeT ; gelbe jEJiederseiilag wird abf iltriert *. in kaltem Wasser auf ge~ schlämmt und mit Natronlauge bis zur basischen Beaktion versetzt. Das erhaltene Produkt schmilzt bei i6^-l66pGi Ausbeute/ 42g (10Ö % d. !Ph.}. Nach ymkristaBisation aus Äthanol schmelzen die gelben Plättchen bei 170-171,5°S»
Analyse (Ctq^I^'A")-"""■"" *'
Ber. C 59,52Sy Ή 5,52 -$y N 18,27 ^; Gef. C 59,69$; H 5>5ö %% N l8,28 %.
Die auf diese Weise erhaltene freie Base wird in 500 ml Eiisessig gelöestj worauf man bis zur Sättigung. Chlorwasserstoff einleitet. Na,e*v dem ÄbJcÜtilen wird mit wasserfreiem Äther versetzt \mä det Niederschlag äbfiltriertί Nach dem Umkristallisieren aus äthanol schmilzt das auf diese Weise erhaltene gelb gefärbte Dihydrochlorid der oben genannten Verbindung bei 211-213 Gj Ausbeute 30 g (p3,5 % d.
Analyse (C19H21N5O^ . 2HC1>
Ber. C 50,00 %\ H 5>08 %% Cl
Gef. C 50*07 ^i H 5SO2 %% Gl
4-(3-Hydroxyprofiyl·amino)-2-C5-^itro-2-füryl)-chinazol·ln
Ein mit einem Rührer versehener 1 ltr*-Dreihalskblben^ wird mi"G-35 g (0,127 Mol) Ψ-Chlor-2^(5-nitro-^furyl·}-cfeίnazölin und 19,5 S (Q, 26^MoI) 2-Amino-propanol in 500 ml Dimethylformamid beschickt. Das Gemisüh wird 1 Stunde junter Rühren auf dem Dainpf bad erhitzt, worauf man mit Wasser versetzt und abkühlt. Der braune Niederschlag wird äbfiltriert und aus Acetonitril urakristallisiert» lyian erhält gelbe Plättchen vom Fp. 18O-i8^°jC in einer Ausbeute von 22 g (55 %: d. Th.)» .. : ■■■'.■'.--■■" ν; 'v - ':-■ '"'._'■■■ ;
Analyse
Ber. C 57 ,32 %; H •4, 49 ti N ,17, 83
Gef. C 57 ,55 %i H 4, 50 ti N 17, Sl
Beispiel 12 , .- .
4-[l·-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazinoI-2-(5-nitro-2-furyl)-chinazoliri
Ein mit einem Rührer versehener 1 1tr.-Dreihalskolben wird mit 40 g (0,145 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)~chinazolin und 28,5 g (0,3 Mol) 80 #igem Hydroxyäthyl-hydrazin in 500 ml Dimethylformamid beschickt. Man läßt das Gemisch 15 Minuten stehen, woDei · die Temperatur auf 400C ansteigt. Dann erhitzt man auf 600C, verdünnt mit Wasper und. läßt gttikUhlen* PUFQh' AMtUfcrteren erhalt man 4^ g (94 % d. Th.) Rohprodukt; zur Reinigung werden 34 g dieses Produkts aus Nitromethan umkristallisiert, wobei man 28 g gelbe Nadeln vom Fp. l86-l88°C erhält. Durch weitere ümkristallisation aus Nitromethan läßt sich der Schmelzpunkt auf 19O-191°C er-
hoehen. 53, 33 5N5C V 4, 16 %\ N 22, 22 %
Analyse 53, 53 %', H 4, 29 %\. N 22, 43 %
Ber. C %', H B e i s ρ i e 1 13
Gef. C
4-[ (2-Hydroxyäthyl)-isopropylamino]-2-(5-n.itrO"2'-furyl)-china2Qlin
Ein mit einem Rührer versehener 1 Itr»-Dreihalskolben wird mit 35 g (0,127 Mol) 4-Chlor-2~(5-nitro-2-furyl)-chinazolin und 25 g (0,242 Mol) N-Isopropyl-äthanolamin in 500 ml Dimethylformamid beschickt. Die Loesung wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit Wasser versetzt, bis sich eijx Niederschlag auszuscheiden beginnt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ab- .
.,/«, BAD ORIGINAL-
- ' ■".-■-■ ■ ■ - - J-
909887/1610
filtriert und aus Isoprqpylalkohol umkristallisiert* Die auf diese Weise erhaltenen gelbenPlättchen schmelzen bei 148-15O°C; Ausbeute: 21 g" (48 <£ d. Th.). Durch weitere Umkristallisation aus Isppropylalkphol erhoeht sich der Schmelzpunkt auf 157-1580C.
Ber. C 59>64 %i H 5,3>Q■ :%\ N 16,57 ^; Gef. C 59*70 ^; H 5,5&>i N 16,50 ^.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-ehinazolinen der allgemeinen Formel I
    N 1Ln
    C     C H CH     I Il I -C C CH
    /j     O2N-
    (D,
    in welcher R Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aminogruppe und R. eine niedrige Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Morpholinopropyl-Gruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Halogenverbindungen der Formel II .
    X
    I
    N C CH
    I Il I
    -C C ^CH
    (II).
    in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel
    H-N:
    umsetzt.
    BAD GPJQSNAL
    909887/1669
DE19651620076 1964-12-14 1965-10-13 Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-chinazolinen Pending DE1620076A1 (de)

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