DE1620032A1 - Ihiazide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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  R Hlü 09 1)

  wie Chlor, Brüm

  1 bis

  stoffatomen, Niederigalkoxy, vorteilhafterweise mit 1 bis 5

  Kohlenatoffatomen, oder Nitro, R1 Wasserstoff, Halogen oder

  Niedrigalkyl, R2 der entweder an den Stickstoff in der 2-

  Stellung oder an den Stickstoff in der 4-Stellung gebunden ist,,

  Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R3 Wasserstoff oder Niedrig-

  alkyl, A Niedrigalkylen oder Niedrigalkenylen mit vorzugs-

  weise biss zu 6 Kohlenatoffatomen oder Phenylen, n Null oder

  1 und X Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Phenoay, Hydrozy

  o-xlkalimetall, wie die OK-'oder ONa-Gruppe, Amino, Hydrazino

  oder fhenyl und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbin-

  dungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbin-

  dung der Formel

  worin H, R1 , R2, R3,; A, n und X di:i oben, angegebenen Be-

  deutungen besitzen, einer basisch katalysierten Zykliaiew

  rung unterwirft und gegebenenfallo zu dem entaprechMen

  Dihyaroderivat reduziert und/oder gegebenenfalls einen

  erhaltenen Ester durch Hydrolyse %n die freie Säure überführt.

  Die neuen erfindungsgemdss erhältlichen Ver4indungen besit.-

  Zen diuretiache, natriuratische und/oder aaiuratische Elgen-

  scha.fton (nachfAgend als diuretisehe Eigenschaften hezeiehnet).

  Diese Verbindungen sind deshalbc bei der Behandlung von abnor--.

  men Zuständen nützlich, die im Körper einen ddemartigen Zustand

  oder eine Unauegeglichenheit in der ElektrolytJAnzentration,

  wie beispielowaise die ßedin3ungen, bei denen anomale N^ trium-

  Reterition stattfindet, he=rvorrufen. Die Verbindungen finden

  deshalb besonders-Anwendung bei der Behandlung von ödemartigen

  Züotänden, kongeetivem Herzfehler.und anderen Anomallen, die

  durch eine übermäasige Natrium-RetentIon veruroacht sind.

  Diese Verbindungen können in -therapeutischen Doslerungen in

  üblichen-:Trägermitteln,. beispielsweise -in Form von T_ abletten,

  Pillen,=-:KgP-seln rund dergleichen verabreicht werden, da sie bei.

  oraler Vera#reichung wirk"m sind.-Gegehenenfalls können sie

  auch- in steriler Lösung parenteral. verabrc;f eilt werden..

  Die neuen erfindiingagemässen Verbindungen, worin X ein ali-

  phatiseher 0,t.y-, Aryloxy-, xmid<-, Ii;dr azid@ oder Phenylreot

  ist, können leicht aus der entopr-elkende=n Disul.fiii,a.#rlanil in-Vc.i°-

  Bindung hergestellt werden, die eine veresterte Cßrboxyac:yl.4-

  gruppe än -den rknilin-Stickstdff ""(litin-dcn enthält. Zar Ring-

  schluss dieƒer iVerbitidungen wird durch eine- grosse hiizahl. b;asj.- -

  scher Substanzen, ,wie ltmmoniak, z. B. wässrigem 2'Lmmoniiimhydroxid,

  einem wässrigen primären oder sekiinrl^xr r,min, vJ.e Methylarain

  oder Dimethylamin, einem wänsrigeti oder a1_keliuli@r#.@ic=n tertiären

  Amin, wie : wä,a-ri-gem oder m-ethanal_i#,c:liepi Trimethylamirz. 'c@cier.@

  durch-Bghandlixng mit einem 5a17 das durch

  Umsetzung einer Qchwaehen .Säure m.11 einer starken Bass gebil.dct

  worden ist, beispielsweise -durch Behandlung mit Kaliumacetu1,

  Natriumacetat und dergleichen.

  Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäsuc Ver-

  fahren sind beiepieleweise 5-Ghlor-2, 4--diaulfamylaN-äthoxaä.y1->

  änilin und 5---Chlor-2,4-diaulfamyl-aN- @2-carbemethüxypropi.ony!)--

  anilin. .

  Aus den erfindungsgemäß erhältlichen Estern kann die freie Säure leicht durch saure Hydrolyse erhalten werden. Die Behandlung der so erhaltenen Säure mit einem Äquivalent Natrium- oder Kaliumhydroxid liefert das gewünschte Salz. Das nach einer der obigen Arbeitsweisen erhaltene zyklisierte Produkt kann durch die Behandlung einer Lösung des Natriumsalzes des zyklisierten Produktes in Wasser mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen der zyklisierten Verbindung-unter Rückfluß mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran in sein Dihydroderivat überführt werden., Alternativ kann das zyklisierte Produkt in Gegenwart von Ruthenium zum gewünschten Dihydroderivat-reduziert werden. Wenn auch die obigen Ausführungen allgemeine Arbeitsweisen angeben'» die zur Herstellung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, so ist doch klar, daß die-obigen Arbeitsweisen ebenso wie die in den folgenden Beispielen. beschriebenen nur Beispiele für die Arbeits-weisen sind, die verwendet werden können. B eis p i e 1 1

  3-(r#Carbomethoxypropyl)-6-chlor-7-sulfam@l-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid - ,

  Stufe A Eine Lösung von 0,2 Mol 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin und 0,22 Mol r -Carbomethoxybutyrylcl.ilorid in 450 ml Dioxan wird etwa 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschlieeend wird die Reaktionsmischung gekühlt und das ausfallende

  Produkt wird auf dem Filter gesammelt..Nach Umkr'istalli-

  sieren aus Wasser wird das 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-(1-_

  carbomethoxybutyryl)-anilin mit einem F = 173-175o C

  erhalten.

  Analyse C12H1601N307S2

  ber. C 34,82 H 3,90 N 10,15 %

  gef. 34,96 4,20 10,11

  Stufe B Eine Lösung des oben erhaltenen Produkts in 50 m1.25%igem methanolischem Trimethylamin wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich das 3-(r=Carbomethoxypropyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt.

  E e 1 a p i e 1 2

  3-(-Carboxypropyl)-6-chlor-?-sulfamyl-1,2,4-

  bensthiadiazin.r1,1-dioxid

  Eine Lösung von 3-(r-Carbomethoxypropyl)-6-chlor-7-

  sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid (aus Beispiel-1)

  in 25 ml Wasser, 25 ml Essigsäure und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter RückfluB er- hitzt und in einem Eisbaä gekühlt. Das Produkt wird gesammelt und aus einer Mischung von Alkohol und Wasser

  umkristallisiert, wobei sich das 3-(r-Carboxypropyl)-6-

  chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt.

  B e i s p i e 1 3

  3-(L-Methylcarbamylpropyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,°I-dioxid

  Eine Lösung von 25,0 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-(r-carbomethoxybutyryl)-anilin (aus Beispiel 1, Stufe A) in 100 m1 20%igem wässrigen Methylamin wird bei Raumtemperatur 24@ Stunden stehen gelassen. Es werden 90 ml Wasser zugegeben, die Mischung-wird filtriert und das Filtrat wird angesäuert.

  Der. Niederschlag wird gesammelt, wobei sich das 3-(j`-

  Methylcarbamylpropyl.)-6-chlor-?-sulfamyl-1,2,4-benzthia-

  ,liazin-l,1-dioxid ergibt. .

  B e i 8 p i e l-_ 4

  Natriumsalz des 3-(f-Carboxypropyl)-6-chlor-?=suifamyl-

  ,1,2,4-benzthiidiazin-1,1-dioxids

  3-(r-Carbox".rpropyl)-6-chlor-?-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-

  1,1-dioxid wird mit einer alkoholischen Lösung von 1 Äqui-

  valent Natriumhydroxid 3 Stunden bei Raumtemperatur be-

  handelt. Der Alkohol wird durch Verdampfen entfernt, wobei

  sich das Natriumsalz des 3-(r-Carboxypropyl)-6-chlor-?- .

  aulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxids ergibt.-

  B s i s p i e 1 5

  3-(f-Carbäthoxybijtyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2,4-benz-

  thiadiazin-l,l-dioxid

  Stufe A

  Wenn das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete.r-Carbomethox9-

  . butyrylchlorid durch eine äquivalente Menge 5-Carbäthoxy-

  valerylchlorid ersetzt und in wesentlichen nach der in

  Beispiel 1, Stufe A,'beschriebenen Arbeitsweise vorgegangen

  wird, wird. das 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-(d-carbäthoxy-

  valeryl)-anilin erhalten, das nach Umkristallisieren aus

  einer 50%igen Mischung von Alkohol und Wasser einen F

  171-173o C aufweist.

  Analyse C14H20C1N307S2

  ber. C 38,05 H 4,56 N 9,52 %

  gef. 38, 30 4972 9.37

  Stufe B Eine Lösung von 6,6 g der so erhaltenen Anilinverbindung-und 1,65 g Kaliumacetat in 100 ml Wasser wird auf dem Dampfbad 24 Stunden erhitzt und der Niederschlag wird auf dem Filter gesammelt und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert, wobei sich das 3-(cr-Carbäthoxybutyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit einem F = 2'19-220o C ergibt.

  Analyse C14H18C1N306S2

  ber. C 39,67 H 4,27 N 9991 %

  gef. 40,09 4,31 9,91

  -B e i e p i e 1 6

  3-(c- Carboxybutyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4.-

  benzthiadiazin-1,1=dioxid .

  Das 3-(J%Carbäthoxybutyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid (aus Beispiel 5) wird im wesent-

  lichen nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 2 be-

  schrieben, hydrolisiert, wobei sich das 3-(J-Carboxybutyl)-

  6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit

  einem F = 251-252o C ergibt.

  Analyse C12H14GIN30SS2

  ber. C 36,41 H 3,57 N 10,62

  gef. 36979 3971 10961

  B e i s p i e 1

  s

  3-Carbäthoxy-6-trifluormethyl-?-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A 32 g (0,132 Mol) 2-Amino-4-trifluormethylbenzolsulfonsäure werden anteilsweise unter Rühren zu 100 ml Chlorsulfonsäure gegeben und es wird in einem Eisbad für die Dauer von 5 - 10 Minuten gekühlt. Die Lösung wird in einem Ölbad 3 Stunden bei 1500 C erhitzt und dann auf 2& C gekühlt *» 3s werden 40 ml Thionylchlorid zugegeben und die Mischung wird auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt, dann auf O° C gekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen..Die wässrige Flüssigkeit wird dekantiert und der zurückbleibende Feststoff wird auf dem Dampfbad 2 Stunden mit 500 ml 28%igem Ammoniumhydroxid erhitzt. Nach dem Kühlen fällt das Produkt aus und wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge- trocknet. Zur Entfernung von Spurenmengen von 2-Sulfam9l- 5-trifluormethylanilin, das zusämmen mit dem Produkt er- halten wird, wird das auf dem-Filter zurückbleibende Material mit 5®0 ml siedendem Benzol digeriert, filtriert und das benzollösliche Material wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert, wobei sich das 2,4-Disulfamyl-5-tri-@ fluormethylanilin als farblose Nadeln mit einem F = 241-_ 2420 C "ergibt. Stufe B Wenn das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin durch eine äquivalente Menge des wie oben beschrieben erhaltenen Produkts und das in Beispiel 1, Stufe A@verwendete rGarbomethoxybutyrylchlorid durch eine äquivalente Menge Äthoxalylchlorid ersetzt werden und im wesentlichen der in Beispiel 1, Stufe A, beschriebenen Arbeitsweise gefolgt wird, wird das 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-N-äthoxalylanilin erhalten, das nach-Umkristallisieren aus einer 50%igen Mischung von Alkohol und Wasser einen F - 2289 C aufweist.

  Analyse c11H1O3S34762

  ber. C 31,50 H 2,89 N 10,o2

  gnf. 31,61 3,16 , 14,06

  Stufe C

  Das vorstehend erhaltene Ithoxalylanilin wird dann im

  wesentlichen nach der in Beispiel-19 Stufe B,. beschriebenen

  Arbeitsweise zyklisiert, wobei sich das 3-Carbäthoxyp6m

  trifluormethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  ergibt.

  B e i s p i e 1 8 _ <

  3-Carboxy-6-trifluormethyl-7-$uifamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  . Das 3-Carbäthoxy-6-trifluormethyl-7-eulfamyl-1,2,4-benz-

  thiadiazin-1,1-dioxid"(aue Beispiel 7) wird nach im wesent-

  lichen der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 2 beschrie-

  ben, hydrolisiert, wobei sich das 3-Carboxy-6-trifluormethyl-'

  7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-d-ioxid ergibt.

  B e i s p i e 1 9 3-Methylcarbamyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Wenn die in Beispiel 3'verwendete Anilinverbindung durch eine äquivalente Menge 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-N-äthoxalylanilin (aus Beispiel 7, Stufe B) ersetzt und im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise; wie in Beispiel 3 beschrieben, gefolgt wird, wird das 3-Methylcarbamyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid erhalten.

  B e i a p i e 1 10

  2-Methyl-3-carboäthox'y-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A Eine Lösung von 68,3 g 2-Methyl-6-chlor-7-methylsulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid in 150 ml Chlorsulfonsäure wird 5 Stunden auf dem Dampfbad (95o C) erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und auf gestoßenes Eis gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildet, der durch Filtrieren entfernt und anschließend an der Luft getrocknet wird. Nach Umkristallisieren aus einer. Mischung von Aceton und Hexan _ werden 43,2 g 2-Methylsulfamoyl-5-chloranilin-4-sulfonyl-Chlorid mit einem F $ 159-162® C erhalten.

  Analyse C7H8C12N204S2

  ber. C 26,34 H 2,53 N 8,78

  gef. 26,99 2,64 8,72

  Stufe B 43,2 g Sulfonylchlorid, erhalten wie in Stufe A beschrieben, werden zu 250 ml 28%igem Ammoniumhydroxid hinzugefügt und die Lösung wird-dann eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt und nach Trocknen an Luft 25,2 g 2-Methylsulfamyl-4-sulfamy1-5-chloranilin mit einem F = 185-188o C ergibt. Umkristallisieren aus Wasser erhöht den Schmelzpunkt auf 189-'!91° C. Es existiert auch eine isomorphe Form, die bei 168m170® C schmilzt.

  Analyse C7H10G1N304S2

  ber. C 28,05 H 3,36 P 14,02

  gef. 28,19 3941 13995

  Stufe C

  Wenn das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 2,4-Disulfamyi-

  anilin und das r-Carbomethoxybutyrylchlorid durch äqui-

  valente Mengen von 2-Methylsulfamyl-4-sulfamyl-5-chloranilin

  und Äthoxalylchlorid ersetzt werden und im wesentlichen der

  gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe A, be-_

  schrieben, gefolgt wird, wird das 5-Ghlor-4-sulfamyl-2-

  methylsulfamyl-N-äthoxalylanilin mit einem F = 227-228o C

  erhalten.

  Analyse C11 H14GIN30782 .

  ber. 0 33,04 H 3,45 N 10,53

  gef. 33,41 3961 10,52

  Stufe D

  Das obige Äthoxalylanilin wird nach im wesentlichen der

  gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe B, be-

  schrieben, zyklisiert, wobei sich das 2-Methyl-3-carbo-

  äthoxy-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  ergibt.

  B e is p i e 1 11

  2-Methyl-3-carboxy-6-chlor ?-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Das 2-Methyl-3-carboäthoxy-6-chlör-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid (aus Beispiel 10) wird im we-sentlichen nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydrolisiert, wobei sich das 2-Methyl-3-carboxy-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt. , B e i a p i e l 12

  3-Carbohexoxy-6-chlor-7-sulf amyl-1, 2, 4-.

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  75 g (0,28 Mol) Dihexyloxalat, 28,6 g Kaliumacetat und 30 ml Wasser werden vereinigt und unter Rühren auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. Die Lösung wird dann auf 50 ml konzen- triert und es werden 75 ml Äthanol und 200 ml Äther zugege- ben, worauf sich ein Niederschlag-bildet, der gesammelt wird und iIexyl-kalium-oxalat darstellt.-? g (0,08 Mol) dieses Produkts werden mit wenig Äther befeuchtet und dann zu einer gekühlten Lösung von 20 g Thionylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt, dann-gekühlt und mit 100 ml Äther behandelt. Der gebildete Niederschlag wird durch Absaugen abfiltriert und der Rückstand wird mit Äther gewaschen.. Die Waschflüssigkeiten und das Filtrat werden vereinigt und auf dem Dampfbad zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird dann im Vakuum destilliert, wobei sich 6,8 g Hexoxalylchlorid mit einem Kp. = 90-950 C/15 mm ergeben. Stufe B Wenn im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben, gefolgt wird, jedoch das dort verwendete t-Carbomethoxybutyrylchlorid durch eine äquimolare Menge Hexoxalylchlorid ersetzt wird, wird das 5-Chlor- 2,4-disulfamyl--N-hexoxalylanilin erhalten, das nach Umkristallisieren aus einer 50%igen Äthanol/Wassermischung-einen F '203-204o C aufweist.

  Analyse C14"20C1N30?S2

  her. C 38204 H 4967 N 9t51 % ,

  gef. 37984 4,58 9953

  Stufe G Das obige Hexoxalylanilin wird im wesentlichen nach-der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe B, be' schrieben, zyklisiert, wobei sich das 3-Garbohexoxy-6-

  chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt.

  B eis p i e 1 13

  # Y11

  3-(p-Garbäthoxyphenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A Wenn das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete t-Garbomethoxybutyrylchlorid durch eine äquimolare Menge p-Garbäthoxybenzoylchlorid-erzetzt und im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe A, `beschrieben, gefolgt wird, wird das 5-Ghlor-2,4-disulfamyl-N-(p-carbäthoxybenzoyl)-anilin Vierhalten, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Petroläther einen..P m 254-255o G aufweist.

  Analyse G16H1601N307S2

  bar. G 41,60 H 3,49 N 9,10

  gef. 42,09 3,72 9,03

  Stufe B Die oben erhaltene Anilinverbindung wird im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben, zyklisiert, wobei sich das 3-(p-Carbäthoxy- 1

  phenyl)-6-chlor-'7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  ergibt.

  B e i s p i e 1 '14

  3-(P- Carboxyphenyl)-6-chlör-?-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  ,.

  Das 3-(p-Carbäthoxyphenyl)-6-chlor-7-sulfamy1-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid (aus Beispiel 13) wird im wesentliehen nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydrolisiert, wobei sich das 3-(p-Carboxyphenyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt. B eis p i e 1 15

  3-(p-Methvlcarbamylphenyl)-6-chlor-?-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Wenn die in Beispiel 3 verrendete'Anilinverbindung durch

  eine äquivalente Menge 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-(p-

  carbäthoxybenztyl)-anilin (aus Beispiel 13,. Stufe A) er-

  setzt und im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise, wie

  in Beispiel 3 beschrieben, gefolgt wird, wird das 3-(p@

  Methylcarbamylphenyl)-6-chlor-?-sulfamyl-1,2,4-benzthia-

  diazin-1,1-dioxid erhalten.

  B e i s p i e 1 16

  3-iB-Carbomethoxyäthyl)-6-chlor-7-aulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A Wenn das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete t-Carbomgthoxybutvrylchlorid durch eine äquimolare Menge den, wie oben beschrieben, erhaltenen Säurechlorids des Bernsteinsäuremonomethylesters ersetzt und im wesentlichen der gleichen . Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben,

  gefolgt wird, wird das 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-(B-

  carbomethoxypropionyl)-anilin-mit einem F - 190-191o C

  erhalten.

  Analyse C11N1401N307S2

  ber. C 33,04 H 3,53 N 10,51

  gef. 33,23 3,53 - 10,56

  Stufe B Eine Lösung von 2,0 g der so erhaltenen Anilinverbindungwird in 50 ml 25%igem methanolischem Trimethylamin bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich das 3-(d3-Carbomethoxyäthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4=benzthiadiazin-1,1-dioxid mit einem F - 266-267o C ergibt.

  Analyse C11H121-1N306S2.

  ber. C 34,60 H 3,17 N 11,01

  gef. 34,56 3,29 11,01

  -B eis p i e-1 17

  3-(ß-Hydrazinocarbonyläthyl)-6#-chlor-7-sulfamyl-

  - 1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Wenn im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 16, Stufe B, beschrieben, gefolgt, jedoch 20%iges wässriges Hydrazin anstelle von-methanolischert Trimethyl-

  amin verwendet wird, wird das 3-(ß-Hydrazinocarbonyläthyl)-

  6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit '

  einem F = 144-145o C erhalten.

  Analyse C10H12C1N505S2

  ber., e 31,45 H 3,17 N 18,34

  gef. 31,63. . - 3,45 18,15

  B e i s p i e 1 18

  3-(B-Carboxyäthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,`2,4-

  benzthiadiazin-l,l-dioxid

  Eine Lösung von 3,6 g 3-(ß-Carbomethoxyäthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-l,l-dioxid, erhalten wie in Beispiel 16 beschrieben, in 25 ml Wasser, 25 ml Essigsäure-und 25 ml konzentrierter Ohlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rtickfluß erhitat-und-dann.in einem Eisbad gekühlt. Das Produkt wird gesammelt und aus Alkohol/Wasser umkri-

  stallisiert, wobei sich das 3-(B-Carboxyäthyl)-6-chlor-7-

  sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit einem F =

  275-276o C ergibt.

  Analyse C10H10C1N30682

  ber. C 32,65 H 2974 N 11,42

  gef. 32934 3,09 11921

  B eis p i e 1 19

  3-(ß-Carbamyläthyl)-6-chlor-7-aulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-l,l-dioxid

  Eine Lösung von 3,0 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-(ß-carbomethoxypropionyl)-anilin, erhalten nach Beispiel 16, Stufe A, in 50 ml 28%igem Ammoniumhydroxid wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen und dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird aus Alkohol/ Wasser umkristallisiert,wobei sich das 3-(ß-Carbamyläthyl)-

  . 6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit

  einem F - 264-265o C ergibt.

  Analyse C10111-1C1N40512

  ber. C 32,76 H 302 N 15,28

  gef. 32,94 3,-12 '15920

  B e i s p i e 1 20

  3-(ß-Methylcarbamyläth9l)-6-chlor-'7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 5,0 g 5-Chlor-2;4-disulfamyl-N-(B-carbo-

  methoxypropionyl)-anilin, erhalten wie in Beispiel 169

  Stufe A, beschrieben, in 100 ml 20%igem wässrigen Methyl-

  amin wird bei Raumtemperatur 24 Stundenstehen gelassen und

  dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. 90 ml Wasser wer-

  den zugegeben und das 5-Chior-2,4-disulfamylanilin wird von

  der Mischung abfiltriert. Das Filträt wird angesäuert und

  der Niederschlag wird gesammelt und aus Wasser umkristalli-

  siert, wobei sich das 3-(i3 Methylcarbamyläthyl)--6-chlor-

  ?-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit einem F

  2C"r-r--2660- y "csgivfv'.

  Analyse C11H13C1N405S2

  ber. 0 34,69 H 3,44 N 14,71

  gef. 34,94 3,39 14,60

  ß e i s p i e 1 21

  3-(h-Dimethylearbamyläthxri )-r3--chlor-7-sulfamyl-

  1, 2,4-benzthiadiaziri-1,1-dioy-id

  Eine Lösung von f,E: g 5-Chl ,r-r2,4-disulfamvl-N-(I3-carbo-

  methoxypropio.nyl)-asi.i.li.zi (au;--. Lei_T@yel 16, Stufe A) in

  50 ml 25%igem wäss:-°igen Diwetahylami_n wird bei Raumtemperatux

  24 Stunden stehen gelassen ulid im Vakuum zur Trockne ?cf°ri-

  zentriert. Der Rückt:stand win@@i mit 90 ml Wasser behandelt,

  angesäuert und das Produkt :d7. _°@ aus Alkohol/Wasser kri-

  stallisiert, wobei das 5--(!@-Di.methylcarbaL.iyl.äthyl)--

  @a-c,zlor-?@su@i.°@@n@r.-1,2,@-t?e@E@Fs@@l@_@_adiaz@.tl ;1,'f@diaxid mit einem

  F --- 2550 C ergibt.

  Analyse 0,.t2f15C1Idz

  ber. 0 36,5Q_ S1 y',83 t, 14, 1 9 X

  gef. 36p68 3,98 14"i5

  B e i s p i e 1 22

  3-Carbomethoxy-6-chlor-?-sul.famyl-1p2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A

  Eine Lösung-Von 5? g (0,2 @ Mol) 5-Chlor.-2,zk--disulfamyl-

  anilin und 30 g (0,22 Mol) Äthoxalylchlorid in 450m1 Dioxan

  wird 24 tunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das

  Produkt wird. auf dem Filter gesammelt. Das Produkt wird aus

  einer 50%igen Mischung von Alkohol und Wasser umkristalli-

  siert, wobei sich das 5-Chlor.-.2,4--disu:l_famyl--N-äthoxaly3-

  ;@i:< @i iätt einem F = 222-223o C ergibt.

  Analyse C10H,:1201N30?S2

  b er . 0 31,1 H 3114 N 1

  gef. 31,20 3,62 10,69

  Stufe B Eine Lösung von 3,0 g-Äthoxalylanilin, erhalten wie oben beschrieben, in 50 ml 25%igem methanolischen Trimethykamin wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, angesäuert und das Produkt wird aus Alkohol/

  Wasser umkristallisiert, wobei sich das 3-Carbomethoxy-

  6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit

  einem F = 259-260o C ergibt.

  Analyse C9H8C1N306S2

  ber. C 30,55 H 2,28 N 11,88

  gef. 30,86 2,58 11,89

  B eis p i e 1 23

  3-Carboäthoxy-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Wenn die gleiche Umsetzung, wie in Beispiel 22, Stufe D,

  beschrieben, unter Verwendung von 25% Trimethylamin in

  Äthanol anstatt in Methanol durchgeführt wird, wird das

  3-Carboäthoxy-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-j,°1-

  dioxid mit einem F = 275-276o C erhalten.

  Analyse ClOH10C1N306S2

  ber. C 32,65 H 2,74 N 11,43 %

  gef. 32,44 3,04 11936

  H eis p i e 1 24

  3-Carboxy-6-chlor-i-aulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 3,0 g-.5-Chlor-2,4.-diaulfamyl-N-äthoxalyl-

  anilin, erhalten wie in Beispiel 22,. Stufe A, beschrieben,

  in 50 m1 25%igem wässrigen Trimethylamin wird bei Raum-

  temperatur 24 Stunden stehen gelassen und im Vakuum bei

  Raumtemperatur zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird

  in Wasser gelöst, mit verdünnter Chlo-riasserstoffsäure an-

  gesäuert, der Niederschlag wird auf dem Filter gesammelt

  und aus Wasser umkristallisiert, wobei sich das 3-Oarboxy-

  6-chlor-7-sul.famyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid mit einem

  F - 348-349° G ergibt

  Analyse C3H6C?N306S2

  bar. C 28128 H 1178 N 12237 gef. 28,04 2,10 12,30 .

  B e i s p i e 1 25

  Kaliumsalz des 3-Carboxy-6-chlor-7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxidF

  Eine Suspension von 7,7 g@ 5-C1ilor-2,4-disulfamyl-N-

  äthoxalylanilin (erhalten wie in Beispiel 22, Stufe A,

  beschrieben) in einer Lösung von 2 g Kaliumacetat in 30 ml.

  Wasser wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann

  gekühlt. Der Niederschlag wird aus thanoS./Wasser umkri-

  stallisiert, wobei sich das haliumsalz des 3-Carboxy--6-

  chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxidsmit einem

  293-294° C ergibt.

  Analyse CSH5CiK N 306S2

  ber. 0 25,43 H 1,33 N 11,12 K 10,35i

  gef. 25945 1987 10t97 9e35

  B e i s p i e 1 26

  3-Allyloarboxylat-6-chlor-@-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin--1,1-dioxid

  Eine Mischung von 0,91 g 3-Ka'.ium-carboxylat-6-chlor-?-

  sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazir@--1.-t--dioxid (erhalten wie in

  Beispiel 25 beschrieben), 0,28 g Allylbromid und 25 m1 Äthanol wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt 4nd gekühlt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert, wobei sich das

  3-Allylcarboxylat-6-chl.or-7msuliamyl-1,2,4-benzthiadiazin-

  1,1-dioxid mit einem F = 293-294o C ergibt..

  B e i s p i. e 1 27

  3-Car bamyl-6-chi.or-`7-sulfamyl'1, 2 ik-

  1)enzthiadiazin-'1- v °de.d iolcid _

  j'i'? ne LÖ.k,!2ng von 797 2`j 127-fhlor-2,'4-dyniu.lfam,-,°l=N<=äthoxalyl--

  an:ili n (aus Beisp.Lel 22, Stufe A) in -i00 ml 28%igem Ammonium-

  sydroxid wird bei 2aurütemperatiir 24 Stunden stehen gelassen

  @.and Jm Uakuum --ur Trockne konzentriert. Das Produkt wird aus

  @.Y@o^ D@yääe-@@11.yj. - '-)e°r.amiC-äithano`-.-tiasser.-Mischung umkristalli-

  wobei sich das 3-Carbamyl-6-chlor-7-sul,famyl-1,2,4-

  benz -#häadiaziiz-°l >, ";mdioxid mit einem F d 355-358o C ergibt.

  Analyse C8II7C1N405S2

  ber. C 28936 H 2,03 N 16,54

  gef. 28,55 2f 13 16951

  B e i s p i e 1 28

  3-Carbomethoxy-6-brom-7-sulfamyl-61,2,4-

  benzthiadiazin-°1, 1--dioxid

  Stufe A

  Wenn das in Beis-Piel 22, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2,4-

  disulfamyl.anil.in durch eine äquimolare Menge 5-Brom-2,4-

  dl.sul.famylanilin ersetzt und im wesentlichen der gleichen

  Arbeitsweise, wie in Beispiel 22, Stufe A, beschrieben, ge-

  folgt wird, wird das 5-Broiiis2,1k-di.sulfamyt--Nyäthoxa:1.y1--

  anilin mit einem 1' ?7-228° C erhalten,

  Analyse C10 H12Br2i T!-#')s

  2

  ber. 0 27e91 ii 2,81 N 9,77 ;ä

  gef. p- 7, 8ik 3908 9167

  Stufe B

  Das obige Äthoxalylanilin kann nach im wesentlichen der

  gleichen Methode, wie in Beispiel 22, Stufe B, beschrieben,

  zyklisiert werden, wobei sich das 3-Carbomethoxy-6-brom-

  7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt

  B eis p i e 1 29

  3-Garboxy-6-brom-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Das 3-Carbomethoxy--6-brom-7-suifamyl-1v2,4-benzthiadiazin-

  1,1-dioxid (aus Beispiel 28) kann nach im wesentlichen der

  gleichen Methode, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydroli@ ,

  siert werden, wobei sich das 3-Garboxy-6 brom-?wsulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin.-l,l-diacid ergibt.

  B e i s p i e 1 38

  3-(Diäthylcarbamyl)-6-brom- f-sulfamvl--

  1p2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Wenn die in Beispiel 21 verwendete Anilinverbindung und das Dimethylamin durch äquivälente Mengen von 5-Brom-2,4-disulfamyl-N-äthoxalylanilin (aus Beispiel 28, Stufe A) und wässriges Diäthylamin ersetzt und in wesentlichen der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 21 beschrieben, gefolgt wird, wird das 3-(Diäthyl#Olarbamyi)-6-brom-7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dio:cid erhalten.

  B e i s p i e 1- 31

  3-Carbäthoxy-6-chlor-4-methyl-7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 6,0 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-methyl-

  anilin und 3,0 g Äthoxalylchlorid in 75 ml Dioxan wird `J7

  Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur

  Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung

  von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei sich das

  3-Carbäthoxy-6-chlor-4-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzthia-

  diazin-1,1-dioxid mit einem F - 275-276o C ergibt.

  Analyse C11H1201N306S2

  ber: 0 34e60 H 3,16 N 11,0 0 gef. 34,95 3,26 10,96

  B e i s p i e 1 32

  3-Carboxy-6-chlor-4-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Das 3-Carbäthoxy-6-chlor-4-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benz-

  thiadiazin-1,1-dioxid (.aus Beispiel 31) kann nach im wesent-

  lichen der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 2 be-

  schrieben, hydxolisiert werden,.wobei sich das 3-Garboxy-6-

  cialor-4-d-,iet;hy @`@-su'a.7@y1-1,2,4==benzthiadiazin--1,-1-di_oxi@1

  B e i s p i. e 1 33

  3-(ß-Carbomethoxyvinyl)-6-chlor-7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Wenn das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete r-pCarbomethoxybutyrylohlorid durch eine äquimolare Menge des Säurechlorids

  des Maleinsäuremonomethylesters ersetzt und Im wesentlichen

  der gleichen Arbeitsreise, wie in Beispiel 1, Stufe A, be-

  schrieben, gefolgt wird, wird das 5-thlor-2,4-disülfamyl-N-

  i3swc@zrbome-bhojtyacrylylanil_in erhaltene Dieses Produkt kann

  im wesentlichen nach der gleichen Methode, wie in Stufe B

  von Beispiel 1 beschrieben, zyklisiert werden, wobei sich

  das 3.-(B-Garbomethoxyvinyl)-6-chlor-'7-sulfamylr1,2,4-benz-

  thiadia:zin-1,1-dioxid ergibt.

  Beispiel 34

  3-Carbäthoxy-5,6-dichlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A

  25,7 g (0,09 Mol) 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin werden in

  einer Mischung von 100 ml Wasser,-200 ml Essigsäure und

  °150 ml konzentrierter Chlorwasseratoffsäure suspendiert

  und auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt, bis eine #zoli-

  atändige Auflösung erhalten wird. Die Lösung wird auf 75r C

  gekühlt--und es werden 9 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu-

  gegeben. Die Mischung-wird unier Rühren auf Raumtemperatur

  gebracht, dann in einem Eisbad geltülilt, der Niederschlag>»

  wird auf dem FLyter gesammelt, rf-it Vasser geiiaschen und

  getrocknet, wobei sich 16 g ji,6.-Dichlor-2,4-disulfamvl---

  anilin ergeben. Nach Uni?rieta Visieren aus einer 6%igen

  Mischung von A lkahal uiü Wasser werden farblose Nadeln

  mit einem F - 28S.,2890 0 erhlten.

  Stufe B .

  Eine Lösung von 6,4 g-5,6-Dichlor-2,4-disulfamylanilin und

  2,8 g Äthoxalylehloriä in 75 ml Dioxan wird 24- Std. unter

  Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das

  ProduktI das 3-Carbäthoxy-5,6-dichlor-7®sulfamxl-1,2,4-

  benzthiediazin-1,1-dioxid, -wird raus Alkohol/Wasser umkri-

  stallisiert. F = 286-289o C.

  .Ana12se C OHQC12N306S2

  her. 0 29,86 H 2$26 N 10,45

  gef. 30,10 2v38 10,61

  H eis p i e 1. 35

  3-Kaliumcarboxylat.-5,6-dichlor-7-kalium-

  sulfamyl-1,2,JI--benzthiadiazin-1 ,1-dioxid

  Eine Lösung von 2,"1 g-3-Carböthoxy-5,6-dichlor-7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-diorid und 1,0 g Kaliumacetat in

  40 ml Wasser wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und im

  'Vakuum zur Trochne konzentriert. Das Produkt wird aus

  Alkohol/Wasser umkristallisiert, wobei sich das 3-Kalium-

  carboxylat-5,6-dichlor-7-kaliumsulfamyl-1,2g4-benzthiadiazin-

  1,1-dioxid mit einem F@ 3509 C erhalten wird.

  Analyse C8Ii3c12"2N306S2

  ber. 0 21,33 H 0,67 N 9,33 K 17,36

  gef. 21,63 1,12 9,28 17,02

  B e i s p i e 1 36

  3-Carboxy-5,6-dichlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Das 3-Carbäthoxy-5,6-dichlor-7-sulfamyl-1t2,4-benzthiadiazin-

  1,1-dioxid kann im wesentlichen nach der gleichen Arbeii;s-

  weiae, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydroliniert werden,

  wobei sich das 3-Carboxy-5,6-dichlor-7-eulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibta

  B e i s p i e 1 . 37

  3-Methylcarbamyl-5,6-dichlor-7.-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1mdioxid

  Wenn die in Beispiel 20 verwändete Anilinverbindung-durch eine äquivalente Menge 5,6-Dichlor-2,4-disulfamyl-N-äthoxalylanilin (hergestellt, wie in Beispiel 34, Stufe B, beschrieben, mit der Ausnahme, daß die Reaktionsteilnehmer anstelle von 24 Stunden nur 5 Stunden erhitzt worden sind) ersetzt und im wesentlichen der gleichen .Arbeitsweise, wie in Beispiel 20 beschrieben, gefolgt wird, wird das 3-

  Methylcarbamyl-5,6-dichlor-'7-sulfamyl=1,2,4-benzthiadiazin-

  1,1-dioxid erhalten.

  B e i spie 1 38

  2-n--Butyl-3-carboäthoxy-6-n=butyl-7-n- ' .

  butylsulfamyl-1.22,4-benzthiadiazin-1.,'i-dioxid

  Stufe A 0,5 Mol m-Butylanilin werden portionsweise unter Rühren zu 3'75 ml Ohl orsulfonsäure in einem 3-Zite.r 3-Halspundkolben gegeben, der in einem Eisbad gekühlt wird. 350 g Natriumchlorid werden portionsweise im Verlauf von 1 bis 2 Stunden zugegeben und die Mischung Wird dann schrittweise in einem Ölbad auf 1500 0@erhitzta Nach 3 Stunden bei 150-1600 0 wird der Kolben-in einem Eisbad sorgfältig gekühlt, und der iflalt wird mit 1 1 kaltem Wasser behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert,-der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der-Entferhung des Äthers auf dem Dampfbad wird das zurückbleibende

  5-Bromanilin-2,4-disulfonylchlorid erhalten. Nach

  Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan hat das Produkt einen F = 130-132o C. Das Disulfonylchlorid .wird dann portionsweise zu 50 ml n-Butylamin gegeben und etwa 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das feste Produkt auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Alkohol und Wasser kristallisiert, wobei sich das 5-Butyl-2,4-di-(N-n-butylsulfamyl)-anilin ergibt. Stufe B Eine Lösung von 0,2 Mol des so erhaltenen Produkts und 0,22 Mol Äthöxalylchlorid in 450 ml Dioxan wird etwa 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Produkt wird auf dem Filter gesammelt. Das Produkt wird aus einer Mischung von 50% Alkohol und Wasser umkristallisiert, wobei sich das 5-Butyl-2,4-di-(N-n--burtylsulfamyl)-N-äthoxalylanilin ergibt. Dieses Produkt kann im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 23 beschrieben, zyklisiert werden, wobei sich das 2-n..Butyl-3-carboäthoxy-6-n-butyl-7-n-butylsulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt. B e i s p i e 1 39

  3-Carbobutoxy-6-methoxy-7-sulfamyl-1, 2, 4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 0,2 Mol 5-Methoxy-2,4-disulfamylanilin

  und 0,22 Mol Butoxalylchlorid in 450 ml Dioxan wird etwa

  24 Stunden unt4r Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Produkt

  wird auf dem Filter gesammelt. Nach tlmkristallisieren aus

  einer Mischung von 50% Alkohol und Wasser wird das 5-

  Methoxy--2;4 -disulfamyl-N butoxalylanilin erhalten. Dieses

  Produkt wird im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise,

  wie in Beispiel 1, -Stufe B, beschrieben, zykl., siert, wobez_

  sich das 3-Carbobutoxy-6-methoxy-7-sulfamylm1,2,4-benz-

  thiadiazin-1,1-dioxid ergibt.

  B e i s p i e 1 40

  3-Carboäthoxy-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 0,2 Mol 4-Chlor-2,5-disulfamylanilin und 0,22 Mol Äthoxalylchlorid in 450 ml Dimethylformamid wird unter Rückfluß etwa 24 Stunden erhitzt, gekühlt und das Produkt wird auf dem Filter gesammelt, wobei sich das 4-Chlor-2,5-disulfamyl-N-äthoxalylanilin ergibt. Dieses Produkt wird im wesentlichen nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 23 beschrieben, zyklisiert, wobei sich das 3-Carboäthoxy-6-sulfamyl-?-chlor-1,2,4-benzthiadi azin-

  1,.1-dioxid ergibt.

  B e i $ p i e 1 41

  3-(61-Carbomethoxyäexyl)-7-aulfamyl-1,2,4.-

  benzthiaäiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 0,2 Mol 2,4-Disulfamylanilin und 0,22 Mol

  des Säurechlorids des Suberinsäuremonomethylesters in

  450 ml Dioxan wird etwa 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt,

  gekühlt und das Produkt wird auf dem Filter gesammelt,

  wobei sich das 2,4-Disulfamyl-N-(?'-carbomethoxyheptanoyl.)-

  anilin ergibt. Dieses Produkt wird im wesentlichen nach

  der gleichen Methode, wie in Beispiel 1, Stufe B', be-

  schrieben, zyklisiert, wobei sich das 3-(61-Carbomethoxy--

  hexyl)-7-sulfamyl-192,4=benzthiadiazin-1,1-dioxid ergibt.

  B e i a p i e 1 42

  3-Carboäthoxy-6-nitro-'7-suliaMyl-",2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Eine Lösung von 0,2 Mol 5-Nitro-2,4-disulfamylanilin und 0,22 Mol Äthoxalylchlorid in 450 m1-Dioxan wird etwa 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Produkt wird auf dem Filter gesammelt, wobei sich das 5-Nitro-2,4-disulfamyl-N-äthoxalylanilin ergibt. Dieses Produkt wird im wesentlichen nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 23 beschrieben, zyklisiert, wobei sich das 3-Carboäthoxy-6-nitro-7-sulfamyl--1,2,4--benzthiadiazin-'f,1-dioxid ergibt. Jeder der in den Beispielen 38 bis 42 hergestellten Ester (ebenso wie die anderen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Ester) kann im wesentlichen nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 2 beschrieben, zu der fr--ien Säure hydrolisiert werden, wobei sich ergibt: -

  Beispiel Gebildetes Produkt

  43 2-n-Butyl-3-carboxy-6-n-butyl-7-n-

  butylsulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-

  - 1,1-dioxid

  Beispiel- Gebildetes Produkt

  44 3-Carboxy-6-methoxy-?-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  . 45 3-Carboxy-6-sulfamy1-7-Chl:or-1,2,4-

  benzthiadiazin-lil-dioxid

  46 3-(61-Carboxyhexyl)-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  4? 3-Garboxy-6-nitro-?-sulfanyl-1,2,4-

  benzthiadiäzin-1,1--.dio<<id

  Gleichermaßen kann jede der Anilinverbindungen; die wie in den Beispielen 38 bis 42 beschrieben hergestellt worden sind (ebenso wie andere Ester von N-Carboxyacylanilnen, die wie oben beschrieben hergestellt worden sind),mit 20%igem wässrigen Methylamin nach im wesentlichen der gleichen Methode, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt werden, wobei sich ergibt.

  Beispiel Gebildetes Produkt

  48 2-n-Butyl-3-methylcarbamyl-6--n-butyl-7-

  n-butylsulfamyl-1,2t4-benzthiadiazin-

  . 1,1-dioxid

  49 3-Methylcarbamyl-6-methoxy-7-sulfamyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  50 3-Methylcarbamyl-6-sulfamyl-7-chlor-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid .

  51 3-(6' -Methylcarbamylh.exyl)--7-sulfar>;;; l--

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  52 3-Methylcarbamyl--6-nii:ro-7-sulf amyl-

  1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid

  .B e i s p i e 1 53

  3-Benzoyl-5,6-dichlor-7-aulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Stufe A

  Eine Lösung von 6,4 g 5,6-Dichlor-2,4-disulfamylanilin und

  3,5 g Phenylglyoxylsäurechlorid in 150 ml Dioxan wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne

  konzentriert. Das Produkt wird aus Aceton/Petroläther um-

  kristallisiert, wobei sich 5,6-@Dichlor-2,4-disulfamyl-1T-

  phenylglyoxylylanilin mit einem F.= 251-252o C ergibt.

  Analyse C14H11C12N306S2

  ber. C 37918 H 2,45 N 9929

  gef. 37941 2,65 9e22

  stufe B

  Eine Lösung von 1 g 5,6-Dichlor-2,4-disulfamyl-N-phenylm

  glyoxylylanilin in 50 ml 25%igem methanolischen Trimethylamin wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml 50%igem Alkohol/Wasser gelöst, angesäuert und das Produkt wird aus Aceton/Petroläther umkristallisiert,

  wobei sich das 3-Benzoyl-5,6-dichlor-7-sulfamyl-1,2,4-

  benzthiadiazin-1,1-dioxid mit einem F = 298-300° C ergibt.

  ' Analyse C,14H9G12N3O5S2

  ber. C 38,72 H 2,09 N 9,68

  gef. 39, 3? 2 9 50 9255

  B e i s p i e 1 54

  3-Benzoyl-6-chlor-7-sulfamylm192,4-

  benzthiadiazi.n-1, 1-dioxid

  Stufe A -

  Eine Lösung von 5,7 g 5-Chl.or-2,4-disulfamylanilin und

  3,5 g Phenylglyoxylylchlnrid in. 100 ml Bi oxan wird ? Stun-

  den auf dem Dampfbad arhi. tzt. Da..- Produkt wird auf dem

  Filter gesammelt und ein r:- f?imethylformamid/Äthano R ,!

  Wasser-hlischun; umkriüta11is7 ert, wobei sich das 5-Chl.orm

  2,4-disulfamyl-N-ph:-anyl#3yo.:ylyi anhin mit einem F s 274-

  275o 0 ergibt.

  Analyse 0.14H12C1N306S2

  bgr. C 40,24 H 2390 11 `10,05

  gef. 40,64 39-5,0 10,04

  Stufe H

  Eine Lösung von 2,0 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-phenyl-

  glyoxylylanilin in 50 m1 25%igem methanolischen Trimethyl-

  amin wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen

  und-im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

  in 't00 ml 50%igem Äthanol/Wasser äufgenommen, filtriert

  und mit Essigsäure angesäuert. Das Produkt wird aus Aceton/

  Petroläther kristallisiert, F = 308-310o C.

  Analyse C14111001N30582

  ber. C 42,06 H 2,52 N 10,51 %

  gei.. 42,36. 2,90 10Q48

  H eis p i e 1 55

  3-Carbobutoxy-6-chlor-.7-sulfamyl-

  l,2,4-benzthiadiazin-'f,1-dioxid

  Stufe A 84 g (0,415 Mol) Dibutyloxalat werden mit 42,5 g Kaliumacetat und 50 ml Wasser gemischt und die Mischung wird unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit

  100 ml Äthanol und 250 ml Äther behandelt, wobei ein Nieder-

  schlag gebildet wird, der durch Piltrieren abgetre:@n t ix.,-"d

  getrocknet wird, wöbei sich 69 g (90%) Kaliumbutyloxalat ergeben. 29,4 g (0,16 Mol) dieses Produkts werden mit wenig Äther befeuchtet und unter Rühren mit 40 g (0,34 Mol) mit eisgekühltem Thionylchlorid gemischt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wird dann über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird danach gekühlt und mit 100 ml Äther verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird wieder, mit - Äther gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und der Äther wird durch Destillation - entfernt. Der Rückstand wird bei 125-'135o C bei 45 mm -Druck destilliert, wobei sich ?g Butyloxalylchlorid ergeben. Stufe B Wenn man der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe A, folgt und eine äquimolare Menge Butyloxalylchlorid anstelle des in Beispiel 1, Stufe A, verwendeten r-Carbomethoxybutyrylchlorid verwendet, erhält man das 5-Chlor-2,4-disulfamyl-N-butoxalylanilin, das nach Umkristallisieren aus einer. 50%igen Mischung von Äthanol und Wasser einen F 219-230o C aufweist. -

  Analyse, C101601N30?S2

  ber. C 34e82 H 3e90 N 10,15 %

  gef. 34,60 4,14 10,15 -

  Stufe C

  Das erhaltene Butoxalylanilin wird im wesentlichen nach der

  gleichen Methode, wie in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben,

  @zyklisiert, wobei sich das 3-Carbobutoxy-6-chlor-7=sulfamyl-

  1, 2, 4-b6nzthiadiazin-19 1-dioxid ergibt.

  Beispiel 56

  3-Carboäthoxy-5-methyl-6-chlor 7-sulfamyl-

  i , 2, 4-benzthiadiazin-1, 1 -dioxid

  Stufe A 0,5 Mol 2-Methyl-3-chloranilin werden portionsweise unter

  Rühren zu 375 ml_Chlorsulfonsäure in einem 3-Liüzr 3-Halsrund-

  kolben gegeben, der in einem Eisbad gekühlt wird. 3,50 g Natriumchlorid werden portionsweise im Verlauf von 1 bis 2 Stunden zugegeben und die Mischung wird in einem Ölbad schrittweise auf `ö50® C erhitzt. Nach 3 Stünden bei 150-160o C wird der Kolben in einem Eisbad sorgfältig gekühlt und der Inhalt wird mit 1 1 kaltem Wasser behandelt, Das Produkt wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird mit

  Ulasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Pro-

  dukt, 5-Chlor-6-methyl .n2- lin-2 , 4 -disulfonylchlorid, wird

  durch Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad erhalten.

  Das Disulfonylchlorid wird portionsweise zu 50 ml 28%igem Ammoniumhydroxid gegeben und etwa 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das feste Produkt, das 5-Chlor-6-methyl-2,4-disulfamylanilin, auf dem Filter gesammelt. Stufe B Eine Lösung-von 092 Mol des so erhaltenen Produkts und von 0,22 Mol Äthoxalylchlorid in 450 ml Dioxan wird etwa 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Produkt wird auf dem Filter gesammelt, wobei sich das 5-Chlor-6-

  methyl-2,4-disulfamyl-N-ä-thoxalylanilin ergibt.

  Stufe C Eine Lösung des so-erhaltenen nthoxalylanilin in 50 ml 25%igem äthanolischen Trimethylamin wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei sich das 3-Carboäthoxy-5-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1 , 2,4-benzthiadiazin=-13 si-dioxid ergibt. Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen sind wirksame diuretische und oder salurs@Usche Mittel. Aufnd

  sie vhTrapeuy:-.sch, für die Behandlung

  e zuc-',Gancs.@.ch@ der aus -.@i übertrieben hohen

  Konzentration von Natrium im Körper resultiert, wie bei der Behandlung von ödemartigen Zuständen, die beispielsweise von einem kongestiven Herzfehler stammen. Die Dosierung der neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen variiert in Abhängigkeit vom Alter und dem Gewicht des zu, behandelnden Patienten und auch in Abhängigkeit von dem speziellen zu behandelnden leiden in weitem Bereich. Aus diesen Grinden können Tabletten, Pillen, Kapsein und dergleichen, die,beispielsweise 100, 150, 250, 500 mg aktiven Bestandteil -enthalten, für eine symptomatische Einstellung der Dosierung auf den Einzelpatienten a zur Verfügung gestellt werden. Diese Dosierungen scheinen gut unterhalb'der toxischen Dosis der neuen erfindungegemäß erhältlichen Verbindungen zu liegen, wie` durch die akute intravenöse LD50 von 1 440 mg/kg Körpergewicht bei Mäusen von einer der unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen, nämlich des 3=Oarboxy=6-

  chlor-11,2"4-benzthiadiazin-fi,1-dioxidabewiesen wird. Bei

  r

  oraler Verabreichung wird eineLD50 zwischen 5-l0 g/kg Körper-

  gewicht gefunden: Andere Verbindungen, wie das 3-(ß-Methyl-

  carbamyläthyl)-fi-chlor-?-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-I,1-

  äioxid und das 3-(ß-Dimethylcarbamyläthyl)-6-chlor 7=

  auifamyl-1, 2,4-benzthiadiazin-1 , 1 -dioxid haben eine LD50

  über 640 mg/kg, wenn sie Mäusen intraperitoneal verab- reicht werden. Da alle erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in eine Dosieruägsform ähnlich der in dem folgenden Beispiel beschriebenen oder in andere Dosierungsformen eingearbeitet werden können, die für orale oder parehterale Verabreichunggeeignet sind und nach bekannten Methoden hergestellt werden können, ist nachfolgend nur ein Beispiel zur Veranschaulichung der Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform angegeben. Beispiel 57 Trocken gefüllte Kapseln die 1U0_ mg aktiven Bestandteil pro Kapsel enthalten:

  Pro Kapsel

  3-Carboxy-6-chlor-7-sulfamyl- 100 mg

  "I,2,4 benzthiadiazin-1,1-dioxid

  Lactose 175 mg-

  Kapselgröße Pir. 2

  "Das 3-Carboxv-6-chlor-?-sulf amyl-1 , 2, j@-benzthiadiazln-1, -')-dioxid wird zu einem Pulver Nr. 60 zerkleinert, anschließend wird die Lactose durch ein Nr. 60-Siebtuch auf das Pulver geleitet. Die vereinigten Bestandteile werden.10 Minuten gemischt und dann in Trockengelatinekapseln Nr. 2 gefüllt. Wenn auch die obigen Beispiele die Herstellung von bestimmten Verbindungen, die die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen veranschaulichen, und eine bestimmte spezifische Dosierungsform beschreiben, die zur Verabreichung der neuen Verbindungen geeignet ist, soll doch klar sein, daß sie Erfindung nicht auf die speziellen in den Beispielen beschriebenen Verb-i ndungen 'oder auf die .speziellen für die Herstellung dieser Verbindung .,an beschriebenen Reaktionsbedingungen oder auf die speziellen Bestandteile der phariflazeutischen Formulierusig beschränkt ist.

Claims (1)

1. Neue Patentans@ar@che 1. Tierbindungen dar allgemeinen Formel in welcher bedeuten: R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Nitro, R@ Wasserstoff, Halogen oder Hiedrigalkyl, N2 Wasserstoff oder Niedrigalkyls H3 Wasserstoff oder NIed- rigalkyl, A Niedrigalkylen, Niedrigalkenylen oder Pheny- len, n Null oder 1 und X Niedrigalkoxy, Hiedrigalkenyl- oxy, Phenoxy, Hydroxy, O-Alkalimetall, Amino, Hydrazino, Phenyl. 2. 3-Garboxy-6mohlor-?-sulfamyi-1, 294=benzothiadiazin-i,l d3 oxid a " j. @f @d#Methyle@arbae@i8th@1 @-6-c@hlor@°@-sulfamlrl-1 a 2, 4-benso# thiadiezin-1,1-dioxtd. =3. @-@ - i@sth@rlce@rba@l h@l)°6°ohl®r-7-eulta@l#1,2p@8#ben° xothiadiasin-lRl-dioxid. 5. >(B-CarbamTläthy,l)-6-ohlor°7-sulferfl-1®2,4-benzothia- @@o >Carbmsthoxy#6=chlor-7-sull°aUl-132,4-benzothiadiazin- .1, p-adlo,@tid. 7. Vorfahren zur Herstellung der VerUndungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel -O. (A )ri COK R - II R aO2M H2 ii@1`02 varin 8, ]l, R2, ß3, A, a und 1 die in Anameh a angegebenen Be deutungen besitzen, einer baotsch katalysierten Z7hlisie- rung unterwirft und gegebenenfalls zu den eat®prechenden Dihkdroäerirat reduziert und/oder gegebenenfalls einen «haltenen Roter durch ütärolyse in die freie Säure Uber- !tlä:t. B. Yertaärm »ch Anspruch 7. dadurch gekemeiohnet, dann man als Base tur die zyklisterung Aumonäak, ein wawerigen pries Amin, ein wäserigee sekundäres Amin, ein alkoholi- tertiäre® Aein oder ein durch die Ehesetzung einer sahwaOhen Säure und einer starken Hase gebildetes Salz vor- 99 Vertahreei nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekeaxu<eichnet, dass rn eine wässrige Lösung eines Alkaliaetaliealze® den Produkts der Formel I durch Behandeln mit äatriumborhtdrid reduziert. 10. Vorfahr= nach Anspruch 9, dadurch gekeoaaeiobnet, dann sau das Produkt der.Forwel I durch Behandeln mit Natriueborhy- drid in Tetrehydroturan unter säesiges Erhitzen reduziert. 11. Verbehren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekeaaseiohnet, dann mm das Produkt der Forael I durch katalytische Hydrie- rmg in Gegenwart vom Ruthanium reduziert. i. @lrsnsii@3.ttirriristai' bestehend aus einer VsrhinäuU nach eineu der Ansprüche 1 bis 6.