DE1618095C3

DE1618095C3 - 21-Desoxyprednisolon, diese enthaltende therapeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618095C3
Application number: DE19671618095
Authority: DE
Inventors: Peter; Housley Rosindale John; Nottingham Oxley (Großbritannien)
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1966-02-09
Filing date: 1967-02-09
Publication date: 1976-04-22

Description

•5

-OCOR

(IV)

reduziert oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Diese Erfindung betrifft bestimmte neuartige Ester 20 von 21-Desoxyprednisolon, von denen festgestellt wurde, daß sie hohe örtliche, entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, therapeutische Zubereitungen hiervon und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen der Erfindung haben die 25 allgemeine Formel I

(I) reduziert oder

(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI 35

worin R ein Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest ist. Sie können in der Weise hergestellt werden, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II : CH₂X

CO

CH₂X

40

(II)

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, reduziert oder

(O eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, reduziert
oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III 55

CH₂OSO₂R₁

HO

45

c OCOR

O₂NO

(VI)

O=*

HO

(UI)

65

(VII)

worin der Rest R₂ ein Chlor- oder Bromatom ist, reduworin R₁ ein Alkyl- oder Arylrest ist, reduziert oder ziert oder

(g) einö 'Vdrbindurig^der allgemeinen formel VIII

O=*

(VIII)

dehydriert oder

(h) eine 1 ljS-Hydroxygruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX ' '■■■'■ ' '■'■'^!"'-'

(IX)

einführt.

Typische Verfahren zur Durchführung der oben angegebenen Stufen (a) bis (h) werden nunmehr beschrieben;:diese sind beispielsweise und ohne Einschränkung:

(a) Reduktion unter Verwendung von Zink und Essigsäure oder Natriumbisulfit;

(b) Reduktion unter Verwendung von Natriumjodid in Essigsäure;^;

(c) Reduktion;, unter Verwendung von Natriumoder Kaiiumborhydrid oder.eines Lithiumtri- _: alkoxyaluminiumhydrids LiAl(Oalkyl)₃H. Wenn Borhydride verwendet werden, kann die Reaktion in Wasser, Alkanolen oder Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Reduktion durch Lithiumverbindungen wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diglym oderTetra- ^:-.i hydrofuranv^vorzugsweise dem letzteren-, •durchgeführt. Ein bevorzugtes Reduzierungsmittel ist

ί Lithiumtri,--(t;'-'butö'xy)-aluminiumhydrid,¹ das leicht aus Lithiumaluminiumhydrid und t.-Butanol hergestellt werden kann;

(d) Reduktion unter;Verwendung von Zink, Essigsäure, Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Zinn und Salzsäure, Zinkamalgam oder Aluminiumamalgam.

(e) Wie bei (dj.'"'

(f) Reduktion unter Verwendung von Chrom(II)-äcetat in Gegenwart eines Alkanthiols, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid.als Lösungsmittel.

(g) Dehydrieren entweder mikrobiologisch, beispielsweise unter, Verwendung von Corynebacterium simplex, Bacillus sphaericus oder Scptomyxa affinis, oder chemisch unter Verwendung

■" von beispielsweise 2,3-Γ
chinon.

"(H)' Einführung der! ti ^-Hydröxy'grüppe durch' iiiikrobiologische Verfafiren,· beispielsweise unter Verwendung von Cunninghamella blakesleeana, Absidia spp. oder ^;Cürvularia spp.

Die Ausgangsmaterialien für die oben angegebenen Reaktionen;(a) bis (h), nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX, können unter Verwendung von allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Einige typische Reaktionsabläufe sind in den F i g. I bis V ausschließlich in beispielhafter Weise aufgezeigt, wobei die Stufen (a) bis (h) gekennzeichnet sind. , ..

Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:

Ac
Me

= CH₃CO.
= CH₃.

R = Wie vorausgehend erläutert.

AcNO₃ = Acetylnifrat, ein Reagens, das durch Mischen von rauchender Salpetersäure mit Essigsäureanhydrid hergestellt wurde.

Die Acylierung der 17«-Hydroxygruppe ist in den Figuren aufgezeigt, wie. sie unter Verwendung eines Anhydrids (RCO)₂O bewirkt wird. Man kann auch diese Acylierung in der Weise durchführen, daß man das entsprechende Säurechlorid oder -bromid in Gegenwart eines geeigneten starken Säurekatalysators (z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure) oder eines Basenkatalysators (z. B. Triäthylamin), verwendet. Als weiteres alternatives Verfahren kann die Säure RCOOH zusammen mit Trifluoressigsäureanhydrid verwendet werden.

Wie in der F i g. V aufgezeigt, können die 11-K.etoverbindungen der allgemeinen Formel IV durch Oxydation eines 11 u- oder 11/i-Hydroxysteroids oder deren Gemisch hergestellt werden. Die zuletzt genannten Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die Reaktion eines I⁹⁽¹¹⁾-Steroids mit Unterbromigesäure und danach durch Reduktion des sich ergebenden 9a-Bromsteroids oder durch mikrobiologische Verfahren unter !Verwendung von beispielsweise Rhizopus spp., Cunninghamella blakesleeana, Aspergillus ochraceus, Absidia spp., Curvularia spp. oder Cephalothecium roseum (wobei bei dem letzteren Verfahren das Progesteron gleichzeitig in den 1 l/i- und Πα-Stellungen hydrolysiert wird). Die Oxydation der 1 !-Hydroxyverbindungen erfordert ein. Oxydierungsmittel, das die· 17-Seitenkettc nicht angreifen soll; geeignete Mittel sind Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridiri

oder· Chromsäure irr Gegenwart von^! Mangän(II)-ionen.

Die Verbindungen ;der allgemeinen Formel I weisen wertvolle entzündungshemmende bzw. -verhütende Eigenschaften auf. und sind besonders für die

60' örtliche Anwendung wertvoll. Ihre Wirksamkeit wurde durch''den McKenzie-Test (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608 bis 610) bewiesen. Die Verbindungen können zur Verwendung mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Streck- bzw.

65'■' Verdünnungsmitteln formuliert werden,' besonders mit solchen, die geeignet sind, Zubereitungen herzustellen, die ihrerseits für die örtliche Anwendung geeignet sind, z. B: Crcrncs, Salben u. dgl. ^:' ^; '

Figur

CH₂OH

CO (Prednisolon

OH ^:) '

MeSO₂Cl _; CH₂OSO₂Me CO -OCOR

Hydrokortison an Stelle von Prednisolon als Ausgangsmaterial liefert ein Produkt, womit die Stufe (g) abläuft.

O=*

HO

(g)

-OCOR

Figur II

CH₂OH

AcNO,

CH₂OSO₂Me CO

O₂NO

(siehe F i g. I)

(RCO)₂O

CH₃

HO

1Ö18Ö95

^;·■■" Figur'III

12

c OCOR

(0

HO

ti

'■U.OO

(h)

11-Hydroxylierung

Figur V

16

Acylat

(C)

HO

Die nachfolgenden, nichteinschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung. Zur Vereinfachung werden Handelsbezeichnungen Tür bestimmte Materialien verwendet, und diese werden, wie folgt, erläutert:

Florisil eingetragene Schutzmarke für ein synthe-, . tisches Magnesiumoxid/Siliciumdioxidgel-

Adsorbens,
Kieselgel G eine Handelsbezeichnung für ein Silicium-

dioxidgel-Adsorbens,
Polawax eine Handelsbezeichnung für ein Polyoxy-

äthylen-sorbitan-ester-Emulgiermittel,
Freon 11 eine Handelsbezeichnung für das Treibmittel Trichlorfluormethan,

Freon 12 eine Handelsbezeichnung für das Treibmittel Dichlordifluormethan, '⁵ Freon 114 eine Handelsbezeichnung für das Treibmittel l^-Dichlor-U^-tetrafiuoräthan.

Der Gehalt an Bestandteilen der Zubereitungen wird in % Gew./Gew. angegeben, es sei denn, daß es anders bezeichnet wird.

B e i s ρ i e 1 1

Prednisolon-21 - methansulfonat (10 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Acetyl-nitrat bei 0⁰C zugegeben, wobei dieses aus Eisessig (100 ml), Essigsäure-anhydrid (100 ml) und rauchender Salpetersäure (20 ml) hergestellt wurde. Das Steroid hatte sich nach X¹I₂ Stunden gelöst, und nach 4 Stunden wurde das Gemisch in Eis/Wasser (1000 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Methylcn-chlorid gesammelt, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Benzol auskristallisiert unter Bildung eines Benzolsolvats von Prednisolon-21-methansulfonat-1 l/i'-nitrat, Schmelzpunkt 175 bis 177° C (unter Zerfall).

Prednisolon - 21 - methansulfonat -1 l/i - nitrat (4 g), gelöst in Essigsäure (80 ml) wurde mit Natrium-jodid (8 g) bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. 5% Natrium-bisulfitlösung (80 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben, danach Wasser (80 ml) bis eine leichte Trübung erschien. Das Produkt wurde durch Impfen kristallisiert unter Bildung von 21 -Desoxyprednisolon- 11/f-nitrat, Schmelzpunkt 144 bis 145°C (Zerfall). Es wurde zur Veresterung ohne weitere Reinigung verwendet.

Toluol-p-sulfonsäure (50 mg) wurde in Isobuttersäure-anhydrid (2 ml) gelöst, 21-Desoxyprednisolonllß-nitrat (500 mg) zugegeben und die Suspension auf 8O⁰C 30 Minuten erwärmt. Die klare Lösung wurde gekühlt und die Kristalle, die sich abtrennten, gesammelt und mit Äther gewaschen unter Bildung von 21 -Desoxyprednisolon-17u-isobutyrat-11 /i-nitrat, Schmelzpunkt 195 bis 196° C (Zerfall), [VJ₀ +76,1° (Chloroform).

Analyse für C₂₅H₃₃NO₇:

Errechnet ... C 65,3, H 7,2%;
gefunden .... C 65,5, H 7,1%.

60

Die obige Verbindung (400 mg) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst und 15 Minuten mit Zinkstaub (2 g) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das FiI-trat mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Benzol gesammelt. Die Lösung wurde mit Wasser gcwaschen, zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äther trituriert. Eine weitere Reinigung durch Chromatographie ergab 21 - Desoxyprednisolon-17« - isobutyrat, Schmelzpunkt 220 . bis 221⁰C [«]„ +33,2° (Chloroform).

Analyse IUrC₂₅H₃₄O₅:

Errechnet ... C 72,4, H 8,3%;

gefunden..... C 72,4,, H 8,4%. . ...■■ , .

In einer ähnlichen Weise wurden hergestellt:

21 -Desoxyprednisolon-11 /i-nitrat-17(/-propionat, Schmelzpunkt 205⁰C (Zerfall), [«]„ +69,5° (Chloroform),

21-Desoxyprednisolon-17i«-propionat, Schmelzpunkt 228 bis 229° C, [«]_D +34,0° (Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₂O₅:

Errechnet ... C 72,0, H 8,0%;
gefunden .... C 72,0, H 8,2%.

Beispiel 2

Ein Gemisch von Prednisolon (10 g), Trimethylorthobutyrat (10 ml), p-Toluolsulfonsäure (40 mg) und Dimethylformamid Π OmI) wurde bei 120° C 15 Minuten erhitzt und dann unter Vakuum nach Zugabe weniger Tropfen Pyridin zur Trockne destilliert. Der Rückstand wurde in Benzol über Florisil chromtographiert und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von Prednisolon- 17a,21-methylorthobutyrat, Schmelzpunkt 200 bis 201⁰C, [Vp₀ ³ +69° (Dioxan, c = 0,83).

Eine Suspension dieser Verbindung (2 g) in Methanol (20 ml) wurde mit wäßriger M-Oxalsäure (3 ml) behandelt. Nach 5 Minuten bei 40 bis 50⁰C wurde das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen, aus Aceton umkristallisiert unter Bildun« von Prednisolon-17a-butyrat, Schmelzpunkt ί\Ί bis 219°C, [«]? + 1,2° (Dioxan, c = 0,825).

Ein Gemisch von dieser Verbindung (1,72 g), Pyridin (11 ml) und Methansulfonylchlorid (0,45 ml) wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Produkt mit Methylenchlorid isoliert und aus Accton-Petroläther umkristallisiert unter Bildung von Prednisolon-17u-butyrat-21 -methansulfonat, Schmelzpunkt 120 bis 123° C, [up/+ 26° (Dioxan, c = 1,4).

Ein Gemisch von dieser Verbindung (250 mg), Natriumjodid (2 g) und Essigsäure (12 ml) wurde 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Verdünnen mit 2%igem, wäßrigem Natriumthiosulfat wurde das Produkt durch Filtrieren isoliert, durch Perkolieren in Chloroform über Florisil gereinigt und aus Aceton-Hexan auskristallisiert unter Bildung von 21 - Desoxyprednisolon - \lu - butyrat, Schmelzpunkt 232 bis 235°C, [«]? +36° (Chloroform, c = 0,3).

In ähnlicher Weise wurde Prcdnisolon-17u-propionat, Schmelzpunkt 213 bis 216" C, über Prednisolon - 21 - methansulfonat -17« - propionat, Schmelzpunkt 135 bis 137°C (Zerfall) in 21 -Desoxyprednisolon- 17«-propionat umgewandelt.

B c i s ρ i c I 3

Ein Gemisch von Eisessig (94 ml) und Essigsäureanhydrid (94 ml) wurde auf 0"C gekühlt und 15 Minuten während der Zugabe von rauchender Salpetersäure (18,8 ml) gerührt und weitere 15 Minuten stehengelassen. Prednisolon-21-acetal (10,5 g) wurde zu-

gegeben, und das.^Gemisch 2^l/₂ Stunden ;bei...0⁰C gerührt. Die Lösung wurde über Eis gegossen und das Produkt mit Methylen-chlorid abgetrennt. Es wurde aus Benzol auskristallisiert unter Bildung von Prednisolon - 21 - acetat - 1 Iß ■> nitrat, Schmelzpunkt 198 bis 201⁰C (Zerfall)/.[«]?■ +156,5°· (Dioxan, c= 1,2). ·■·...

Analyse Tür C₂₃H₂₉NO₈:

Errechnet ,.. C 61,7, N 6,5%;
gefunden .... C 61,9, N 6,7%.

Prednisolon-21-acetat-11/i-nitrat (500 mg) wurde zu einer Lösung von Kalium-cyanid (20 mg) in Methanol (5 ml) zugegeben und die Suspension bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sie gelegentlich geschüttelt wurde. Nach 3 Stunden war die Lösung beendet, und man ließ sie über Nacht stehen. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser (5 ml) verdünnt, unter Bildung von hydratisierten Kristallen von Prednisolon - \lß - nitrat, Schmelzpunkt 172 bis 173°C, (Zerfall), [u]₀ +145° (Chloroform).

Analyse für C₂₁H₂₇NO₇V₂H₂O:

Errechnet ... C 60,9, H 6,8%;
gefunden .... C 61,3, H 7,1%.

Prednisolon-11/f-nitrat (200 mg) wurde in 2,6-Lutidin gelöst (2 ml), Methansulfonyl-chlorid (0,1ml) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde in N-Salzsäure (50 ml) gegossen, der abgetrennte Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol auskristallisiert unter Bildung von Prednisolon-21-methansulfonat-l 1/i-nitrat, das den im Beispiel 1 beschriebenen identisch ist.

Beispiel 4

.21 -Desoxyprednisolon- 11//- nitrat-17«-propionat (71,8 g), hergestellt wie im Beispiel 1, wurde in Methylen-chlorid (3600 ml) gelöst und Eisessig (360 ml) zugegeben. Nach Kühlen auf 3° C wurde Zinkstaub (360 g) portionsweise während 20 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei dieses weitere 20 Minuten nach der Zugabe des Zinks fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und auf 100 ml verdampft, Aceton (350 ml) wurde zugegeben, 200 ml Lösungsmittel verdampft, und das Konzentrat wurde auf 5° C gekühlt, geimpft und mit Hexan (250 ml) verdünnt, und das Auskristallisieren beginnt. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Äther und Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60° C) gewaschen unter Bildung von 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat, Schmelzpunkt 227 bis 229° C, wobei dieses den nach dem Verfahren im Beispiel 1 hergestellten Propionat identisch ist.

B e i s ρ i e 1 5

'••21- Desoxyprednisolon -11 β - nitrat -17« - propionat (445 mg), das hergestellt wurde wie im Beispiel 1, wurde in trockenem Methanol (45 ml) suspendiert und die Suspension zu einer vorreduzierten Suspension von Palladium-oxid (80 mg) in trockenem Methanol (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff geschüttelt, wobei 16 ml in 30 Minuten absorbiert wurden. Das Gemisch wurde filtriert, das

Filtrat verdampft, unter Bildung eines Harzes, wobei es sich zeigte, daß . dieses 21 - Desoxyprednisolon-17a-propionat bei dünner Schichtchromatographie enthielt, ν / ., -_V:. ..·.,·.·■:.·■; ■■:·..:

Beispiele

Eine Lösung von 21-Desoxyprednisolon-1 ljS-nitrat-17«-propionat (0,5 g) in Methylen-chlorid (25 ml) wurde bei Rückflußtemperatur mit Zinn (2,5 g) und ίο konzentrierter Salzsäure 5*/₂ Stunden gerührt. Eine dünne Schichtchromatographie zeigte eine annähernd 40% ige Ausbeute von 21-DeSOXyPrCdHiSOlOn-I^a-PrO-pionat. . .. .

- ;'. ^; Beispiel 7

Eine Suspension von Zink-amalgam (2,5 g) in Dioxan (20 ml) wurde unter Kühlen gerührt, bis das Frieren beginnt, mit dem Kühlen aufgehört, 21-Desoxyprednisolon-llß-nitrat-17a-propionat (0,5 g) und Wasser (0,5 ml) zugegeben und das Gemisch bei 8 bis 1O⁰C 1 Stunde lang gerührt. Dünne Schichtchromatogramme zeigten, daß das Hauptprodukt 21 -Desoxyprednisolon-17a-propionat war.

B e i s ρ i e 1 8

Aluminiumspäne (5 g) wurden mit 5%iger wäßriger Quecksilber - chloridlösung amalgamiert und dann in wasserfreiem Methanol suspendiert. Eine Suspension von 21-Desoxyprednisolon-11/J-nitrat-17«-propionat (1 g) in Methanol (20 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (0,75 ml) und Dioxan (20 ml) eingeleitet und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß genommen. Dünne Schichtchromatogramme zeigten eine teilweise Um-Wandlung in 21-Desoxyprednisolon-17a-propionat.

Beispiel9

Dimethylformamid (10 ml) und 21 -Desoxyprednisolon- 11 /i-nitrat-17r.(-propionat (0,5 g) wurden zu einem Gemisch von granuliertem Zink (2,5 g) und Eisessig (10 ml) zugegeben. Die Temperatur stieg von 5 auf 37° C, und nach 30 bis 40 Minuten zeigten dünne Schichtchromatogramme eine 60%ige Umwandlung in 21 -Desoxyprednisolon-17«-propionat an.

Be

sp

el 10

Prednisolon-21 -methansulfonat-1 IfS- nitrat (5 g), hergestellt wie im Beispiel 1, Natrium-jodid (5 g) und Aceton (60 ml) wurden 45 Minuten unter Rückfluß genommen und das gekühlte Gemisch in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die klare organische Phase gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ungefähr 10 ml verdampft. Die Lösung, auskristallisiert beim Kühlen auf 0°C, ergab Prednisolon - 21 -jodid-11/f-nitrat, Schmelzpunkt 175 bis 176° C (Zerfall), [«]? +138° (Dioxan).

Analyse Tür C₂₁H₂₆INO₆: ■

Errechnet ... C 48,9, H 5,1, I 24,6, N 2,7%;
gefunden .... C 49,3, H 5,4, I 24,3, N 2,5%.

Diese Verbindung (100 mg) in Dioxan (5 ml) wurde mit 10%igcm wäßrigem Natrium-hydrogensulfit (2 ml) 1V₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Melhylen-chlorid extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel ver-

2ί

dampft. Der Rückstand wurde aus Äther auskristallisiert, unter Bildung von 21 - Desoxyprednisolonll/J-nitrat, Schmelzpunkt 142 bis 147°C, ein Material, das dem ähnlich war, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde.

Diese Verbindung wurde in 21-Desoxyprednisolon-17u-propionat, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt.

B e i s ρ i e 1 11

Prednisolon -21 -methansulfonat- Π/i-nitrat (1 g), hergestellt wie im Beispiel 1, Natrium-bromid (1 g) und Aceton (12 ml) wurden 3'/₂ Stunden unter Rückfluß genommen, das gekühlte Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, verdampft und der Rückstand aus Chloroform/Methanol auskristallisiert, ergab Prednisolon-21-bromid-l lfi-nitrat, Schmelzpunkt 189 bis 190°C C«]² ₀' +149° (Chloroform), das dem identisch war, das nach dem Verfahren von Beispiel 12 hergestellt wurde. Es wurde in 21-Desoxyprednisolon-17u-propionat, wie im Beispiel 12 beschrieben, umgewandelt.

Beispiel 12

Prednisolon-21-bromid (2 g) wurde zu Acetyl-nitrat zugegeben, das aus Essigsäure (20 ml), Essigsäureanhydrid (16 ml) und rauchender Salpetersäure (4 ml) bei O⁰C hergestellt wurde, wobei das Gemisch bei 0 bis 9° C 1 Stunde gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und durch eine Florisilkolonne filtriert. Das Eluat wurde verdampft und der Rückstand von Methanol auskristallisiert ergab Prednisolon - 21 - bromid -11 β - nitrat, Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C, [«]£ + 149° (Chloroform).

Analyse für C₂₁H₂₆BrNO₆:

Errechnet ... C 53,9, H 5,6, Br 17,1, N 3,0%;
gefunden .... C 53,7, H 5,5, Br 17,3, N 3,2%.

Diese Verbindung (884 mg) wurde p-Toluolsulfonsäure (18 mg) in Propionsäure-anhydrid (1,8 ml) zugegeben, Chloroform (13 ml) zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wurde gekühlt, 1'/₂ Stunden mit Wasser (8 ml) und Ammonium-hydroxid (SG 0,88, 4 ml) gerührt und die Lösungsschicht gesammelt. Diese wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, verdampft, und der Rückstand, aus Aceton auskristallisiert, ergab Prednisolon - 21 - bromid -11 β - nitrat -17« - propionat, Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C (Zerfall), [«]?,' +101° (Chloroform).

Analyse Tür C₂₄H₃₀BrNO₇:

Errechnet ... C 55,0, H 5,8, Br 15,2, N 2,7%;
gefunden .... C 55,1, H 5,7, Br 15,5, N 2,6%.

Diese Verbindung (200 mg) in Methylen-chlorid (8 ml) wurde mit Zjnkstaub (1 g) bei 5 bis 10° C gerührt, währenddessen eine Lösung von Essigsäure (0,27 ml) in Methylen-chlorid (2 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 10 Minuten bei 10⁰C wurde die Lösung 10 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem wäßrigem Natrium-bicarbonat, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft: Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt und aus Methylen-chlorid/Äther auskristallisiert, so erhielt man 21 - Desoxyprednisolon-17«-propionat, Schmelzpunkt 229 bis 23 Γ C, das dem identisch war, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde.

Beispiel 13

Ein Gemisch von p-Toluolsulfonsäure (100 mg), Propionsäureanhydrid (10 ml), Chloroform (70 ml) und Prednisolon-21-methansulfonat-ll/i-nitrat (5 g), wie im Beispiel 1 hergestellt, wurden 3 Tage unter Rückfluß genommen, gekühlt und IV₂ Stunden mit Wasser (40 ml) und Ammonium-hydroxid (SG 0,88,

20 ml) gerührt. Die Lösungsmittelschicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das rückständige, harzige Prednisolon-21-methansulfonat-ll/i-nitrat-17«-propionat (6,6 g) in Methylen-chlorid (265 ml) wurde bei 5° C mit Zinkstaub (35 g) gerührt, währenddessen tropfenweise Essigsäure (9 ml) in Methylen-chlorid (25 ml) zugegeben wurde. Nach 30 Minuten bei 10⁰C wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur kurze Zeit belassen, filtriert und das Filtrat mit wäßrigem Natrium-bicarbonat gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert ergab Prednisolon-21-methansulfonat-17«-propionat, Schmelzpunkt 134 bis 137° C, das dem identisch war, das nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt wurde.

Eine Lösung von Prednisolon-21-methansulfonat-17«-propionat (1 g) in Dimethylformamid (12 ml) wurde auf dem Dampfbad mit Natrium-bromid (1 g) 7 Stunden erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylen-chlorid extrahiert. Der Extrakt wurde durch Florisil (eingetragene Schutzmarke) tropfen lassen. Das Eluieren wurde mit 20%igem Aceton in Chloroform (200 ml) fortgesetzt. Das Gesamteluat wurde verdampft, und der Rückstand aus Aceton auskristallisiert ergab Prednisolon-21-bromid-17«-pro- \

pionat, Schmelzpunkt 204 bis 205⁰C (Zerfall), j [«]§· +82° (Chloroform). j

Diese Verbindung (200 mg) in Methylen-chlorid (16 ml) wurde mit Zinkstaub (2 g) bei 5 bis 10⁰C gerührt, währenddessen tropfenweise Eisessig (0,54 ml) in Methylen-chlorid (4 ml) zugegeben wurde. Nach weiteren 10 Minuten bei 10⁰C wurde das Gemisch Tür 10 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmt, gekühlt, filtriert und das Filtrat mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.

Die getrocknete Lösung wurde verdampft, und der Rückstand aus Accton/Hexan auskristallisiert ergab

21 - Desoxyprednisolon - 17« - propionat, das dem authentischen Material identisch war.

B e i s ρ i e 1 14

Eine Lösung von Prednisolon (20 g) in trockenem Pyridin (100 ml) wurde bei 0 bis 2° C gerührt, wobei die Zugabe von Äthansulfonyl-chlorid (8,4 ml) während 20 Minuten erfolgte. Nach weiteren 4 Stunden bei 0 bis 5°C wurde die Lösung mit Wasser (250 ml) verdünnt, gerührt für 10 Minuten, dann der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser wurde aus Chloroform/Methanol um-

kristallisiert unter Bildunsi von Prednisölon-21 -äthansulfönät,"Schmelzpunkt 196^όC'(Zerfall), [«]? ':+115° (5% Methanol in Chloroform). Diese Verbindung (20 g) wurde zu Acctyl-nitrat zugegeben, das aus' rauchender Salpetersäure (40 ml), Essigsäure-anhydrid (160 ml) und Eisessig (200 ml) hergestellt wurde und bei 0 bis 3^uC3'/₂ Stunden gerührt. Die Lösung wurde langsam in Eiswasser (2000 ml) gegossen, das Gemisch Ϊ5 Minuten gerührt und über Nacht bei 0°C stehengelassen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser gewaschen, auf 150 ml konzentriert und mit Benzol (300 ml) verdünnt. Die Lösung wurde (Ubcrkopftcmperatur 75°C) destilliert und die Kristalle die sich abtrennten, gesammelt, mit Benzol gewaschen und an der Luft getrocknet unter Bildung eines Benzolsolvats von Prednisolon-21-äthansulfonat-l l/i'-nitrat. Schmelzpunkt 190 bis 191⁰C (Zerfall), H - + 145° (Chloroform).

Analyse für C₂JH

20

Errechnet ... C 56,5. H 6,3, N 2.7%:
gefunden .... C 56,1, H 6,4, N 2,2%.

25

Ein Gemisch dieser Verbindung (1 g), Natriumiodid (2 g) und Eisessig (20 ml) wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, das Jod mit 5%igem, wäßrigem Natrium-bisulfit entfernt und die Lösung mit Eiswasscr unter Bildung eines kristallinen Fest-Stoffs verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 21-Desoxyprednisolon-l 1/i-nitrat, Schmelzpunkt 145 bis 146⁰C.

Diese Verbindung wurde in 21-Dcsoxyprednisolon-1 l/i-nitrat-17«-propionat umgewandelt und schließlich zu 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat. wie im Beispiel 1 beschrieben, reduziert.

Beispiel 15

40

Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure (100 mg) in Benzol (50 ml) wurde auf ein Volumen von 25 ml destilliert, 21 - Desoxyprcdnisolon -11 /1 - nitrat (0,5 g) und Propionyl-chlorid (1 ml) zugegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß genommen. Die gekühlte Lösung wurde mit Ammonium-hydroxid (SG 0,88, 3 ml) und Wasser (12 ml) bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Die Benzolschicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Äthyl-methylketon umkristallisiert ergab 21-Desoxyprednisolon-1 Iß-nitrat-17«-propionat, Schmelzpunkt 207 bis 209° C (Zerfall), das dem Material identisch war, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde.

··■:·.·-■ Beispiel 16

Prednisolon-21-jodid-ll/7-nitrat (2 g), wie im Beispiel 10 beschrieben, hergestellt, wurde zu einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure (40 mg) in Propionsäure-anhydrid (40 ml) zugegeben, das Gemisch mit ,Chloroform (28 ml) verdünnt und dann 21 Stunden ,!unter Rückfluß genommen. Die gekühlte Lösung .iwurde mit Wasser (16 ml) und Ammonium-hydroxid ,J(SG 0,88, 8 ml) 15 Minuten gerührt, die Chloroform-(ischicht gesammelt, mit wäßrigem Natrium-bicarbo-.inat, wäßrigem Natrium-bisulfit, dann mit Wasser .!gewaschen und verdampft, unter Bildung von rohem j Prednisolon-21-jodid-11/i-nitrat-17(i-propionat.

Dieses rohe Zwischenprodukt (0,8 g) in'Dioxari (40 ml) wurde 4 Stunden mit 10%igem wäßrigem Natrium-bisulfit (16 ml) gerührt.. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, geimpft und die Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen undgetrocknet. Die Verbindung wu'rde^; aus Methylen/Aeeton umkristallisiert, unter Bildung von 21-Desoxyprednisolon-11 //-nitrat- 17«-propionat, Schmelzpunkt 211 bis 212°C (Zerfall).- Diese: Verbindung wurde zu. 21 -Desoxypredrjisolon-17«-propionat, wie im Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Das rohe Zwischenprodukt wurde ebenso zu 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat in einer einzigen Verfahrensstufe, unter Verwendung von Zinkstaub und Essigsäure, reduziert.

Beispiel 17

Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure (1,35ig) in Propionsäure-anhydrid (135 ml) wurde mit Chloroform (945 ml) verdünnt, 21 - Desoxyprednisolon-1 l/i - nitrat (67,5 g) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß genommen. Die gekühlte Lösung wurde zu Ammonium-hydroxid (SG 0,88, 270 ml) und Wasser (540 ml) zugegeben, in Eis gekühlt, 4 Stunden gerührt und die organische Phase gesammelt. Diese wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst, Aceton (500 ml) zugegeben und das Gemisch destilliert, bis eine.dicke Schlämme zurückblieb. Das Gemisch wurde gekühlt, die Kristalle wurden gesammelt, mit Aceton, dann mit Äther gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 21-Desoxyprednisolon-11/i-nitrat-17«-propionat, ein Material, das dem ähnlich war, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde.

Die Verbindung wurde in 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 21-Desoxyhydrocortison-17«-propionat (229 mg, Schmelzpunkt 227 bis 230⁰C, [«]£' + 96° [Chloroform], hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1), 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzpchinon (229 mg), Oxalsäure (23 mg), Trichloräthylen (9,2 ml) und Äthylacetat (9,2 ml) wurde 23 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativcr Schichtchromatographie gereinigt, aus Äthylacetat auskristallisiert unter Bildung von 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat, das identisch ist mit dem Material, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde.

Beispiel 19

1,9(1 l)-Bisdehydro-17«-hydroxyprogesteron (2g) wurde zu einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure (40 mg) in Propionsäure-ahhydrid (4 ml) zügegeben, mit Chloroform (28 ml) verdünnt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß genommen. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser (16 ml) und Ammoniumhydroxid (SG 0,88, 8 ml) IV2 Stunden lang gerührt, die organische Phase gesammelt, mit wäßriger Natrium-bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das rückständige öl aus Methanol auskristallisiert unter Bildung von 1,9(11)-Bisdehydro-

509 538/398

17(/-propionoxy-progesteron, Schmelzpunkt 199 bis 203⁰CM? -30,5° (Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₀O₄:

Errechnet ... C 75,4, H 7,9%;
gefunden.... C 75,4, H 7,5%.

Eine Lösung dieser Verbindung (1,46 g) in Methylenchlorid (25 ml) und t.-ButanoI (40 ml) wurde nacheinander bei 27° C mit einer Lösung von 72%iger Perchlorsäure (0,6 ml) in Wasser (3 ml) und einer Lösung von N-Bromacetamid (0,65 g) in t.-Butanol (10 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Natriumsulfitheptahydrat (1,6 g) in Wasser (8 ml) zugegeben und das Gemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel bei <40°C verdampft, und der Rückstand aus Accton/Hcxan umkristallisiert ergab ein Acetonsolvat von 9a-Brom-21-desoxyprednisolon-17«-propionat, Schmelzpunkt 191" C (Zerfall), [«]" +71" (Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₁BrO₅ -⁴J(C₃H₁₁O):

Errechnet ... C 60,4, H 7,1, Br 14,4%;
gefunden .... C 60,3, H 7,2, Br 14,4%.

IO

'5 aus Äthyl-acetat auskristallisiert unter Bildung von 21 - Desoxy - 9h - bromprednisolon - 17a - propionat Schmelzpunkt 180⁰C (Zerfall),'[«]£ +80,5° (Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₁BrO₅:

Errechnet ... C 60,1, H 6,5, Br 16,7%;
gefunden .... C 60,4, H 6,2, Br 16,6%.

Dieses wurde, wie im Beispiel 19 beschrieben, in 21 -Desoxyprednisolon- 17a-propionat umgewandelt.

Beispiel 21

Eine Lösung der obigen, solvatierten Verbindung (520 mg) und Butan-1-thio! (1,1 ml) in Dimethylsulf oxid (17 ml) wurde durch Einblasen von Stickstoff durch die Lösung entoxydiert und dann mit Chrom(II)-acetat (700 mg) unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die purpurfarbene Lösung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das rückständige öl mit Äther trituriert ergab einen gelben Feststoff. Dieser wurde durch präparative dünne Schichtchromatographic gereinigt, und schließlich aus Methylenchlorid/Äthcr auskristallisicrt unter Bildung von 21-Desoxyprcdnisolon-17«-propionat, Schmelzpunkt 231 bis 232,5° C, das dem identisch war, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 1,9(1I)-Bisdehydro-17a-hydroxyprogesteron (2,5 g), Mcthylenchlorid (50 ml) und t.-Butanol (80 ml) wurde bei 27° C gerührt und nacheinander mit 72%iger Perchlorsäure (1,2 ml) in Wasser (6 ml) und N-Bromacetamid (1,3 g) in t.-Butanol (20 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde Natriumsulfitheptahydrat (3,2 g) in Wasser (16 ml) zugegeben und das Gemisch in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet unter Bildung von 21 - Desoxy - 9α - bromprednisolon, Schmelzpunkt 203° C (Zerrall).

Diese Verbindung (960 mg) wurde zu einer Lösung von p-Toluolsulfonsäurc (20 mg) in Propionsäurcanhydrid (2 ml) und Chloroform (14 ml) zugegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß genommen. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat unter Vakuum verdampft und Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60¹¹C, 90 ml) zu dem Rückstand zugegeben. Der harzige Feststoff wurde gesammelt durch präparative dünne Schichtchromatographie gereinigt.und Ein Gemisch von Prednisolon-21-methansulfonat-17a-propionat (100 mg), Natrium-jodid (100 mg) und Dimethylformamid (5 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß genommen, zur Trockne im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 5%igem wäßrigem Natrium-metabisulfit trituriert. Der Feststoff wurde gesammelt, getrocknet, und der Hauptbestandteil 21 -Desoxyprednisolon-17a-propionat, Schmelzpunkt 226 bis 229⁰C, wurde durch präparative Schicht-Chromatographie und Auskristallisieren aus Äther isoliert.

Beispiel 22

Ein Gemisch von Prednisolon-21-methansulfonat-17a-propionat (847 mg), Natrium-jodid (847 mg) und Aceton (20 ml) wurde 70 Stunden unter Rückfluß genommen, gekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt gewaschen, getrocknet und verdampft. Das rückständige Harz wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt und aus Aceton/ Hexan auskristallisiert, unter Bildung von Prednisolon-21-jodid-17a-Propionat, Schmelzpunkt 163 bis 165°C (Zerfall), [α]? + 104° (Chloroform).

Analyse Tür C₂₄H₃₁IO₅:

Errechnet ... C 54,8, H 5,91, I 24,1%;
gefunden .... C 55,5, H 5,9, I 24,1 %.

Eine Lösung dieser Verbindung (40 mg) in Dioxan (2 ml) wurde mit 10%igem wäßrigem Natrium-metabisulfit (0,8 ml) und 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, der Feststoff, der abgetrennt wurde, wurde gesammelt und aus Äther umkristallisiert, unter Bildung von 21 -Desoxyprednisolon- 17(i-propionat, identisch dem authentischen Material.

Bei

1 23

spie

Prednisolon-21-jodid-17a-propionat (50 mg), hergestellt wie im Beispiel 27, in Methylenchlorid (2 ml) bei 10 bis 11°C mit Zinkstaub (250 mg) gerührt, unter tropfenweiser Zugabc von Eisessig (0,07 ml) in Methylenchlorid (0,5 ml). Nach 10 Minuten bei 6 bis 9°C ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, filtriert, und das Filtrat wurde mit wäßriger Natrium - bicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan auskristallisicrt, unter Bildung von 21 -Desoxyprednisolon- 17a-propionat, identisch dem authentischen Material.

Beispiel 24

21-Desoxyprednisolon (10 g) wurde in Essigsäure (100 ml), die 50% Mangan(II)-nitratlösung (20 ml) enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde bei 10 bis 15° C gerührt, während tropfenweise die Zugabe von Chromtrioxid (4 g) in Wasser (6 ml) und konzentrierter Salpetersäure (8 ml) erfolgte. Nach 30 Minuten Rühren wurde 5%ige wäßrige Natriumbisulfitlösung (200 ml) unter Bildung einer Ausfällung von 21-Desoxyprednison, Schmelzpunkt 247 bis 248⁰C (Zerfall), zugegeben.

21-Desoxyprednison (4,05 g) wurde bei ungefähr 9O⁰C mit einer Lösung von p-ToluoIsulfonsäure (200 mg) in Propionsäureanhydrid (16 ml) 1 Stunde. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf ²/₃ seines Volumens verdampft und kristallisieren lassen. Das Umkristallisieren aus Äthanol lieferte 21-Desoxyprednison-17«-propionat, Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C.

In ähnlicher Weise wurde 21-Desoxyprednison-17«-butyrat, Schmelzpunkt 210 bis 211 ° C, und 21 -Desoxy prednison-17«-isobutyrat, Schmelzpunkt 190 bis 191° C, erhalten.

B e i s ρ i e 1 25

21-Desoxyprednison-17f/-propionat (1 g) wurde in Dimethylformamid (9,5 ml) gelöst, das Wasser (0,5 ml) enthielt, Kaliumborhydrod (100 mg) wurde zugegeben. Nach 6 Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, -*⁰ mit Essigsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, zur Trockne verdampft und der Rückstand durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, unter Bildung von 21 - Desoxyprednisolon - 17a - propionat, Schmelzpunkt 227 bis 229° C.

Beispiel 26

Kaliumborhydrid (75 mg) wurde einer Lösung von 21 - Desoxyprednison - 17/« - isobutyrat (300 mg) in Dimethylformamid zugegeben, das Gemisch geschüttelt, bis das Hydrid gelöst war, und nach 21 Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Ge-I misch in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gej sammelt durch präparative Schichtchromatographie ^⁵ j gereinigt und aus Äther auskristallisiert, unter Bildung j von 21-Desoxyprednisolon-17u-isobutyrat, Schmelzpunkt 220 bis 221"C.

Wenn eine ähnliche Reaktion, unter Verwendung von wäßrigem Dimethylformamid als Reaktionsmedium durchgeführt wurde, lief die Reduktion der 11-Keto-Gruppe schneller ab, aber es erfolgte eine leichte Zunahme der Menge der Nebenprodukte, wie dies durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde.

Beispiel 27

Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g), in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert, wurde in Eiswasser gekühlt und t.-Butanol (4 ml) langsam zügegeben. Das Gemisch, das Lithium-tri(t.-butoxy)-aluminiumhydrid enthielt, wurde mit Kieselgur filtriert, um die kleinen Partikeln zu entfernen, und 21 -Desoxyprednison- 17«-propionat (1 g) wurde dem FiI-trat zugegeben. Nach Schütteln wurde der Feststoff in einer Minute gelöst und die Reduktion in 5 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wurde in geeiste N/5 Salzsäure gegossen. Der Feststoff, der abgetrennt

55 wurde, wurde gesammelt und aus Isopropanol auskristallisiert, unter Bildung von 21 -Desoxyprednisolon- 17«-propionat, Schmelzpunkt 227 bis 229⁰C, das tatsächlich auf dünnen Schichtchromatogrammen homogen war.

B e i s ρ i e 1 28

21 -Desoxyprednison- 17«-butyrat (1,25 g) wurde zu einer Lösung von Lithium-tri(t.-butoxy)-aluminiumhydrid zugegeben, das aus Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g), trockenem Tetrahydrofuran (26 ml) und t.-Butanol (4,8 ml) hergestellt wurde. Die klare Lösung wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Wasser (300 ml) gegossen, welches konzentrierte Salzsäure (6 ml) enthielt. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung konzentriert und Äther zugegeben. Das Gemisch wurde destilliert, bis das verbleibende Methylenchlorid entfernt war. Das Konzentrat wurde durch Stehenlassen auskristallisiert, unter Bildung von 21-Desoxyprednisolon-17«-butyrat, Schmelzpunkt 228 bis 232° C.

Beispiel 29

Ein Fermentationsmedium wurde hergestellt, wobei es die nachfolgenden Bestandteile hatte:

Getreideeinweichflüssigkeit

(60% Feststoffe) 2% Vol./Vol.

Glucose-monohydrat 1 % Gew./Vol.

Leitungswasser auf 100%

pH 4,8 vor dem Sterilisieren

Das sterile Medium in Schüttelkolben wurde mit einem vegetativen Inoculum von Rhizopus nigricans geimpft und 24 Stunden bei 29° C bebrütet. Eine sterile Lösung von 17«-Hydroxyprogesteron in Dimethylacetamid wurde zugegeben, unter Bildung einer Substrathöhe von 300 y/ml. Die Fermentation wurde weitere 72 Stunden bei 29° C fortgesetzt. Die gesamte Brut wurde mit Äthylacetat (V₂ Vol.) extrahiert, die Lösungsmittelphase mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt und aus Äther auskristallisiert, unter Bildung von 1 la,17«-Dihydroxyprogesteron.

Eine Lösung von 11«,i7«-Dihydroxyprogesteron (100 mg) in Eisessig (2 ml) wurde auf 10⁰C gekühlt und 50% Mangan(II)-nitrat zugegeben. Eine Lösung von Chlortrioxid (40 mg) in Wasser (0,06 ml) und konzentrierter Salpetersäure (0,08 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung bei 10⁰C 30 Minuten gehalten. Das überschüssige Chromtrioxid wurde durch die Zugabe von 5%iger Natriumbisulfitlösung (4 ml) entfernt und ein kristalliner Feststoff allmählich beim Stehenlassen abgetrennt. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet und durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, unter Bildung von 21-Desoxycortison, Schmelzpunkt 236 bis 238° C, [«]„ +198° (Chloroform), welches mit dem authentischen Material identisch war.

In ähnlicher Weise wurde 1 lß,\7<z-Dihydroxyprogesteron, hergestellt durch mikrobiologische Oxydation von 17</-Hydroxyprogesteron mit Enzymen von einer Wuchskultur von Curvularia prasadii in 21-Desoxycortison umgewandelt, Schmelzpunkt 236 bis 238°C, [«]₀ +197° (Chloroform), wobei dieses dem authentischen Material identisch war.

16⁽Ϊ8Ό95

29 30

2i-Desoxycortison' wurde mit^{: :}2,3-Dichlor-5,6-di- Flüssiges Paraffin . ..·......^; 6,0%

cyanobehzochinon, wie in' dem' Verfahren von Bei- Natriumeitrat 0,7%

spiel 18 beschrieben, behandelt unter Bildung von ■ 'Zintroriensäüre..........,.......; .0,5%

21-Desoxyprednison, das denridentisch war, das nach ^: Chlorcresol '....'.' 0,15%

dem im Beispiel 24 beschriebenen Verfahren herge- 5 Gereinigtes Wasser :..............'68,55%

stellt wurde. Diese Verbindung wurde in 21-Desoxy- · - , ' _ ' . ■ .^! ..

prednison-17u-propionat durch das im Beispiel 24 ■'■ Beispiel 34 ·

beschriebene Verfahren umgewandelt, wobei das Antibakterielle öl-in-Wasser-Cremes wurden mit

21 - Desoxyprednisoh - 17«-propionat schließlich zu ähnlichen Zusammensetzungen, wie die im Beispiel 33

21-Desoxyprednisolon-17«-propionat nach dem im ιό beschriebene Creme, hergestellt, wobei jedoch:

Beispiel 28 beschriebenen Verfahren reduziert Wurde. _{(a) 3%} _ψ^ ^ _{3% 5}._chlor.₈._hydroxy.₇._jod.

chinolin ersetzt wurde,

Beispiel 30 (b) 0,1% Wasser durch 0,1% 2-Brom-2-nitropropan-

Ein Gemisch von 17u-Propionoxypro«esteron (2 g), 15 , ,V,,,¹,,,^{0 c} , , ,',_0/ ,.„.,, _o, ,

D.D.Q. (2 g) und Dioxan (20 ml)1 wurde auf dem (c) 1,5% Wasser durch 1,5% 5,7-D,chlor-8-h_ydroxy-

Dampjbad 16 Stunden erhitzt. Nach Filtrieren wurde o%Twa_Ssc durch 0,75% 5,7-Dichlor-8-hy-

das Filtrat einem großen Volumen Wasser zugeceben, ■ .· ■■ . ,

"ß *™??§^mohnCTSC™

mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mitwäß- , . ??§. ^

_XI . ■ , . ■ ,· ι- ,i, , (e) 0,5% Wasser durch 0,5% Neomycin-su fat ersetzt

ngem Natriumcarbonat gewaschen, bis die Wasch- ²⁰ _rd

laugen farblos waren. Der Extrakt wurde dann zur

Trockne verdampft und der Rückstand durch prä- Beispiel 35

parative Schichtchromatoiiraphie auf Silicagel unter .-. „ ,, , , , .., ,. ,. , _r , ,

[, j r, 1 w.u 1 1 i- " ·.* 1 Eine Sa be wurde hergestel t, die die nachfolgenden

Verwendung von Benzol-Äthanol als Losungsmittel _R .... ^b

gereinigt. Das Eluieren der Hauptbande mit Äthyl- 25 ^{Bcstanaieiletialte:}

acetat ereab l-Dehydro-na-propionoxyprosesteron, 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat 0,1%

Schmelzpunkt 197 bis 200⁰C, [«]„ -6° (Chloroform, Wollfett 10,0%

c = 1,0). Weißes, weiches Paraffin auf 100%

In einer lOO-ml-Schüttelfiasche wurde 1-Dehydro- .

17«-propionoxyprogesteron (50 mg) mit Curvularia 30. B e 1 s ρ 1 c 1 36

prasadii unter herkömmlichen Bedingungen fermen- Antibakteriell Salben wurden mit ähnlichen Zu-

tiert. Nach 72 Stunden wurde die Brühe mit Mcthy- bereitungcn hergestellt, wie diese Tür die im Beispiel 35

lenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert und die Extrakte beschriebene Salbe verwendet wurden und enthielt

zur Trockene verdampft. Präparative Schichtchro- ebenso 0,1% 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol, 0,75%

matographie auf Silicagel unter Verwendung von 35 oder 1,5% 5,7 - Dichlor - 8 - hydroxychinolin, 3%

Benzol-Äthanol und Eluieren mit Äthylacetat liefer- 5-Chlor-8-hydroxy-7-jodchinolin oder 0,5% Neo-

ten nach Umkristallisieren aus Äther 21-Desoxy- mycinsulfat.

prednisolon-17a-propionat, Schmelzpunkt 223 bis _R · ■ , ₁₇

BcisDiel 31 ⁴° Ohrentropfen wurden durch Lösen von 21-Des-

oxyprednisolon-17a-propionat 0,1% Gew./Gew. in

Eine wassermischbare Creme wurde hergestellt aus Propylenglykol hergestellt.

den nachfolgenden Bestandteilen (% Gew./Gew.): . . , __o

Beispiel 38

^-Desoxyprednisolon-na-butyrat.. 0,1% _{£in Aerosol ühmittel wurde hergeste}„_{t durch}

Weißes, weiches Paraffin . 15,0/0 _Lösen 21-Desoxyprednisolon-17„-propionat in

Cetomacrogol-Emulgierwachs ...... 9,0% _industrieli denaturiertem Alkohol und Hexylenglykol

Flussiges Paraffin 6,0% . ^. , ^₁,, „ „ ™ ·, f.. , ^{b J} _t

_n. . ^ö , _n'_10/ unter Zugabe von Chlorfluoralkan-Treibmittel, unter

Chlorcresol 0,1% n-,, °- rr , .. , uri JD

_Χλ/ AQöo/ Bildung einer Zubereitung der nach folgenden Be-

^wasscr· ■···.' ' ^oy'^ö/o ₅o standteile:

Beispiel 32 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat 0,1%

Eine Salbe wurde aus den nachfolgenden Bestand- Industriell denaturierter Alkohol ... 29,9%

teilen hergestellt (% Gew./Gew.); . Hexylen-glykol 10,0%

³°'⁰°^/o

2I-Desoxyprednisolon-17r/-propionat 0,1% 55 Methyl-p-hydroxybenzoal 0,02%

Freon 12 30,0%

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,18% B e i s ρ i e 1 39

Wollfett :..'.,.. . 10,0% c-A ι ·. u 11 u u Ar

w„;n„ „· u D rr, . r tnno/ Ein Aerosol mit schnell zusammenbrechender

Weißes, weiches Paraliin aul 100% _o . ,.,, , , . ... ., _r , , _D

. Schaumbildung wurde hergestellt mit folgenden De

Beispiel 33 . standteilen:

Eine öl-in-Wasser-Creme wurde aus den nach- 21-Desoxyprednisolon-17«-propionat 0,1%

folgenden Bestandteilen hergestellt: Polawax 0,3%

Industriell denaturierter Alkohol ... 49,6%

21-Dcsoxyprednisolon-17fi-pröpionat 0,1% 65 Hexylen-glykol 10,0% '

Cetamacrogol 1000 ......_; 1,8% Gereinigtes Wasser ..: . 30,0%

Cctostearyl-alkohol;...... 7,2% Freon 12 6,0%

Weißes, weiches Paraffin 15,0% Freon 114.. 4,0%

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

HO

(D

worin R ein Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest ist.
2. Therapeutische Zubereitungen, dadurch ge- 20 kennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

25

CH₃

HO

(D

35

worin R eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

O=*

OCOR

40

45

HO

(H)

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, reduziert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III ₅₅

CH₂OSO₂R₁

CO

HO

-OCOR

(III)

60

65

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CH,

CO

-OCOR

(IV)

C Ύ Y
O=

reduziert oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

reduziert oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

OCOR

(VI)

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, reduziert oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

worin R₂ ein Chlor- oder Jodatom ist, reduziert oder (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

O=*

(VIII)

worin R₁ ein Alkyl- oder Arylrest ist, reduziert oder dehydriert oder

IiS 18

(h) eine ll/;-Hydroxy-Gruppe in eine Verbin- : (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV dung der allgemeinen Formel IX ...

(IX)

einführt.

IO