DE1618065A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

1615055

Bee c h re 1 bung zu der Patentanmeldung

der J?inna

Ayerst, McKenna Harriaon Ltd. 1025 t Laurentien Boulevard Stβ Laurent, Canada

betreffend Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Priorität vom 2Ao Mai 1966, Nr₀ 552 389, USA

10. April 1967, Hr. 629 358,- USA

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Steroiden, die ein 4~Hydroxy-2-buten8äurelacton in C-17-Stellung des Steroidlcernee besitzen, sowie Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukteο

Ein Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung neuer Steroide zu offenbaren, die allgemein durch die Struktur St-

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Unterlagen ι**·*

offenbart sind, wobei St ein Steroldkem aus der Ost ranreihe und der Androatanreihe darstellt und X einen Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor und Brom darstellt ₉ wobei die Verknüpfung am Steroidkem St in 17« Stellung liegt., ■

Vorliegende Erfindung betrifft also ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen obigen Klasse _ff ebenso wie zur Herstellung anderer Verbindungen, die nicht unbedingt neu sind, wobei ein Steroid der Struktur

St.

wobei St ein Steroidrest aus der östran- und/oder Androstan-Gruppe bedeutet, mit einer unterhalogenigen Säure behandelt wird, wobei der j?ur anringt eil der Steroidverbindung zu dem entsprechenden 4-Hydroxy-2»butensäurelacton oxydiert wird,

Vorliegende Erfindung bezieht sich also auf neue Steroide der allgemeinen Struktur IX, wobei St einen Steroidrest der östran- oder Androatanreihe darstellt. Diese neuen Steroide können aus den entsprechenden 17-^3'-]?uryl7~substituierten Steroiden der allgemeinen Formel X hergestellt werden, wobei St obige Bedeutung hat, unter Anwendung des im folgenden beschriebenen neuen Verfahrens« Wenn primäre oder sekundäre

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Alkoholgruppen oder Isolierte Doppelbindungen in dem Steroidkern vorliegen, so müssendie Alkoholfunktionen-zuerst durch Verestern oder Veräthern geschützt werden und die isolierten Doppelbindungen wohl vorzugsweise durch Bromierung»

in einer anderen AusfUhrungsf om kann das e-rfindungsgemäße Verfahren deshalb durch folgendes Schema beschrieben werden I—-»(II+III)—*X£,wobei St ein Steroidkern obiger Definition darstellt und X ein Halogenatom,beispielsweise Brom oder Chlore · . . : - . . -

-II»

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Steroide der allgemeinen Formel II> wobei der Rest St Reste der all-= gemeinen Formel IV bis ViI bedeutet₉ wobei R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ₉ eine Cycloalkylgruppe mit 5 " 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acyl™ gruppe, beispielsweise die Acetyl-_B Propionyl- oder Butanoyl-Gruppe bedeutet, R zwei Wasserstoffatome, sine Hydroxyl-

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gruppe und ein Wasserstoff atom oder ein Sauerstoffatom dar=

3 4

stellt, R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom, R eine Hydroxylgruppe oder eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe, beispielsweise die Acetoxy-, Propryxonyloxy-- oder Butanoylgruppö und ein Wasserstoffatom oder ein Sauerstoffatom, R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom, R ein Wasserstoffatom, eine niedere aliphatische Aeylgruppe, beispielsweise die Acetyl"·, Propionyl- oder Butanoylgruppe, eine niedere aliphatische Aninoacylgruppe, beispielsweise die Alanyigruppe und deren Hydrochloride oder eine Hexosid» gruppe, wie sie bei natürlichen Glucosiden vorkommt, beispielsweise die Tridigitosylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere aliphatische Acyloxygruppe, beispielsweise die Äcetoxy-, Propionyloxy- oder Butanoyloxygruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen,, Die gestrichelten Linien in dem Ring 6 der Formel IV zeigen, dass die Doppelbindung in der 6,7 und 8,9 Stelle liegen kann.

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IV.

VX.

V.

VII.

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-^: ■■■ -*~ 1618Ü6S

Bie neuen erfindungsgemäßen Produkte heben cardiotonlsche, entzündungshemmende. Cholesterol erniedrigende und mineraloorticoide Wirkungen, Beispielsweise besitzen die neuen Steroide» die die Reste IV oder-VI besitsen, eins dholesterol erniedrigende Wirkung. Sololae₈ die den Rest V besitzen;, eine entzündungshemmende und Cholesterol erniedrigende Wirkung und solches die'den Rest VII besitzen» eardiotonisch© und mineraloordlcoide Wirkungen» Die erfindungagemäß erhaltenen Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit 1 - 100 mg des Wirkstoffes oder durch Injektion In_-E¹Om von pharmazeutisch anwendbaren sterilen Lösungen oder Suspensionen in öligen- Trägern mit 1 - 1.00 mg des Wirk=·= stoffes auf.täglicher Basis nach Verordnung durch den Arzt -verabreicht werden.

Die neuen erflndungs-gemäß erhaltenen Steroide werden hergestellt j indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I aus der Androstan« oder Ustran-Reihe? vorausgesetzt, daß diese Verbindungen keine.ungeschützte primäre oder sekundär© Alkoholgruppe oder eine ungeschützte isolierte Doppelbindung enthalten,- mit einem oder zwei Holäquivalenten einer unterhalogenigen Säiare,, wie beispielsweise unterbromigen oder unterchlorigen Säure oder einem Reagenz, das die Elemente einer unterhalogenigen Säure bei Berührung mit Wasser zur Verfügung stellen.kann« behandelt, Bevoreugte

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Sr-

Reagenzien für diese Umsetzung sind gewisse N-Halogenimicie, N-H-älogenamide, oder KjW-Bihalogendialkylhydantoiri, wie N= Brom" oder N-Chlorbernsteinslureimid, N'»Chlor-= oder N-Bram·= acetamid, oder -.Ν,N=Dichlor= oder N,N-Dibrora=dimethylhydan= toin, die mit oder ohne geringe Mengen einer Säure, beispielsweise Perchlor säurey verwendet werden. Die Reaktionkann auch mit einer wässrigen Lösung eines Alkalisalzes eines Hypohalo=· genits in Berührung mit Säure, beispielsweise Natrituahypochlo« rit und Essigsäure durchgeführt werden« Wasser muss vorlie= gen und bevorzugte organische Lösungsmittel sind aliphatisehe und cyclische Äther, beispielsweise MSt-hylather,, Sio-san oder Tetrahydrofuran, niedere aliphatisehe Ketone, beispielsweise Aceton oder"-Methyläthylketo-h, aromatische Kohlenwasserstoffe,. beispielsweise Benzol„ Toluol oder Xylol, niedere aliphati= . sehe Ester, beispielsweise die niederen Älkylaeetate, nieder® aliphatische Karbonscmren, beispielsweise Essigsäure oder Buttersäure, nieder© aliphatische 'halogeniert© Kohlen-jas*" serstoffe-,, beispielsweise Chioroform_f Methylsnchlorid_f Äthy=- lendichlorid und niedere aliphatisciie tertiäre 'Alkohole, beispielsweise t-BatancuU -Primäre und .sekundär«»--Alkohol© können nicht verarbeitet^ werden und mtiasen ausgeschlossen sein. Die Reafctionsdauer kann sich voh 5 Minuten bis 24 Stünden erstrecken und die Heaktionsbedingungen werden vorzugsveise so gewählt, dass die Umsetzung innerhalb einer halben Stun-. de beendet ist. Der Temperaturbereich, in dem die Reaktion durchgeführt werden kann, liegt von 0 ~ 50°,

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• / ■ i

mit Temperaturen von 20 - 3O⁰C als bevorzugtem Bereich» Das Reaktionsprodukt kann durch - Extraktion mit mit Wasser mimisch bar em Lösungsmittel und vorzugsweise mit £ther, Waschen mit Wasser oder gesättigtem Natriumchloridlösungs, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden,, Das erhaltene Rohprodukt ist eine Mischung der Verbindungen der allgemeinen'Formel -II und Hin Die Verbindungen der Formel II und III können aus der Mischung durch Chromatographie oder Kristallisation abgetrennt werden« Die Halogenlactone der Formel ΙΣΪ können in die entsprechenden Lactone der Formel II durch Behandeln mit Zink und Essigsäure umgewan=- ' delt werden= .

Insbesondere ist es bevorzugte 2 MöiäquivaMte des Reagens ₉ das eine unterhalogenige* Säur© pro'Mol Steroid im obigen Verfahren freisetzen kann» ssu verwenden» Auf dies® Weise erhält man ein Rohprodukte 'das hauptsächlich aus dem Halogen-* lacton der Formel ΧΪ1 zusammengesetzt ist« Das gesamte Rohprodukt wird dann durch 2ink und Essigsäure zu den neuen Steroiden der Formal XI reduziert_o

Insbesondere ist es bevorzugt, als Ausgangsprodulcte für die Herstellung der neuen Steroide gewlese 17-/5''-Fury!/-substituierte Steroide der allgemeinen.Formel I zu verwenden, , wobei der Rest St Reste der allgemeinen Formel IV bis VII dareteilt, vorausgesetzt„ daß diese Ausgangsprodukte nicht

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gewisse/ ungeschÄtzite: primäre öd ear

enthalten* Zeitweillg^r/'-Sehut^

kundärer. Alkoholgruiüpen kann -'leieht- durch; ein«--' Ac^grupp©- vorgesehen -werden» die-Bsehvtar Herstellung!--der;- iferiMndung der Fox-mel II ua&e-r milden- basiseksa Bedingungan. au der. ^: frelett. Hydroxylgruppe Hydrolysiert- -werde"η_"kann

Die Ausgangsprod.uk-t@> uer alügpseia©» Formelrtj. wobei der Rest S°£ d^reh di© torwsl !V'-da^gestsllt; ist_?; "worin, ß eine niedere Allryigrupp© mit r --> 4 Kohlenstoffatomen· stellt:, eine Gyeloalkylgriappe- mit 5 ."~ S Koblenatof fatomen- oder ein® aliphatiscMe Gruppe mit 1 «--4 Konlenstöffätomen¹ und Υ-eine 17-^Hydroxy^ruppe- darstellt_s werden; in dem US— ' Patent--?-'27.1-'"392-'besolirleiieä.'. -"^: "'.-. "'

Auagangepro'dukfce der 'allgemeinfeja: Formel^; X₉ wolbel der Rest St durch die" Strukturen - V/ Oder -VT" iargestellt ist, wobei R- eine niedrig© aliphatische Acjlöxygruppe mit 1; - 4 .Kohlenstoffatomen und ein Wasserstoff atom oder ein ."Sauerstoff-

atom darstellt und' R sasxl R^ die ofeige Bsdeutuag "beaitaen und Ϋ eine '^-^-Hydroxylgruppe.-darstellt»- werden erhalten durchs^ time et sen der. entspreehen4en 17-Ketoderiviate der formel VIII ö^er IX₉ vfobel R² und R^ die obige Bedeutung be»

",■'■■ BAD

aitzen

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R² OH,⁰

VIII.

IX«

iand R' eine Hydroxylgruppe und ein Wassers*© ff atom öder ein Sauerstoffatom darstellt mit 3*-PuryIlithiU!n in der gleichen Weise, wie in dem US-Patent 5 271 592 beschrieben,, nämlich des 17-Ketoderivat wird mit 3~Puryll±thium in Mischungen von Äther-Benzol» Äther-ToluoX oder Äther-Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtempera'= tür der entsprechendien Mischung zu dem gewünschten Ausgangs« produkt umgesetzte Während dieser Umsetzung ist es wichtig, den temporären Schutz der 3-Ketofunktion des 17-Ketoderivat es zu gewährleisten, die dies® Gruppe besitzt, beispielsweise 4-Androstan-;j_?i7-dion oder Androstan=»?»T1-17-triqn. (N₀Bo eine 11-Ketogruppe braucht keinen Schutz im Laufe dieser zusätzlichen Umsetzung)» Solcher zeitweiliger Schutz wird vorteilhaft durchgeführt, beispielsweise durch eine Äthylendioxygruppe_s einen Methyl- odar Xthylenoäther oder

BAD OBSGlNAL

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ein Pyrrolidinylenamin im lalle der Derivate der Struktur VIII oder durch Dimethyl- oder BiätSiylacetalgruppen oder eine Äthylendioxygruppe im Falle der "Derivate der Formel IX₀ wobei R⁷ Wasserstoff darstellt * Dtese^; Schute ' gruppen können üblicherweise ins besondere entfernt .werden _t indem man die erhaltenen Produkte einer Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen unterwirft, beispielsweise mit verdünnter GhlorwaBBerstoffsäure in Methanol_eAuch im Lauf© dieser Umsetzung ist es erwünscht _s jedoch· nicht wesentlich,, die ^-Hydroxylgruppe der Verbindungen d©r Pormel IX zu schützen,, wobei R die oMge Bedeutung feesitzt und Rv eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstoff atom darstellte um die umständliche und nutzlose- Bildung eines -Komplexes- zwischen der Hydroxylgruppe und dem Puryllithium su Yermeldenc Ein derartiger Schutz kann leicht Tfeeispdeisweise durch einen Tetrahydropyranyläther vorgesehen werden? dar anschließend einfach imd spezifisch durch milde_f saure Bedingungen entfernt werden kann, beispielsweise durch verdünnt«Chlorvfassersto ff säure in Methanol« Anschließend icann'die bevorsugte Acjliernng der 5~Hydro.xylgrup.pe-- falls sie vorliegt durch Behandeln der gerade beschriebenen. Äuggangsatoffe mit den entsprechenden niedrigen aliphatischen Säureanhydriden und den Säursshalogeniden in'Gegenwart eines basisehen L5-sungsmittels bei Raumtemperatur vcrgenonsnen werden-

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Me'11-Keto--1;7^cc-fiirylverl3indusigea_r wie sie oben beöfehrieben werden, ktSnnen au den entsprechenden H/U-Hydroxylderi-= vaten reduziert werden, vorzugsweise wenn ~die* Schutsgruppe in- 3=Stelluiig vorliegt» . ;

Die· ITes^/l'-Fiüryl/^substituierten Ausgangsprodukte- der allgemeinen Formel I_s wobei der -.St-Rest Reste, der Struk- ■

1 -

tür IV₉ V oder Vl darstellt, wobei S eine, niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5=6 Kohlenstoffatomen od®r eine aliphatische Acylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,, R' eine niedrige alipha tische Acyloxygruppe mit 1 -~4 Kohlesnstoffatomen und ein

2 ^ Wasserstoffatom, oder ein■Sauerstoffatom und R- und R -die ■ :

obige. Bedeutung "besitgeKs, und-T «ins 1?/β^Hydroxylgruppe dar st eilt j- haben eine -dreifach© Verwendung.,

Erstens können sie mit einem. Hitte1 behandelt werden, das die. Elemente der untsrh&logenigen Silur© _t wie oben - beschrieben _β freisetzt, um au einer Mischung der neuen Steroide der Form©! XI, oder IXI au gelangen„ wobei der. St-Rest einen Rest der Formel IY bi& JI darstellt(. wotejL. H¹__P R² _S R³.₉ R⁴

Y die gl@iehe' Bedeutung halsen wie, oben, und X ein Halo genatom wie.Brom und OhIor darstellen. · ·

Zweitens können diese 1^--/B⁰-]?uryl/'--substituierten Ste-

BAD

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roide der Formel I an der tertiären Hydroxylgruppe in 1zustellung- acyliert werden durch Erhitzen mit einer Mischung ,des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurachlorids bei 100 C 24- Stunden,, Me Produkts dieser letzteren Behandlung wer=- den dann mit einem Reagenz umgesetzt, das die Elemente der unterhalogenigen SaMTa₉ wie obenbe3chriebem₉ bereitstellen kann ₉ um zu den neuen erfindungsgemieen Steroiden zu gelangen _B die die entsprechenden 17/S-Äcyloxyderiirate der neuen Steroide des vorangegangenen Paragraphen darstellen,, ' ,

Endlich können diese IT*-£5⁹-Baryl/^substituierten Steroide in die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel I umgewandelt werdenj in denen der Stoßest die BesteTV* V oder VI darstellt, woflmi R² isnd R^ öi© obige Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgrupps, ©ine Cycloalkylgruppe oder «ine Acylgruppe darstellen, R^ eine Äcyloxygruppe und ein Wasserstoffatom und Y ein 17« ^Wasserstoiffatom. Diese letztere Umwandlung wird schematisch dargestellt durch die Strukturen X₀ XIj XII₉ wobei Q Ringe A₉ B und C der Steroidreste IV ^- VI darstellt ₉ und leicht durchgeführt wird, durch Entwässern der 17^ ^3^!-^ryl7==substituierten Steroide der Formel X₉ beispielsweise

5(1Q)Östratrien-17-ol8 durch eine starke anorganische oder organische Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluölsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel₉ wie

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Benzols oder durch Entwässern mit Phosphoroxyehlorid oder Thionylchlorid in Pyridino Baa erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XI₅, beispielsweise 17~/?^r-i?uyy^~3Hnethoxy~ 1s,3?5(¹O)-16^Östratetraen kann unter Verwendung von Palladium auf Calciumkarbonat hydriert

Off

zum 17>®-/B^Furyl/'-EUtostituierten Steroid der allgemeinen Formel XII, beispielsweise dem 17/S =/3^? 1Q3s5(10)-östratri®n_β Enthält jsdoch das substituierte Steroid X ©in 3«Keton konjugiert nit einer Doppelbindung la der Stellung 4₉5_e beispielaweiae 17« = /3'=Puryl7-17-=hydr62Cy«4"androsten=3s»1l-'dion_t 30 ist es bevorzugt, dieses Steroid mit Äthylenglykol in Gegenwart einer kleinen Menge p-ToXuolsulfonsäure umzusetzen, wodurch man die 3~Äthyiendioxygruppe srhält, während gleichzeitig eine Doppelbindung in der 16,17-Stsllung eingeführt wird und die Doppelbindung von der 4_B5 ssur 5,6 Stellung verlagert wird« Die anschließende bevorzugte Hydrierung der Dop» pelbindüng in der 16_P17 Stellung mit Palladium auf Calcium karbonais erfolgt durch milde saure Behandlung zur Entfer-

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nimg dös AthylendioxyM. ergibt cüs 11/S tuiertesi Steroide tor Pormel I_r wlei St d©n steroiden Rest

■·""■'■ ■ . ■ . .-'■ " ρ,.-'■''^ · "-'■■■"■-der Formel V...diar^teilen ;tmd R ,_vmA H* ."die .gleiche Bedeutung wie oben, besitzen raid ¥' ©in_i7?8?,:«¥aseersta.ffatom darstellt, beispielsweise das 1?^-£3^-Äry^4-a3idrQsteii='3s1i«diono ; Andererseits werden die 17/3'-Hydro^yderi^ate- dar letzteren • Verbindungen. erhaltene, wenn die obigen.-ti- .XetOderiyate re-." duziert werden, rorziigevreise während die -Schutzgruppe nosh Torhanden ist_o Die 17/S --£5*^-Suryi^-= substitüiert.^:en -Ostrane und Androstane der allgemeineil Assel I₀ .woibsi d@r\St-Rest

die Rests IY- YI darstellt, vofeei H¹ _S R² ₉ R⁵ wid R⁴ die gleiche Esdeuttmg tsasitzesi, wie-, oib©^. und- T ©in 17ei =Waöser» sto ffatom darstellt j werden";" demir mit einem Heagenz umg©- setzt ρ das.. die Elemente : der" unterhalogenigen Säure liefern, kann, wie oben.-beschrieaen.,"-um. eine ^liischöng-der neuer^er·=· findungsgamäß erhalteaen. Steroide -.der Form©! II und III zu ergeben.«., wobei, de*¹ St-Hest ein H@stde.r-- Formel I¥.= VX darstellt_T In dem ä"vr²V- R.^ vm&..--R^ die gletcthe* Bedeutung wie oben b'-esitzen^ Y. ein ■ t.7®s..-lifa!ss©rstoifatom. ispd X' Hälö-gen atom wie Brom oder Chlor i|arstalXt_r. . ". --".' .

Verbindungen der allgemeinen farm©! II,- in.der der St^Rest

- 2

durch die Formel V dargestellt igt und E . dis

tung besitzt, R^ eine Kethylgrappe nand Y eia 1 atom darstellt ₉ eine 17/Ϊ «Hydroxylgruppe oder eine 17/5

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niedere Aeyloxygruppe mil; 2 - 4 Kohlenstoffatomen werden leicht mit-Selendioxyds Chloramil* p-Beneoohlnon oder vor» augsweise" Biehlordieyanobenzocliimon in die neuen Verbindungen der Formel XIII umgewandelt, wobei P/ und Y di© obigen Bedeutungen-besitzen«, Diese neuen Verbindlangen sind wertvoll als Cholesterol erniedrigende Mittel und können als solche wie oben beschrieben verabreicht werden.,

XIII -

Schließlich-können'die'Auogangsprodukte von Formel I_r wobei St ein Rest der Formel YII darstellt ₉ nach der von Minato und Nagasaki in-Chemistry and Induafery₉ 1965₉ Seite 899„ beschriebenen Weise hergestellt werölen durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid der entsprechenden Cardenolide der Formel XIY ' .

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: wobei. R swei Was seiest© ff atome oder ein Sauerstoffatom darstellt und Z ein Wasserstoffatom oder eine "Hydroxy !gruppe-₉ um die.. entsprechenden". 17/3 ~/ß'"-Pury!/-»substituierten Androstane äer allgemeinen formel I au erhalten₉ in "der St einen Best der Formel VII darstellt₉ wobei R gwei Wasserstoff»

■■'■"" 6 ·"" '

atom© oder ein Sauerstoffatom» .R ©in Wasserstoffatoia und Z ©in Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen-» Während dieser Umsetzung ist es; notwendig» einen temporären Schutz der 19 Aldehydgrappen vorssusshen „ beispielsweise die

Aldehydgruppe des Strophanthidl^Sr der formel- XI-V_t wobei R ein Wasserstoffatom und Z eine Hydroxylgruppe darstellen. Ein derartiger temporärer Schutz wird .vorzugsweise"durchgeführt» beispielsweise durch die Äthylendioxydgruppe, die leicht eingeführt werden kann durch Umsetzen der Verbindung mit einer aktiven Oxogruppe mit Xthylenglyfcol in Gegenwart einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure und diese schützende Diäthylendioxydgruppe wieder leicht entfernt werden kann

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'BAD-"

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nach der Beendigung der Reduktion-, indem man die Äthylendioxydsubetituierte Verbindung mit verdünnter Chlorwasserstoff säure in Acetonlösung hydrolysiert, wie es von Lingner et al. in Arzneimittelforschung, Band 13₉ Seite 142 .(1963X beschrieben worden ist=,

Diese 17/S=Z?°~Furyl/=substitiaierten Deri^ -.α der allgemeinen Formel I₉ wobei St einen Rest der Formel VII darstellt, in dem R zwei Wasserstoff atome- oder ein Sauerstoff atom, R ein Wasserstoffatora und Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, können dann in 3-Stellung acy liert werden durch Behandeln mit dem entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydrid oder Säurechlorid in ^yridinlösunge

Die 17yS~/3'~?uryl/~.sub8tituierten Androstanderivate der Formel I₀ wobei St einen Rest der Formel VII und R^ zwei Wasserstoff atome oder ein Sauerstoffatom darstellen, R eine niedere aliphatische Acylgruppe und Z eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom, werden dann mit einem Mittel behandelt, das die Elemente der unterhalogenigen Säure bereitstellen kann, um eine Mischung der gewünschten erfindungsgemäßen Steroide der Formel II und III zu erhalten, wobei St ein Rest der Formel VII darstellt, in

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^ßAD

dem R? und R⁶ ,und. 2. die, οMge' Bedeutung besitzen.und.X ein Halogeqatom wie; Brom, ©dej? Chlor:'dar;stellen. . .. . . .. . ..

Diese- neuen, Steroid® der Formel -XX₁, wobei der St-Rest Reste der IT, TI-oder-TII darstellt^ dl© sine ^»Acyloxygruppe be-8itzen_c können hydrolysiert werden_r vorzugsweise ^vmit. Kaliumkarbonat .in Methanol su den entsprechenden 5-hydroxylier'ten Terbindimgen der ..Formel II _s .,in .der der St-Rest die Reste . IT, TI und.-TII dApstellt:« iii denen. R² _S R⁵ _S R⁵ unß Z die

1 A

obige Bedeutung b©3itsen_t- R ©in. ¥Bss@ratoffatom_s R- ©in V/aBserstoffatora und .-eins-Hydroxy. Xg-J^ippe, E eist-Wasser·».

stoff atom, und Ύ ©in® .TTp-Hyteoxylgrupps ©d©.r. @in 17e4 Wasserstoff atom öarsta"Jl®n.o

Weiterhin körnen diese 'letateren J
düngen der formel" XI_r wobei St den-Rest ,TII darstellt, in d©ffi K^ sw-si Wassers to ff a tome ©der ein'Sauerstoff atom darstellt,, R ein Wasserstofffatom ,und 2 sin Was-serstoffatom oder eins Hydroxylgruppe bedeuten _? ν In die entsprechenden 5/3~Glukosiä8 oder 3/S-Hexösi'de umgewandelt warden durch Umsetzen mit geeigneten Hexosederi'vaten,,--wls Aeetobrqm«=· .glukose, Torsugsweise in Dioxanlösimg...und-in Gegenwart von Silberoxyd und Magnesiumsulfat« wte. von Slderfleld, et al._o in J.Arno ChenuSoc, Saad 69_S Sei^e 2235 (194?) beschriebene

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■ 1 b 18UBö

oder in iithylendichiorid mit Silfeericarbonat wie von Zorbaek et ale ,in J₀ MedL Chem.₉ Band 6, Seite 298 (1963) beeehrie-

Aeetobromglueose werden die entsprechenden 3 β 'Tetraacetyld=gluciside der erfindungsgemäSen Verbindungen der formel . Π" erhalten« wobei St den Rest VII darstellt, in dem B? und Z die obige Be'deutung* feesitzen nnä R die Tetraacetyl™ glucosylgruppe darstellt« Die letzteren Verbindungen können dann deacyliert werden,, vorzugsweise mit Bariumm@thoxyd wie von Elderfield et al„ beschrieben, um die entsprechenden 3/3~d-=Glticosid© der Wormel 11 sa erhalt©n_p wobei der St-Rest d©n Rest VIl darstellt, in dem R^ und % die· obige Bedeutung- besitzen nn& R die d^Glnsoosylgruppe darstellt«

Bie folgenden Beispiel© erläutern elan Uxnfarig der Srfin=

Baispiel 1 _

Eine Lösung τοη 1 Toc ~/3 '^J "Furyl7-3 =rathoxy-1 _f. 3,5 (f 0 )=-öetratrlen-t7-öl (728· ag) ₉ beschrieben in US--Patent 3 271 392, Pyridin (14*5 al) und Phosphoroxychlorid (I₉45 ml) werden auf einem Dampfbad ein© Stunde erhitzt* Die Mischung wird in Eis-Wasser gegossen und mit Ätlier extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter.Schwefelsäure gewaschen.

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161808t)

Nätriumbikarbonat und Wasser ₉ getrocknet vaafc sto*. $j?oekne eingedampfte' Der Kttükstand wird "dusOh Behandlung mit, Aktivkohle: entfärbt 'und-'aus;-Methylenehlorid-AtJterzum

1,3«5(10)_r16~östrat©traeiimit ^: . .tob 16.2 »5 *^: 164^QG-krletalliei-epta-"-'" '■ ■■■ ■-'-'-

In einem ähnliohen ¥erfate@n ^;wö3?dleia die;3=Ätliyl_s-^!-3«Propyl 3-Xsöpropyl, 3-*tt-Bü&yi_? ^:-ϋΜΒβο> -Butyl ₉ 3-Gyolbp'etttyl und 3-Cyoloh-exyl-Kthep des tTcK^^'-^'^ylZ'-^f^-ffSitO^ 3₉17~<ϊ1σ1^;3 erhalten-,* die-aubh ita'.US-iPatent' J 27t 392 be schri'e-lben werden, entwäasert,. w& die en-tspreehenden oxy- "oder 3<*-®yGlonIltoxy~W~3*--Pury|7-1»3».5(10), iß^Öetratetraexte,.* wie 3-Äthoxy-1 l-ffl-Jwryl?-1 ,"3*5(10), 16*-tfetratet> raen s 17-/5 '^J -"FUTyIZ-J-PrOpOXSr-1,3»5 (to), 16-Öetrate traen,. 17-^5'-iury27-3-isoprbpt)xy-t_fl:3»■ 5"( 10) ? 1 ö-ttsträte*traen* 3=n» Butoxy-17-^° -Puryl7«1,3? 5 CΊ 0)-ösiratetraen» 3-eeo. -Butoxy

,-tö-östratetraen, 3-Oyelopentyloxy_i16-öetratetraen und .3-Gyolohe*xyl--39 5(10)_βte-Öetratetraen- zu ergeben·>

dee 3-i
(tO)-eefratrieh-T7*ola_f ebenfalls'in dem US^Fatent 3 271 beschrieben,, ergibt di© entaprechenden ■3"Acylöx*y>17-'</3*^t'"

β,' 'wie 3-Ac'etöxy--17-/3^f~

£raeii9__' 17-^3⁹-Puryl/^S-propiohyl-=

fcftfsri/f^7'4

**"· 1 b 1 8 U 6 b

oxy-1₉3,

1 s 3 j 5 (1 O) s 16-Ö81 rate traen

Beispiel 2 -

Eine Mischung von iT
' Sstratetraen (5 »-5 g)₉ nach Beispiel 1 _s wird mit
vorhydrierten 5 $> Palladium auf GaleluiBkarbonat (5_P5 g) -^: und Xthylaoetat (559 ml). 2 1/2 Mißuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltr.iert und da-s Filtrat zur trockne "rer=- Der Rückstand wird aiaf Sonsrde chromatographlerto mit Mischungen Ton Benzol land Hexan ©luierten Fraktionen· werden-vereinigt und aus Hethylenchlorid-HeKah zum ·

/3'^e-?ury37-3-rae1;hOxy-1-_t3-,5(1O)-öetratrieri mit Schmelz

punkt--von 147 - 149°ö krista-llislert

In einem ähnlichen Verfahren werden di© anderen 3-Al'koxy~" 17-/5'-Fury^-1 _f 3₁5 (10), 16=östratetraene und 3-Oycloaikoxy 1Ί-3 *" - Puryl7"1,3,5 (10), 1 ^-Beträtetraene nach Beispiel 1
hydriert zu den entsprechenden ''3-AlIcOXy- und 3-Cycloalkoxy

1₅3₉5(10)-östratrienen_P wie 3

oxy=· 1,3,5(10) «öst ratrien ρ 3»n-Butoxy->17 β -β* -FuryJ?-1,3 ₉ 5 (10)-Ö8tratrien₉ 3'-eec.^Butoxy-1'7y3 -23"-?upyi7-1 t3Öj ' östratrieh, 5~Cyclopentyloxy-T7 β-/3'-S¹UTyI^-T,3,5(10

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161806b

östratrieiip

In ähnlicher Weise gibt die HydrieE'ung des 3™Acyloxy=17 /^⁵-Furyl7«1₉.5₉5(iO) j16-östratetragBs, xiaeh-Beispiel 1 _β die entsprechenden 3-Aeyloxy~n/3 = ~/J*-mxrtftf-Λ ₉3,5(1O)-östratriene wie ■3-Ae(Btcx^-1T/3-^^v--:ittryl7-iB3₉'5;(10) trlen, 1?β =--/3^tt=Furyi7-3»propionylöxy-1 ._t3_T5(1O)-Qstratrien und 3-Butanoyloxy-17/S^""Furyl?-! _a3,5(1 Oj-östratrieh»

Beispiel 3 -.■■". -.'·"" ■ ... ■ - . ". :

Eine Mischling von 3-Jodofursn (6_e6 g)._p Jither.-(182 ml)- und O_P95n ätherische Lösung von n-Buty3.lit.hiUE (38_?4 ärl) wird bei ~6O°C 30 Minuten lang gerührt, Sine Lßsimg von 3=Äthoxy=> 3> 5-andro3tadien=17-on (6_Ρ5 g}_} .-.hergestellt wi© in J_n 0rg_o Chern« Band 29„ Seite 601 (1964) beschrieben.,·, in Toluol (260 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Eaumtemperatur 16 Stunden gertihrto Äthar-.und .Wasser werden -zugeeetz-t-,. Die organische Phase wird abgetrennt und-weiter-mit.'Wasser bis zur Neutralität gewaschenr_a Nach.-.SxQcslcnen-.ur& Verdampfen der Lösungsmittel wird 3-Athoxy-T7 <x «Zf" -i^ry3^-3«.S^endro-sta» . dien-t7»ol erhalten» Eine Lösung dieser .ferbindung (7,7 g) in 95 tigern Äthanol C32O ml) und Wasser (53 ml) wird 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 0_t1 n»Lösung yen Chlorwassere toff säure (107 ml) gerUhrtö Wasser wird zugegeben

10 9813/1374 - -V;BäD original

• 4

• ■·

• · α

und die Mischung mit Xther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen» getrocknet und eur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Aluminiumoxyd Chromatographiert. Die Fraktionen werden mit Benzol-Hexan und Benzol eluiert, rereinigt und aus 95 H Xthanol zu i7o^-^^<-^?uryli^r-¹7-hydroxy-4-androsten-3-on mit Schmelzpunkt 209 - 211⁰C kristallisiert»

In einem ähnlichen Verfahren werden 3-Xthoxy-395~androetadien-11,17-dion, 3-Xthoxy-3t5-östradien-17~on und 3-Xthoxy-3 9 5-östradien-11,17-dion aus 4-Androsten-3»11,17-trion, 4-östren~3,17-dion und 4-östren~3,11»17-trion nach dem in J. Org. Chem., Band 29t Seite 601, (1964), beschriebenen Verfahren hergestellt und ergeben nach Behandlung mit 3-furylli thium-3- Äthoxy-17 o< -^3 * -Pury^-17-hydroxy-3,5-androstadien-11-on, 3-X^xOXy-HOt,-/?¹ -ftipyi7-3f 5-östradien-17-ol und 3-Xthoxy-17o( -/3*-Furyl/-17-hydroxy-3,5-östradien-11 on. Diese letzteren Verbindungen ergeben ihrerseits ^5'#Furyi7-17-hydrQxy-4-androeten-3,i1-dion, HeC-Z -17-hydroxy-4-östren-3-on und 17*-^'-Pury^-17-hydroxy-4-ttstreh-3,11-dlon nach milder saurer Hydrolyse.

Beispiel 4 Pyrrolidin (42 ml) wird tropfenweise zu einer ledenden

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Ldsung von 4-Androsten~3,i7-dion (42 g) in Methanol (1008 al) gegeben. Naeri kühlen bei 0⁰C eine Stunde wird das erhaltene 3-/i^-Pyrroiidlhy^-3,5-androBtadien-17-on filtriert, gründlich gewaschen mit Methanol und getrocknete

Eine Lösung von 3-Jodofurän (47,5 g) in Äther (950 ml) und 1, 6n ätherischer Lösung von n-Butyllithlum (134 ml) wird 30 Minuten, bei -60⁰C gerührt. Sann wird eine Lösung von 3-£T.*-Pyrrolidinyl7~3t5™*androetadien-r17-on (47,-5 g) wie oben erhalten, in Toluol (19ΟΟ ml) zugegeben. Sie Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ReaJcti oneprodukt wie oben in Beispiel 3 angegeben isoliert, um 17ος-ß* -9111^^7-3-^ · -pyrrolidinyl7-3 · 5-andröetädien-17-ol su ergeben. Eine Lösung dieser letzteren Verbindung (62 g), Methanol (805 ml), Essigsäure (124ml), Natriumacetat (186 g) und Wasser (186 ml) wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Sie Mischung wird in Sie-Wasser gegossen und mit Äther exträniert. Sie ätherische Lösung wird eit Wasser, Natriumbikarbonat und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der RUoketand wird auf Tonerde ohronatographiert. Sie nit Benzol und Mischungen von Benzol-Äther eluierten Traktionen werden vereinigt und aus 95 tigern Äthanol kristiilllsiert, um 17o^-23^l-yury3L7-17-hydroxy-4-androeten-3-oa alt Sohaelzpunkt von 207 - 208⁰C zu ergeben, das in allen füllen identisoh mit der Verblödung von B_eiepiel 3 ist.

Beispiel 5 ...

Pyrrolidin (4 ml) wird zu einer siedenden Lösung von 4-Öetren-3,17-dion (10 g), beschrieben in J, Org. Chem, Band 25, Seite 2248 (1960) zugegeben in Methanol (40 ml). . Nach Kühlen wird der Rückstand filtriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 3Z^'-Py^rrolidiny£7"-3,5-östradien-17-on zu ergeben.

Eine Lösung von 3-Jodofuran (6,74 g) Äther ,(135 ml) und eine 1,42n ätherische Lösung von n-Butyllithium wird 30 Minuten bei -60⁰C gerührt» Eine Lösung von 3/Γ'-Pyrrolidinyi?- 3_e5-östradien-17-on (6,74 g) wie oben erhalten, in Toluol (270 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gelassen,, Sie Reaktionemischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 17<x-Z5^f-?wryl7-3-Zi"ⁱ-Pyrrolidiny37"3»5-Ö8tradien-17-ol zu ergeben, Die letztere Verbindung wird wie in Beispiel 4 hydrolysiert<, l)er Rückstand wird auf Tonerde Chromatograph!ort. Die Fraktionen werden mit Benaol und Mischungen von Benzol und Äthylacetat eluiert und vereinigt und aus Äthylacetat zum 17 et. -/3· -Pury^-¹7-hydroxy-4-östren-3-on mit SchnelE-puitkt von 158 ■-■ 159⁰C kristalliöiert. ^

Haoh einem ähnlichen Verfahren ergibt 3-^* ^

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3,5-östren~11_f17-dion, hergestellt aus 4~0eteen-3i.11,17-trlon, Wie in J. Am, Chem. Soc, 78, 1512 (1956) beschrieben, 17oC ~/J⁹ -Ριιτχϊ7~ 17~hydroxy-3-Z^' - pyrrolidlnylT^,5-östradien-ii-on, das nach Hydrolyse 170^-^3'-Fury^-17-hydroxy-4-östren-3* 11-dion ergibtο

Beispiel 6

Pyrrolidin (60 ml) vrird troifenvreise zu einer siedenden Lösuing von 4-Androsten~3_s,11,₎i7-trion (60 g) in Methanol (1440 ml) gegeben ο Die Mischung wird in einem Eis-Bad eine Stunde gekühltο Der erhaltene Festkörper wird filtriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 3-/T¹ -Pyrrolidiny^^*S-and^rostadien-i 1,17-dion«

Eine Lösung von Jodofuran (66 g) in Äther (1320 ml) und eine ätherische LÖeung (1,59 n): n-Butjllithlum (188 ml) wird bei -60⁰C 30 Minuten gerührt». Eine Lösung des obigen Enamins (66 g) in Toluol (2640 ml) wird zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 16 Stunden ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, να Λ7eC-^3^c-Puryl7-17-hydroxy~3^^~pyrrolidinyi7^:-3»5-androstadien~11~on zu ergeben., Diese letztere Verbindung (79 g) wj.rd wie in Beispiel 4 hydrolysiert, Das rohe Reaktionsprodukt wird aus Äthanol -kristallisiert- und dann

10981371974

aus Dioxan, um 17 K-/?' ~?uryl7"=17"hydroxy~4-andrüsten- >₉11-dion mit einem Schmelzpunkt von 251 - 254⁰C zu er geben O

Beispiel 7

Eine Mischung von 11 <x₉17 _<ö-Biacetoxy-4-androeten-3-on (29_f74 g), beschrieben in J. Org. Qhem, 18, 1166 (1953)t Benzol (1487 ml), Äthylenglykol (148,7 ml), und p-Toluolsulfonsäure (2,97 g) wird am Rückfluß gehalten und 20 Stunden in einem Behälter mit einem kontinuierlichen Wasserabscheider gerührt. Nach Kühlen wird die Lösung mit Natriumbikarbonat gewaschen und mit Wasser, getrocknet und verdampft, um 11 «*,17β ~Blaoetoxy-3,3-äthylendioxy-5-andro sten zu ergeben, das durch Kristallisieren mit Methylen» chlorid-Methanol (mit einer kleinen Menge Pyridin) sub Schmelzpunkt 188 τ 189⁰C gereinigt wird,,

Eine Mischung der oblfen Verbindung (21,5 g), Natrlumhjrdroxyd (5,4 g), Methanol (900 ml) und Wasser (86 el) wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten» Das Lösungsmittel wird teilweise verdampft. Ea wird Wasser zugegeben und der Niederschlag filtriert, gewaschen und getrocknet,, um 3,3-Xthylendioxy-5-androeten-H oi._t*7/t> diol zu ergebene

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In ähnlicher Weise ergibt 11Pi,1Iß -Diaeetoxy-4-östren-3-on, beschrieben in J₀ Am. Chem» Soc 78, 1512 (1956), eine Mischung von 11oC,i7/ö-Diacetoxy-3_f3~äthylendiDxy-5-Ö8tren und 11 o< , 17#->Diaeetoxy~3,3-äthylenäioxy-5(1O)-östren, welche nach alkalischer Hydrolyse eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy~5-östren~11 ©c ,17 fi -diol und 3»3-Xthy= lendioxy-5(10)~Ö8tren-11o«»|i7/6-diol ergibt»

In ähnlicher Weis e werden 17/3 -Hydroxy-4-andro8ten-3-on und 17X3-Hydroxy-4~Östren-3-on mit Xthylenglykol und p-Toluoleulfonsäure in Benzol behandelt, um 3»3-Äthylendi~ oxy-5~andro8ten~17ß -öl und eine Mischung von 3,3-Xtkylendioxy-5-Öetren-17 β-öl und 3,3-Xthylendioxy-5(10)-öetren-17jfi-oi zu ergeben.

Beispiel 8 .

Qiromtrioxyd (17,2 g) wird voreiohtig zu trockenem Pyridin, das bei -20⁰C gekühlt ist* zugegeben„ Zu diesem Komplex wird eine lösung von 3g3-Äthylendioxy-5-androaten<11 ot ,17^ -diol Ci7,2 g), erhalten in Beispiel 7, in Pyridin (172 ml) tropfenweise zugegeben_o Die Mischung wird 32 Stunden bei Raumtemperatur gerührt„ Die Mischung wird auf (Seilt, filtriert, das j?iltrat mit Wasser verdünnt und mit Xther extrahiertο Der ätherische Extrakt wird mit

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verdünnter Schwefelsäure gewaschen, mit Natriumbikarbonat und Wasser, getrocknet und verdampft» um 3»3-Äthylendioxy-5-androsten-11_fi7-dion zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methanol gereinigt wird (enthält geringe Mengen ' Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 208 - 210⁰O.

3ine ähnliche Oxydation einer Mischung von 3v3-Äthylendioxy-5-öetren-11 <* , 17/3 -diol und 3»3»Xthylendioxy<-5 (10 )■'■-östren-11 oc , 17/3 -diol, erhalten in Beispiel 7₉. ergibt eine Mischung von 3s3~Äthylendioxy-5-ö8tren-11,17-dion und 3,3-Äthylendioxy-5(1Ö)~Östren-i1,17-diono

Sine ähnliche Oxydation mi1r Chromtrioxyd/Pyridinkomplex ni. .. : " ... . ...

in pyridachen Lösungen von 3»3"Xthylendioxy-=5=-andrQeten

öl und eine Mischung von 3t3~-Äthylendi0xy-5~östren- -Ol und 3,3-Äthylendioxy«5(10)-östren-17/Ä-ol, erhalten wie in Beispiel 7, ergibt entsprechend 3»3-Äthylendioxy-5-androsten-17-on und eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-5-öatren-17-on und 3_t3-Xthylendioxy-5(i0)-ö8tren-17-on·

Beispiel 9

Eine Lösung von 3-Jodofuran (12 g)₉ Äther· (240 ml) und 1,55 η ätherische Lösung von n-Butyllithium wird 30 Minuten bei .-60⁰C gerührt» Eine Lösung von 3i3-Xthylendioxy-

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5-androeten-11»17-dion (13,1 SV hergestellt in Beiepiel 8, in Toluol (480 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsini sehung wird wie in Beiepiel 3 aufgearbeitet, um 3,3-Xthylendioxy-17öC-^'-Puryi7-i7"hydroxy-5-androeten-11^on zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methylenchlorid-Methanol (mit kleinen Mengen Pyrindin) auf einen Schmelzpunkt von 250 - 253⁰C gereinigt wird. .

Xn ähnlicher Weise wird eine Mischung von 3,3-Xthylenaloxy-5-öetren, 11,17-dion und 3,3-Xthylendioxy-5(iO)--östren-11,17-dion, erhalten in Beiepiel 8, in eine Mischung von 3,3-Xthylendioxy-17&>-3 ^f-?uryl7-17-hydroxy»5-östren-11-on und 3,3-Xthylendioxy-17*»-£5*-$ντγϊ7-17-hydroxy-5 (10)-öetren-11-on übergeführtj wenn es mit 3-Furyllithium behandelt wird β

In ähnlicher Weise ergibt die Umeetsung von 3,3-Äthylendioxy-5-androeten-17-on und einer Mischung von 3,3-Xthylendioxy-5-öetren, 17-on und 3₁3-Xthylendioxy»5(1©)--Öetren-17-on, erhalten in Beispiel B₁ mit 3-Puryllithium3,3-Xthylendioxy-fl<**r-£y-ÄirylT-S-androeten-i 7-öl und eine Mischung von 3,3-Ä*hyiendioxy-t7 \K-*ß* -yurylJ-S-öetren-17-Ol und 3_f3-Xthylendioxy-17«-Z3^<"Pi2ry^-5(1tf)-östren-T7-ol₆ .'■ ....'■ r ■■;-.■ . ■.-." ■;,-

T098t3/i974

Beispiel 10

Eine Lösung von 3.3~Äthylendioxy~170<-Zr~Fury37"17~ hydroxy-5-androsten-11-on (9«9 g)» beschrieben in Beispiel 99 in trocknem Tetrahydrofuran (198 ml) wird tropfenweise zu einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (4₉95 g) und Tetrahydrofuran (297 ml) gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten,, Zu der kalten Mischung wird Äthylacetat (40 ml) zugegeben, gefolgt von einer gesättigten Natriumchloridlösung (60 ml)= Die anorganischen Salze werden filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschene Das PiItrat wird verdampft und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlcrid-Äther gelöst. Die organische Lösung wird nit einer gesättigten Lösung von Aramoniumchlorid urxd Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 3,3-Äthylendioxy~iTdL-ffi-Furyl7-5~andro8ten-11 /Q ,17-diol zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methanol-Äther zu einem Schmelzpunkt vor 197 - 199°C gereihigt wird.

Durch eine ähnliche Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid einer Mischung von 3_s3~Äthylendioxy~17o<"£3'~Furyl7'~17" hydroxy»5-östren-11-on und 3,3-Äthylendioxy~17c<.-^'-Puryl7-17-hydrQxy~5(iO)"ö8tren»11-on_s erhalten in Beispiel 9. wird eine Mischung von 3_r3-ÄthylendiDxy-17c< -£3⁵~Furyl7"5~ östren-1 \fi , 17-diol und 3*3-Äthylendioxy-17<X ~£5·-Puryl^-

10 9 813/ 1 974 _BAD original

5(1O)-öetren-11/$ ,17-diol erhaltene Beispiel 11

Eine Lösung von 5,3~Äthylendioxy-17 o sten-HA ,17-diol (7,9 g)t erhalten in Beispiel 10, 95% Äthanol (31.6 ml, Wasser (36,4 ml) und eine 1 n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure,(104 ml) wird bei Raumtemperatür 4.Stunden gerührt. Die Reaktionemisöhung wird alkalisch gemacht durch Zugabe von 'Natriumbikarbonat und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampftο Der Rückstand wird mit , Äther und Wasser aufgenommen» Die ätherische Lösung wird weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampftο Der Rückstand wird auf Silica-Gel chromatpgraphiert₀ Die Fraktionen werden mit.Mis chungen von ÄthylacetatrBenzol eluiert und vereinigt und aus Methanol-Äther zu 11/i,1iß~ Dihydroxy-17-^3'-Furyl7^4-androsten-3-on mit einem Schmelzpunkt von 198 -2OQ^C kristallisiert.

In ähnlicher Weise wird das 3-^Ketal einer Mischung von 3,3-Äthylendioxy-1'7o4 -ß' -Püryl/^S-Östren-11 /S , 17-diol und 5,3-Äthylendioxy- t7K>/3^~Puryl7~5 (10) -östren-11 #,17^- diol, beschrieben in Beispiel 10, zu 11 β ,17/3 -Dihydroxy-¹7-/3 ^f»Puryl^-.4-^ÄÖ8treri-5-on hydrolysiert ö

* 9WW β #

• *

Durch, eine ähnliche Hydrolyse werden 3,3-Xthylendioxy-17e^-/3^f-Äiry37=5randPoe'ten-17-ol und eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17 X -/3' -Furyl^-östren-i7-ol und 3,3-Xthylendioxy-17«* -/5'-Furyl7-5 (1O)-Ostren-17-ol, erhalten in Beispiel 9, in i7^-/5⁹-Puryl7-17-hydroxy-4-androsten" •3-on und 17x-^3'-?ury37-¹7~hydroxy-4-Ö8tren-3-on übergeführt.

Eine ähnliche Hydrolyse der 3₉3-Äthylendioxy~Gruppe in
3t3-Xthylendioxy-17 *-/?' -Puryl7<-17-hydroxy-5~androeten-11 „on und einer Mischung von 3»3-Äthylendioxy-17oC-2£5'~^]?u ryi7-5-83tren-11-on und 3»3-Xthylendioxy-=17i< ^/3^S-Pury37-17-hydroxy~5(10)-öatren-11 -on, beschrieben in Beispiel 9, ergibt 17« -£t^r-Jhiry&~ 17-hy droxy~4~androaten-3,11 -dion
und 1 JoC -ffi-Varyff'-'l 7~hydroxy~4~östren-3,11-dion_e

Beiopiel V<1

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 beschrieben werden 3-Xthoxy-17 x/3' -?ury^-17-hydrQxy-3»5-androetadien-11-on und !»-Xthoxy-IJoC -/3^s-?uryl7-17«-hydroxy-3f 5-östradien-11-on, erhalten in Beispiel 3t mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuranlöeungen zu den entsprechenden 3-Xthoxy- ., 17 OC -ß' -Pury37-3 f 5-and-rpatadten-11/4,17-diol und 3-Xth- . oxy-17oC-2?'-Furyl7~3,5-östradien-11 ^ , 17-diol reduziert.

109813/1974

Die Entfernung der Schutzgruppe in den letzten zwei Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 3 ergibt 11 /6, 17/6 -Dihydroxy-17-/3 * "Puryl7-4-andro8ten--3-on und 11 A» 17 4> ~Dihydroxy-17-/5' -PurylT^-öst ren-3-on.

Beispiel 13

In einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 10 beschrie ben, nämlich Reduktion mit !»ithiumaluminiumhydrid ergibt 17oC -=/3 · -Puryl7-17-hydroxy-3-/1' -Pyrrolidinya7^L3«5-östra dien-11-on, nach Beispiel 5» und 17c* -/^'-^uryiy-n

3-/Ϊ ^s-]?yrrolidiny37-1,5-andro8tadien-11-On, nach Beispiel 6, IT^^'-Fury^^-ZT^-Pyrrolidiny^'^,^"⁰ 17-diol und 17 oc -ZJ'-Puryi7-3-Zi"¹ -Pyrrölidiny^-^»5-androstadien-11/ä , 17-diol,,

Die Entfernung der 3-Enamin-Sehutzgruppe in den letzten beiden Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 4 ergibt 11 β _t17i3-Dihydroxy-17-/j"^t-Puryl7-4-östren"3-on und

Beispiel 14

In einen Drei liai akolben jait. Rührer und ¥aeserabscheider wird eine Lösung von 17* -^'

109813/1974

sten-3-on (25 g), beschrieben In Beispiel 3, Benzol (1250 ml), Äthylen^ykol (125 ml) und p-Toluoleulfonsäure (2,5 g) am Rückfluß gehalten und 20 Stunden gerührt_o Die kalte Lösung wird nit Bikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 3t3-Äthylendioxy-17-Z?'-^J?ttrxi7-5,16-androStadien zu ergeben, das durch Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol mit einer geringen Menge an Pyridin zu einem Schmelzpunkt von 228 - 231⁰G gereinigt wird.

Eine ähnliche Ketalisierung des 17* -/3⁵~Furyl/-17-hydroxy-4-öetren<~3-on, nach Beispiel 5» ergibt eine Mischung von 3_s3-Xthylendioxy»17-Z5^c-?uryi7-5,16-Ö8tradien und 3,3-Äthylendioxy-1 7-/3 °-i'urylT-S {10), 16-öatradieno

Beispiel 15

Bine Mischung von

3j11-dion (1 g)_B nach Beispiel 6, Benzol (50 ml), Xthylen glykol (5 ml) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) wird am Rückfluß gehalten und 20 Stunden in einem Behälter mit einem kontinuierlichen Wasserabscheider gerührte Die Reak tionemi8chung wird, wie in Beispiel 14_P aufgearbeitet, um 3,3-Äthylendioxy-i l-~ß' -Puryl7-5,16-andro8tadien~11 »on zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methylenchlorid Methanol (mit Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 205 -

109813/1974

^{1 w;i ;;ί} ; Ti10065

207°C gereinigt wird..

Eine ähnliche Ketalisierurig des 17o4 ~ß^% -fuzyl?-17-hydroxy-4~ostren-3t1'T-diona-f nach Beispiel 5» ergibt eine Mischung von 3»3-Kthylendioxy->17~^⁹-Furyi7-5,f6-Östradien-11-on und 3,5-Äthylendioxy-ti-ß''-JPurylT-S (1Ö) _s 16-öetra-

Belsylel 16

Eine Mischung von 3,3
androstadien-11-on (500ig), erhalten in Beispiel 15₉ Äthylacetat (23_f5 ml) und vorhydriertem 5 ^igem £ellädium auf Caloiumkarbonat (125 mg) wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 5 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft, um 3t3~ Äthylendioxy- f7 A-Z?' -?uryä7-5~androsten-11 -on zu ergeben, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan zu einem Schmelzpunkt von 176 - 178⁰G gereinigt wirdο

Durch eine ähnliche Hydrierung des 3,3-Xthylendioxy-17-ZB'-furyiT-S,16-androatadiens, nach Beispiel 14₉ der Mischung von J^-Kthy^iZ und 3f 3-Äthylendioxy-iΊ~β* -furyl7-5 (10), 16-Ö8tradien_s nach Beispiel 14- erhalten, und einer Mischung von 3v3-

3/1974

1618QBb

Äthylendloxy-ΙΊ~$°-pxxti£7-5y 1 ö^östradien« 11-οη. und 3*3- · Äthylendioxy~17=^5° =furyjL7=5(■ 10), 16~&'8«raäiett~t 1-on* nach · Bsispiel 15,.-ergibt 3₉-3-lthylendioxy«1:7/3^/3"^wy^5-- . androsten mit" einem Schmalzpunkt von. 186 - 188⁰e_s eins Mischung Ton 3_i3-Äthyl3ndioxy-17_/^~/3°'-furyl7-5-=-östreii und 3₉3=lthylendioxy~17fi -ß^fUTyIZ=S(IO)-Ostreu und eine Mischung von 3r3~Xthyi©iidioxy=17/6--=₍/J⁵-fiiryl7==5'=östr©n» 11 =on und 3,3-Ä*hylendioxy~17 /? -J3° "ftu?y^-5 (10) öatren-

Beispiel 17

Eine LSeung; .von 3f.»3-Xtnylendioxy-?17/ß--iÖi^f-fttry^-5^endro« - ' sten-H^on {4,8 g)s) erhalten in Beispiel 16, in trockenem Tetra hydrofuran {96 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Lithiumaluiainiumliydrid (2₉4 g) in Tetrahydrofuran (144 ml) gegefesn« Die Mischung v/ird 4 Stunden am Rückfluß gehalten«, Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 10 bests-hrieben isoliert, Die Kristallisation des Rohproduktes -aus-Aceton-=Methanol. ergibt 3₉3«Äthylen-

ol mit einem.■■

Schmelsspunkt von 185 - 187⁰C₀

Eine ähnliche Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid einer Mischung von 39 5

BAD OBlGSNAL 10 98 13/1974

j» ■- 16180BS

11~on und 3_s3~Äthylenäioxy-17y5~/f »~furyl7=5( 10)"Östren~ 11-on, 'erhalten in Beispiel v6, ergibt eine Mischung von 3s3~Äthylendiöxy-17 β~/i3'rfuryl7~5"^öö4ren^¹¹ ß-ol und 3,3 Athylendloxy-T?

Beispiel 18

Eine Mischung von

sten-iiyS—ol (2,1g), .erhalten in Beispiel 17, Aceton (88 ml), und p^oluolsulfonsäure (210 ml) wird eine Stunde am Hückfluß gehalten., Wasser wird zugegeben und die Mischung mit Äther eistrahie-rt= B©r Äther wird mit Hatriumbikartoonat xma Wasser gewaschen getroclmet usid- verdampft'und ergibt t7yö«^5^s^puryi7=^ ß-hydraxy-^andr.Qsten^-on, das durch Kristallisation aus -^-Methoxyäthanol und dann Aeeton zu einem. Sohselspunkt-von 207 = 209°e gereinigt sir do.

Eine almliche. Hydrolyse der 3_P3^Jtthylendiöxygrup"p.e in der Mischung von 5_Pj5-Xthy.lendioxy-17i5 -^'-furylT-^-äetren--ί 1 A-öl und 3,3-Ätfeylendl<jXy-17 β =/$ ⁵-furyä7-5-('iO)=östren« 11 β -oi, beschrieben in -Beispiel 1 ■ ?_? ergibt 1 iß-£$ 11 ρ ~

10 98 13/ 1 Q 74

1B18Ü65

Beispiel 19

Sine Mischung Ύοη 3«,3~Äthylendioxy-17(^l -/3 androsten (18₉8 g)₉ erhalten in Beispiel 16₉ Aceton (780 ml) und p-Toiuoleulfonsäure (1_S88 g) wird 1 Stund® am Rückfluß gehalten, Die Reaktionamischung wird wie in Beispiel 18 aufgearbeitet unä ergibt 17^-^5^J-J?uryi7^-4-androetea-3=on₉ das durch-Kristallisation aus Methanol mit einem Sohmelzpunlct von 187 - i88°G gereinigt wird»

Eine ähnliche .Hydrolyse der 3p3-»ltliylendioxygruppe in. einer Mischung von 3_ff3"Xthyleadioxy-17^ -^3-^l-furyJ7-5-. Sstren und 3_s3-Äthyl@Kdioxy-17/i^> -/3⁹-f«ryi7-5(i0)-ÖBtren_f aus Beispiel 16, ergibt /i7'

Beispiel 20..

Ein© Mischung von 3₉3~Xthylendioxy«17/$ = sten-H-on (6₀25 g), aus- Beispiel 16, Aceton (250 ml) und p-Toluolsulfonsäitre. (637 mg) wird eine Stunde am Rückfluß gehalten=. Die Lösung wird, mit Wasser unä Äther verdünnte Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit Natriumbikarbonat und .Wasser gewaschen? getrocknet und verdampft„ um 17/Ä.~Z3'~Puryl7~4-androsten-3t11ⁱ-dion su ergeben, das aus Aceton^Hexan mit einem Schmelzpunkt von 189 ~ 190⁰C

10 9 8 13/1974

BAD OWQlNAL

1618ÜS5

Eine ähnlich© Hydrolyse dsm- Ketalgruppe in; eine»

von 3,3^1&yl©ndiQ:xy~T7y&^⁹K£^^ und

21

Eine Hiaeiitmg: wan.

3^0» (i^ &3*v aus Btilapie^ 3^ Athgdanehlorid (ί$ mi;)_s $ (15 ml) und/einei?; 25 ^igen ClloxwasB^EstoJflilsumg;; (& wird IeA*RaiamteHiße^atur 18- Stunden'geirSnrt vrlrd aiigefersnni; vxl& dl© organiscke Lösung;-mit"- Natriuntbi^ karbonat und Wasser- gewasoften, getroi&lmei; und.

Der Rückstand wird aus-. Methanol zu TT-androsi;adien-3-on Kit einem Sfeiamelaptunict von.._124; - 126% kriatallisiert^ " ' ' -■. .. '. .

Xn ähnlicher Weis© wird 17

3-on und 17oC-^^^^yl?^17^toßy^roxy-4^östren-3,Ii-dion,

aus Esiapiel 5» und 17o<;««/f

3₉.-1Ί-~dion, aus Beispiel 6-_s durch saureDöhydration in 17 ^'■~3ii»yi7^r«4'_f 16-östradiβιι

dien-3ϊ 1 i-diön und 1

If

Boisplel WSL

Elfte Mischung von T7-/5'-i^luryl7-4,1 ö-androstadien-J-on (7»76 s)t aue Belapiel 21, Äthylacetat (360 ml) und voriLydriertexa 5 jSigeia ialladiuia auf Calciuiakarbonat (1,95 g) wird 5 Minuten, hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und daa Mltrat zur Trockne verdampfte um iT/J-^f'-Puryl^- 4-andirö£rtwij»2hon^ zm ergefcenv daa: durch Kristalllaation aus Methanol, zu ftinera Schmslzpunkt von 186 - 188°d gereinigt wird,,

Eine öhnliehe Hydrierung von 17-

3 »11 -dion; und 1Ί-aus Beispiel 21, ergibt 17^-^'-i%iryl7-4_?-öatren--3~on, 1 -J-fi ~ß* -?uryl7~4-Ö8tren-3,11-dion und 17/3"^-Furya7-4-androeten-5_t 11-dion.

Balapjal 25

Eine Lösung von 5M -Androatan-Jrn-dlon (1 g), Oxaloäure (500 mg) und Methanol (15 ml) wird bei Raumtemperatur 90 Minuten geiaeaen. Nach Kühlen der Lösung auf O⁰C wird

109813/1974

die Säure dann durch Zugabe einer kalten Lösung von Natriumbikarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, üb 3,3-Dimethoxy~5o(-androstan-17-on zu ergeben, das durch Kristallisieren mit Hexan (enthält einige Tropfen Pyridin) zn einem Schmelzpunkt von 122 - 125 C gereinigt wird.

In ähnlicher Weise wird 5S-Androetah~5,17~diori, beschrieben in Jο Org. Chem. 25, 1399 (1960), 5ak-Androstan^,-T1, 17-trion, beschrieben in Helv«, Chera« Acta 36, 652 (1953), und 5ß-Androetan-3»ll»17-trion, bescl^ieben in HeIv₀ Chemo Act. 36, 1266 (1953) in die entsprechenden 3_S3-T>imethoxy-5ß-androetan-17-on, 3_f3-Dimethoxy~5oC~andröstan-ll,17-dion und 313-Dimethoxy-58-andro stan-11,17-dion umgewandelt ₀

Bine Lösung von 3-Jodofuran (21,4 g), Äther (350 ml) und eine 1,1 η ätherische Lösung von n-Butyllithium (88,9 ml) wird bei -6O°C 30 Minuten gerührt. Sine Lösung von 3,3-Dimethoxy-Soc-aodrostan-^-on (21,3 g)₉ wie oben beschrieben, la Toluol (500 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührtο Die Heaktionsmischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 3_s3-Diaethoxy-17o</3*-furyl7-5-e<randrostan-T7-ol zu ergeben. Eine Lösung dieser Verbindung und Oxalsäure (15 g) in Aceton (500 ml)

10981 3/ 1974

und Wasser (50 ml) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Die Wasserzugabe liefert 17ot ~/?5' -Puryl/-17-hydroxy-5Ä-androstan-3~on mit einem Schmelzpunkt von 236 - 238⁰C, das aus Methylenohlorid-Hexan kristallisiert.

Ill ähnlicher Weise werden 3_t 3~Dimethoxy-5/3-androstan^17-on, 3»3-Mmethoxy«5«* -androstan-11,17~dion und 393-Dioethoxy-5/$ -androstan-11,17-dion, wie oben beschrieben? mit 3-Puryllithiusa behandelt, ua 3 ₉ 3-Dimethoxy-l 7ος -/3 ^-furyl/-5/3 -androstan-17-ol, 3,3-Dimethoxy-17 o* «/j * -furyl/-17-hydroxy-5 et-androstan-!1-on und 3₉3-Dimethoxy-17e4-/3*-furyi/-17-hyäroxy-5/S-androstan-11-on au ergeben.

Die Hydrolyse der Dimethoxygruppe in den obigen Verbindungen »rgibt 17 csL-Z^'-FurylZ-n-hydroxy-rS β -androstan-S-on, Het-^'-Furyl/'-H-hydroxy-Sot-androstan-Ssii-dion und 17eC ^3^s-Puryl/-17-hydroxy-5(S-anäroptan-3,11-dion₀ .

Beispiel 24

Die Behandlung von 3,3-Xthylendioxy-5Qt-andrQstan-17-on, beschrieben in Bull, Soc. Chim. Pr. Seite 68 (1965) mit 3-Furyllithium, wie in Beispiel 3, ergibt 3,3-Xthylendioxy-17et-/3^f-furyl/~5ii4-androstan"17-ol_? das nach Hydro-, wi..er in Beispiel 11 beschrieben, in 17« -/3 »-Fury \J-

109813/1974

"■-.<■

übergeführt wird«

In ännlioher Weiee wird 3_B3-£thylendioXy-5 /S-androstan-17 on, hergestellt aus r7|S-%droxy-5(l*androetäii-3-on nach der in Bull« Soo« Cliim. $r* Seite 68 (1965) beecbpiebenen Weise au 5,3-Xthylendioxy-17e& -/3' -furyl7~3 β -androstan-17-01 UDJgesetzt, das nach milder saurer Hydrolyse 17 et-

In ähnlicher Welse wird 3 ,JhXthylendiQxy-5/$ -andrQetan-11,17"dion, feergeeteilt vri« in Beispiel 8, aus 11 <* V 1 diaydifoxy^S^-androeian-J^Qn, be β ehr ie ban in liS^Patent

2 ä77 T62, au S^-Buyl^dioxy-it^^'-furyl/Ui?'^

_Λ ■ * ^Λ' ■■■' -^e ' ■■■- ^;

f/?«ändrostan-11-On ua»geeetstj,*dureh eaiire Hydrolyse in ¹^ ^·^'^?ury^/-·17-*hydrQxy-.5^ -androetan^^.tt-diQn umgewandelt wird.

Beispiel 25

Reduktion mit Lithiumalumlniumhydrid nach Beispiel 10 von 513-Bieetlioxy-i 7 *ψ£ΐ■' -fury5^-17-hydroxy~5 oc -androetan~11-oh und J₉ 3-Biiaetlioxy-17ec·*/%* -»furyl^-fT-hydroxy* **ndpastan**11-on nach Beiapiel 23, ergibt 3,3--IMtmethoxy--

,17-diol und 3_f3-Dinetn- -111^ _f 17- dioS* Hydrolyse

der eehftt«en«*en 3_r3~B*mt1&q*ygruppe «M* Beispiel 23 ftrt 11 /*, 17/S on und 11/| ₉t7

Beiapi«! 26

, ^ine Jfiwn& voa 3WFodefUran (26 g),

(5Ö0 al) \xnd 1„5 η ätherische Lesung von n-ButyilithiHm (92,6 lal) wird ¥ei -6O⁰C 30 Minuten gerührt■. Sine Lösung von 3|S^TttrahydrQpyranyloxy-5Qi.-andro9tan-177on (26 g), beechrieljen, in J_e Am. Chem* Soe. 83, 1478 {1961) ia Toluol (700 ial) wird zugegeben.. Nach Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionemiechung wie in lelapiei 3 zu ^/ androstan-17-01 aufgearbeitet

Eine Lösung dieses letzteren Produktes (30,5 g)₉ p~ ToluolsulfOnsäure (300 mg) in Methanol (300 ml) wird Stunde bei Raumtemperatur gerührt» Die Zugabe von Wasser ergibt 17*-/5'-PurylZ-ScC-androstan^ß, 17-diol, das durch Kristallisation mit Äthylacetat-Hexan zu einem Schmelzpunkt von 206 - 208°C gereinigt wird»

In ähnlicher Weise wird 3ß~Tetrahydropyranyloxy-5/5-'androetan-17-on hergestellt wie in J₀ Am. Chem, Soc« 83, 1478 (1961) befchrieben, mit 3-?uryllithium zu

β *. afc t

-androetaa-Π-ol Hydrolyse der eehiltsende» Gruppe in der leteterea duag liefert 17a -

27

Bisse Lösung von 17·ι -/5 * -Puryl/-? e^-androataa-3 /3,17-diol

(13,0 g), nach Beiapiel 26, Pyridia (1J0 ml) laid Beβigaiureanhydrld (65 Bl) wird 16 Stunden %ei Baustesiperatiir gelassen. Die Reektioneaiechung wird in Bis-yaeeer gegoeaen und alt Xther extrahiert« Sie Xtherlusung wird alt verdünnter Schwefelsäure gewasoheii, alt Natrluffiblkarbonat und Wßseer, getrooksxet und verdampft. Das rohe Trodukt wird aus Hethylenöhlorid-Itexan krietallleiert zu 3/1-Acetoxy-17ei-/5^f~furyl/-5«i-androetan-i7-ol alt einem Sohaelspu&kt von 133 - 134°0n

Slae llinllehe Aoylieruhg alt Aoyllerungeaitteln auSer Esalgsäuraanhydrid ergibt die «ntsprechenden 3/3-Äoyloxj-17iot -/^'-furyl^-Sot^androetan-iJ-ol,, wie 17ä -/l^f-yuryi7-3/$-propionyloxy-5Ä-androetan*· 17-01 und 3ß-Bütssicjloxj-17 *~/3 *-furyl/-5 e^-androetan-17-ol, ₉

In ihmlloher Weise erlittlt aan durch Acylierung von

5β -androstan«^/3■-17-diol nach Beispiel 26 die entsprechenden 3~Acyloxy~I>erivate_t wie die 3/3 -Acetoxy-, 3 β -Propionyloxy- oder 3/3 -Butanoyloxy-1 7c* -/3^}-fury^f-* 5/3-androstan-? 17-ole₀

Beispiel 28

Eine Mischung von 17<* -/3"-?uryl/-17-hydroxy~5ot -androstan-3-on (540 mg) nach Beispiel 23» Äther (150 ml)"und eine 25 #ige Lößung von Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wird 30 Minuten gerührt* Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 21 aufgearbeitet und das 17-/3'-Furyl/-! ^ -androst-16-en~3"On erhalten, das durch Krigtellisieren aus Methylenchlorid-Äther mit Schmelzpunkt von 195 - 196⁰C gereinigt wird«,

Sine ähnliche Entwässerung von 17«* -/5' -Furyl/-17-hydroxy- *>(%-androstan»3~on, 17o4 -^'-Furyl/n-hydroxy-Sot-androstan-3,11-dion und 17Ä-_<^ⁱ-Fury^/-17-hydroxy-5fS -androetaii-3,11-dion nach Beispiel 23 ergibt 17-^3'-Furyl/~5/lrÄn~ drost-16-en~3~on, 17-^[3' -FurylT-S«, »androst-16-en-3 »11-dion_e 17-/3ⁱ-Furyl7-5/S-androst-16~en~3,11-dion.

Beispiel 29

Durch ähnliche Entwässerung der 3 /& -Acyloxy-17 oC -/3'-

109813/1974 '

furyj/-5/$ ^androstan-17~ols -«nid

7~el© -isacfe -Beispiel 27 -werden di© yloxy-17-^^a>fPi»y|/=5^^ajadroa.t-1 β-eä und

di© 3^^4s@toxy--₅ ^'äyl-Proiiionjloxy«= oder 3 ^Bu 1:7-^^ff-fuFy^-5^"aadTO8t-=i6»©ne und die Jß 3/1 «PFQpionylQxr= oder

Beigpial 30-

Bis Uj§.T%@t\mg m.a.oh dea? ferfa3arenewe.ise ?p Baiapigl

5^ =-am4r^>ost--i6-®n='3^^ en«-3v1'.1-dlcms und 17-^V^^^™5f&^*tf^Ä»8t^i6^f|i^_f

diong, .feee_qlp?ieben in Beispiel. 28₅ 17/3, -J3^ff-ftory^-S'öL -βηάΐΌβΊ^ι-^οη" mit ©inern von 189 - 191⁰G, 17|S-|5⁰"?toyl7~5||"and^o3t f und

In ähnliöljer Weise werden 3 /I -Aey.ioxy-17 I 6-ena und 3^-Aeylo3cy-17-^⁴

e nacfe Beiapiöl 29 zu den entapreckenden 3|3»--Aeyloxy

9813/1974, BAD

IbISOBb

ro

17 β ~/3' -füryl/-5 <* ^anilroatansn und 3$ -Aqyloxy-1 iß «■ ·"' Z3^?~furyl7"~5$ -androstanan wie d©n 3 PropionyHoxy- Qdeje 3/3 -Butanoyloxy-Ί androötansji und den ^/S-Äcetoxy-s, 3/2 =Pr©picmyloxy- oder 3 jft -Butanoylojfy-17β -£5" -furyl/-5$ -aadroetanen hydriert.

Beispiel 51 .""■"'-'

In ähnliöjit? ¥©isf wie ia 4er 0S=-Pa1?_;p^§.§lirift 3 271 392 b ®i»gifei; ©ine Acyliera^ ipit üsaigsäuraaniiydrid in

IQO-⁹G 24 StunianVI7.<4 -/!'-i^ryl/-17-

nacix
und 1

BQie.pi.ei 5

.»11"-dioa.» nach Beispiel 6₉ β»-JuryiT-i 7r-J*ydroxy~5 ^-androstw-I-on_β 17(K-

^ 3 _s 11 <=diaja und 17$C ~£$ ⁹ -^ 5 Jo »andjpQa-fean-3 s 11 -dio»

a naeft Beispiel 23, entsprechend

daa 17^-Aeetoxy^17"£3⁰-furyl^4"andra3ten~3~on, 17^3 Aqetoxy=11~0⁹ -furyl7=-4~Ö8tr8n^3»on_s 17/3 -Aeetoxy~17~/5⁹~ fury2j="4-83tren=3,11 »dion, 17 /1 -Aeetoxy-17-/3^} -furyJ.7-4» androa1:en=-3_β 11 »dionj 1 iß -Aqetoxy-17-/3⁵ =furyl^-5oC -andro etan~3-on₈ 17/2 Acetoxy-17-^'-furyl7»5/2-androatan-3-on

1098.1J/ 19 74 BAD ORIG.NAL

IbISOSb-

17 /£ ~Aeetoxy«1 7-/3« furyi/"^{5 0}^ -andro stan= 5 _f 11 «dion „ und

.~furyl7- -5/-androstan^, 11 -dion_o

In ähnlicher Weise ergibt die Acetylierimg des 17^ FfcrylZ'5 ^ -aKdros-fcan»3/ä., T7- diols und 17c* -/5^ ~Pury.a7-5/3»-androfltait-"3/S i17-»dlol8 nach Bäispisi 26 entsprechend 3 /3 β 17/3> -jJiacetoxy-17-^3■'■ -f«ryl7--5Λ -anäröstan und 3 /? ₉17 Biacetoxy- ί 1-/5'=-furyl/-5 <ö-androatan _a

Beigpitl 32

Eine-25»5 fiige" Si5siing" von Biisobiitylaluminiumhydrid in troGkensra tetrahydrofuran {72 ml} wird, tropfenweise su einer LI3su».g vo&-Bigitoxigenin."" (~3-g) in Tetraiiydrofuraii (200 ml) "bsi einer temperatur swiechen -20 ttnd'-25°C in einer Stic^si^offatmosphäre gugegebano Ein© 10 fSige vrässrige SchwefelsäurelSstmg. (50 si) wird "zugegeben und di© Mischung in ©in© wässrig© 5 f^ig® Mat riusifeikarbonatlös wig gegoss&a~ U&ch filtrieren" durch CsIit viird die Mischung mit Äther extrahiert,, .Ber Xth®reactrakt wird _:mit. Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trcokn© eingedampft und läßt, rohes 174-^^leÄÄyi7^eani3?o8jtan~>/3._e1-4-'/3-d.iol zurüok₉ das durch Kristallisieren aus Metliyleachlorid-Xther mit Schmelzpunkt τση 201 «= 203°C gereinigt wird;--·

109813/197 4. BAD OKIQiNAL

st

In ähnlicher Weise ergibt Periplogenin nach Reduktion 1t/?-/?¹ ^Furyl7~andr©stan-3 fi, 5 fi ₉ 14/2 -triol,

In ähnlicher Weise ergeben die 19-Äthylendioxyderivate

des Strophanthidins 19~Äthylendioxy~1 Ί/g~3*~furyl7~andro- stan~3Ä ₉5ß ₉Wß -triol_e wenn sie mit Diieobutylaluminium-= hydrid reduziert werden. Nach Behandlung mit O_?1 η Chlorwasserstoffsäure in Acetonlöeung wird die letztere Verbindung zum 17 £ -3 * *Pwyl7-3 fi>.«5 fi ₉ 14^ -1 rihydroxyandrostan~19"al hydrolysiert_o

Beispiel 33

Eine Lösung von riß.
(10 g) nach Beispiel 32, Pyridin (50 ml) und Esaigsäureanhydrid (25 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen^ gelassen, Methanol (25 ml) wird zugegeben und die Lösung in Eis-Wasser eingegossen und mit Äther extrahierte Die ätherische Phase wird mit verdünnter Schwefelsaures Nat« riumbikarbonat und Y/asser gewaschen„ Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Acetat aus wässrigem Methanol zu reinem 3/£~Aeetoxy-t7/3"/3'-furyl7" 5^2-androstan-14/^-ol mit Schmelzpunkt 155 - 157⁰C kristal lisiert.

BAD ORfGiMAL

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Xn ähnlicher "Weise ergäbt di-e Aeetylierung . v°ⁿ 11ß

3 /^_s5^9i4/S=trihydroxyendi?ostan^19-al die, entsprechenden 3/6 =Acetoxy~17yo =/3°=fury:i/«androstan=5/$ , 14^-diol und 3

Durch ähnliehe Acyli^r-ung mit den entsprechenden Säure anhydriden oder SäureChloridena beispielsweise Proiion säureanhydrid oder Eutyrylehlori&_e

und

hydroxyandro8taii»T9=al erhält man; die entsprechenden 3~ Acy late s 3 p -Propionyl oxy- oder . 3 β -Buty. ryloxy== 17 φ furyl^-S/ü-androstan-i^/^-öl oder 3^"Propionyloxy» oder 3^-Butyryloxy~17^ «/3 "-furyl7"androstan«5/S · U & -diol oder 3 jJ.-Propionyloxy- oder 3/t-Butyryloxy=t 7/2-^⁹-furyi7 »14 ρ-dihydroxyand.ro etan-1

Beispiel 34 =.--_..' . . .. ■ - -■■..' .-■-:- -.

N-Bromeußcinimid (5,05 g) wird portionsweise zu einer Lösung von Tlot ~/2'-^py£7~-'5-methQxy°*'l ₉ 3,5 (10)^östratrien-'t7-?oX (5,0 ^), beschrieben in US^-Patent Nr₀ 3 271 392, Bioxan (250 ml) und Wasser (20 ml) gegeben. Nach Rühren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt und

BAD ORIGINAL

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) b 1 8 Ü 6 fa

die Mischling mit Äther extrahiert* Die ätherisch® Lösung wird mit Natriumfeikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft» um eine Mischung aus hauptsächlich 4~Brom~ 2-/TT^4 -hydroxy-3· -methoxy-1', 3% 5^? (10·)-östratrien-17'·- yl/~4~hydroxy~2=butsn8äurelactGn zu ergeben» Geringe Mengen von 2-/Ϊ7' /J-HydPoxy-3·-nethoxy-1' _s 3'₉ 5^c(10°)-östra» trien-17 ° ~yl/»4-hydroxy«2-but®nsäurelacton sind ebenfalls in dieser Mischimg vorhanden.

Die obige Mischung (6₈7 g) wird in Essigsäure (335 ml) gelöst und die Lösung mit Zinkstaub (33e5 g) eine Stunde bei Raumtemperatur gerührtο Das Metall wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser (3 1) verdünnt<, Der erhaltene Pestkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet ο Der Rückstand wird auf Silica-Gel chromatographiert und die Fraktionen mit Mischungen von Benzol und Äther eluiert, vereinigt und aus Methylenchlorid-Methanol .zum 2~/i 7'fi> »Hydroxy»3'~methoxy-1^!,3 *,5·(10⁵)-Oetxatrlen-17«- yl7^r-4~hydroxy-2™butensäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 171 - 174⁰C kristallisiertο

Beispiel 35

N-Chlorsuocinimid (770 mg) wird portionsweise zu einer Lösung von 17oC -$ ° -Furyl7-"3-methoxy-1,3₉ 5 (10)-östratrien~

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17-Ol (1 g), Moxail (50 ml), Wasser (4,0 ml) und einer 70 #igen Perchlorsäurelösung (0,1 ml) gegeben/ DieReaktione mischungwird bei Raumtemperatur 1 Stunde- gerührt und wie in Beispiel 34 aufgearbeitet,, um eine Mischung ssu ergeben, die hauptsächlich aus 4~Chlor-2=/v7 ^Q-hydr0Xy~3'-methoxy-1' #3.*;_f 5¹ (10· )=-88tratrien-17'«yl7»4=-hydroxy=2«butensäure» lacton bestehtο Geringe Mengen von 2~£Ϊ7\β »Hydroxy-3^e" methoxy-i^J _S3*".»5' (1O^C)- Ö8tratrian-17' -yy 4 hydroxy^2 buten säurelacton liegen ebenfalls an der Mischung

Die obige Mischung (i,4g) wird in Essigsäure (70 ml) gelöst und die Lesung eine Stunde mit Zinkstäub (TjO g) gerührte Die Reaktionamiachung wird %d.e in Beispiel 34 beschrieben auf gearbeitet ₉ taca 2~/T7' ^-Hydroxy-3*~methox 1^f»3 ³J.5^J (1Ö^) -Ö8tratri9n«1 V-tfJ-h-hydroxy-2-buteneäure« lacton zu ergeben, das identisch mit dem Tjacton Von Beispiel 34 ist, wie man eg durch Infrarotspektroskopie nach weisen kann „■ ■

Ähnlich wie die obige Oxydation des ^ oxy-1₈3,5(10)-ö8tratrien 17-01 mit H-GhIoreuccinimid in wässrigem Dioxan, jedoch ohne !Perchlorsäure, erhält iaan hauptsächlich 4-ehlor-2=_:£i7⁹/ö"hydroxy-3⁵^methoxy-1»,3°, 5^ä (10· )^Ö8tmtrien«17⁵-yl7«4=-hydroxy das nach Reduktion ntit" Zink-in-Essigsäure in

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Hydroxy-3· -raethoxy-1 °,3 V, 5° (10· j-östratrien-17 ■ hydroxy-2-butensäureIactcn umgewandelt wird.

Beispiel 36

In ähnlicher Weise_s wie in Beispiel 34 oder 35 beschrieben, werden die 3=*Äthyl-, 3~Eropyl~» 3~Isopropyl-₉ 3~n-Butyl~, 3~sec♦-Butyl-*3~Cyelopentyl~ und 3~Cyelohexyl-äther des 17 <rt -/3'^AiTyJZ-I s 3 *5 C10)-8stratxdQn=3_s 17-diols, wie im ÜS-Patent 3 271 392 beschrieben, mit N-Broraeuccinimid oder N^Chlorsuccinimid oxydiert» um hauptsächlich die entsprechenden 4~Brom~ oder ^-Chlor-S-/^⁹«alkoxy- oder 3'-alkoxy-17¹A -hydroxy-1 ^q\ 3 · _s 5 · (i 0⁹) =-östratrien-17³ 4"hydroxy-2-buten&äurelactone wi© 4«Brom- oder 4~Öhlor-2-/5^f-athoxy-17'iS -hydroxy-1 · ,3%5⁵ CtO· )--e8tratpien^17'-yl7-4-hydroxy-2~butensäurelactone, 4-Brom- oder 4-Ghlor-2- ^T7^ «hydroxy=-3^c-propoxy-1.',3\5·' (10·)-astratrien-17^J.-yl7-4~hydroxy»2-butensäurelactone_s 4~Brom- oder 4-Chlor-2-ß7· /l)~hydroxy-3' -ieopropoxy» 1», 3 % 5^p (10· J-östratrien-17^l-yl7-4"*hydroxy-2-buteneäurelactone9 4"Brom~ oder 4-Chlor^-Z^'n-butoxy-t?⁶/?» -hydroxy-1' ,3" ₉5' (10° )^östratrien"17ⁱ-yl74-hydroxy-=2-buten8äurelactone_t 4«-Brom~ oder 4-Chlor-2-^^l-see.—but«cy-17^e/2) -hydroxy-1 %3^J ,5" (10⁵ )~ öetratrien-17'-yl7"4~hydroxy-2-buten8äurelaotonec

BAD ORSGhNJAL

109813/1974

:'·" -"■.';*.'■'■ ; .' '-■'-, .-■■■"■■ 4-Broe-

oder ^eblo^^^'-oyolopmtyloxy^iT'^'^^dxo'xjr-fS?';» 5■ ·(10■ ·)-öetratrien-17 *-yl^-i-hydroxy-S-buteneäurelaotone und 4-Bpora- oder 4*-Chlor-2-^3■» -cyolohexyloxy-17' (S -hydroxy-1», 3^r,5^:| (10· )-öetratrien-17¹ -yl/-4-hydro3cy-2-butβnβäur·lβc"bon· β» ergeben.

BIe obigen 4-Halogenlactone werden mit Zink in Seeigeäure, wie im Beispiel 34 beschrieben, behandelt, um die entsprechenden 2-/3^f-Alkoxy- oder 3^l-Cycloalkoxy-17⁹/^-hydroxy-1' ,3' ,5^? (10' )-öetratrien-17^t-yl7-4-hydroxy-2--buteneäurelactone wie 2-^^t-Xthoxy-17^>/S -hydroxy-1»-\y ,5*-(to¹ )-östratrien-17*-yl7-4-hydroxy-2--bütensäurelacton» 2-/i Hydroxy-3³-propoxy-1..·,3',5'< 10·)^-östratrien-1^^7:*- hydroxy-2-butensäurelacton, 2-/Ϊ7'(S -Hydroxy-3'-isopropoXy-1 * tV »5'(10*)-öetratrien₇17^l-yl7-4-hydroxy-2-buteneäurelaoton, 2-/3^r-n-Butoxy-17^v j3 -hydroxy-1',3»,5'(10»)-östratrien-17*-yl7-4-hydroxy-2-buteneäurelacton, 2-^3*-seo- Butoxy-17'ß-hydroxy-1S3^f,5«(10·)-östratrien-17'-yl7~^- hydroxy-2-buten8äurelacton_f 2«^*-GyolopeiLtyli>xy~1.7'/3«- hydroxy-1 ·,V ,5' (10· )-öatratrien-i7^l-yl7-4-hydroxy-2-butansäureIacton und 2-/3ⁱ-Cyölohexyloxy-17^l(3 -hydroxy-1·, V,5'(10· )-ÖBtratrien-T7·-yl7-4-hydroxy-2-butβn8äurβlacton ssu ergeben.

103813/1974

Nach einem Verfahren,, wie in Beispiel 34 oder 35 -bes^hjpie* ben, werden die ^-Acyloxy-t?«*-/V~£uryl7-1,3,5(iO}-östratrien-17-ole_r beschrieben in ,US~Patent 3 271 392, mit N-Bromsuecinimid oder ϊί-Ghlqrsueeinimid oxydiert, um sächlich die 4-Brom- oder 4-Chlor-2-^3ⁱ=acyloxy-17'/% hydroxy-1 %3⁵ ,5^f (10⁹ )-östratriön-17'-yl7"4-hydro^y^2« butensäurelactone wie 4-rBröra» oder
17'/^ -hydroxy-1'„3'_S5³(1O')~östratrien~17^! 2-butensäurelactone, 4-Brom=- oder 4-ßhlor-2-/li7^sß ^hydroxy-3°-propionyloxy<-f⁷,3⁶'»!>'■ (10* )^:-Östratrien«17'~yi7-4-hydroxy-2~buteneäurelactone_s 4-Brom= oder 4-Ghlor~2~/3'"butanoyl^ oxy-17'/%-hydroxy-1 V.,3'' »5* {"tO'-J'-öetratriexi-^'-y^-g-butensäurelacton¹" au ergeben.

Die obigen Halogenlactone werden mit Zinkstaub in Essigsäure behandelt, um r.u den entsprechenden 2=^/3*-Acyloxyi= 17 ⁵T^ ^-hydroxy-1»»3 *■, 5' (10^β) =östratrien-17 · -yl7-4-hydrbxy-2-butensäurelaetonen wie 2-/3^t-»Acetoxy-17ⁱfi »hydroxy-1»_s 3» ,5« (-je )~östratrien-17^?-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 2=/l7⁹/3-Hydroxy~3⁰-propionyloxy»1^l,3',5^a(10 trien-17" -yl/"'4-liydroxy-2«butensäurelaotO!i und 2-^5" -Bu 17 'fr -hydroxy-1 *,3^s«5

1 0 a Ö13/1974

- 5tf- 1618066

au gelangen

Beiiftiel 38 ■ ' -■■ -'-- " -- ■-:../ "

Bt-Ärqiiieueciriiaid (300 mg) wird portionsweisem«ii- etner IiÖ-sung von 17ß~Apetoxy-17-^3^? -furyl7~3-methoxy^ ^:i, >,5(1"O)-öetratrien (300 mg\ bescdirieben in US-iätent Nr₀ 3 271 392? Dioxan (15 al) und Wasser (1_S2 ml) gegeben. Die(Reaktionsiai sehung wird bei Räumtemperatui;/ί30 ^Minuten „gerührt und die Reaktionsmischung wie in Be£epie£:34 auf göarbei'tetg um hauptsächlich 4-=Brom methoxy-1" ,3' ₉5' (10^J )<-9stratrien~t7⁰ säurelacton au ergebene

Die Oxydation wie in Bsispiel 35 des 17B.-Aoetoxy-17-furyl7-3-methoxy-'1p3p5(iO)-'östratr'iens mit N~ imid ergibt hauptsächlich 4-Chlor-2-^17·ß-acetoxy-3*-methoxy-1 * s 3^β, 5^B (10* )-6stratrien» 17' ^yl7~4"hydroxy=»2-buten= säurelactonc ^

Die oben erhaltenen Halqgenläctöne -werden mit Zinkstaub in Eesigsäurelösung behandelt, um 2-£t7^sß"Acetoxy-5V~methoxy» 1 ,· ,3» _S5¹ (10' )^Ö8tratrien~i7°-yl7-4«hydroxy-2~butensäure» lacton zu ergebene

109813/1974

In ähnlicher Weise liefert eine Oxydation mit N-Bromsuceinimid öder H-Ghlorsuccinimid von 17ß-PrQpionyloxy- oder 170-Butanoyloxy~17-/3⁹ ^furyl/"3"^methoxy"¹13 ρ 5 (1O)-östra~ trienen, beschrieben in US-Patent Nrc 3 271 392, entsprechende und hauptsächlich 4~Brora~ oder 4~Chlor~2-/3³-methoxy-17^vßpropionyloxy-1^c,3³„5°(10³)~c5stratrien~17^E-yl7-4-hydroxy~ 2-butensäurelaetone und 4-Brom- oder 4~Ghlor-2«/i7'ß-butanoyl-_OXy».5»„_methoxy-1 · ,3' »5' (10* 5=-8etratrien~17ⁱ~yl/'-4-'hydroxy«" 2~butensäurelactone₀ Diese Haicgenlactone werden mit Zinkstaub in Essigsäure z;u 2~/3°~Met]ioxy~17^s3-propionyloxy- 1^Ij ,3% 5° (10^v )~östratrien~17~yl7»4~hydroxy~2~buten8äurelacton und 2=£i7'ß-Biitanoyloxy-3³»methoxy-1 ° „3^J ,5^e (10' )-östratrien»17⁹-yl/-4-hydroxy=-2-butensäurelacton reduziert=

ϊη ähnlicher Weise werden die 3,17ß-Diacyloxy= 17-^3' -furylj~ 1j3»5(10)=östratriene_e beschrieben in US-Patent 3 271 392, mit N-Bromsueeinimid oder N-Chlorsuccinimid hauptsächlich zu den entsprechenden 4-Brom- oder 4~0hlor~2-^3*_t17'ß~diacyloxy-1 · _p 3', 5·" (10» ) »östratrien-17 ·-yl7-4-hydroxy-2-buteneäurelactonen wie 4-Brom-= oder 4-Chlor-2-/3" ,17¹B-diacetoxy~1· ₉ 3°,5'(10³)-östratrien-17⁹"yl7~4~hydroxy~2~ butensäurelaetonen, 4-Brom- oder 4-0hlör-2-/3°,17°ß-dipropionyloxy^i · ,3" ,5" (10' )-=ö8tratrien»17^vbutensäurelactonen oder 4-Brom» oder 4~Chlor-2-^5»9 dibutanoyloxy-1" ₁3^c ₁5' (10')- östratrien« 17/

1098T3/1974'

2-butensäurelactonenoxydiörta ^

Die Reduktion der ietztgeJaaiint@n Halogenlaötone mi* Zink in Essigsäure liefert die entsprechenden 2~£3^S,17»B-Diacyl-, oxy=· 1^β j 5 ° ,5^? (10⁵ )-östratrien- 17' ~yl7-4=hydroxy-2-butenBäure lactone, wie 2-/3%i7^(lß"Macetoxy-1^)l ,5" s>5^v CiO^v)-östratrien-17^J-yl7~4~hydroxy"2-Butenaäurslacton_i 2-^3⁸JIt'ß-Dipropionyloxy-1^v,3⁹ ₈ 5"(10")-dstratrien-177 bütensäurelacton oder 2-/3⁹ _?17^tfß-Mbutanoyloxy^1' (10' )~ö8tratrien-17³

Beispiel 3ft -

H-Bromsucciniraid (1 g) wird zu eimer lösung von iuryl/^-inethoxy-ijJsSCiOj^östratrien (t g), erhalten nach Beispiel 2, Dioxan (50-'HtL-) und Wasser (4,0 ml) zugegeben ο Nach Rühren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung wie In Beispiel 34 aufgearbeitetο Der Rückstand wird über Tonerde chromatοgraphiert. Eluieren mit Benzol-Hexan (1st) ergibt 4-Brom-2-/3⁰-raethoxy-1¹'₉3^V ₉ 5·(ιο")-öetratrien^17*ß~yl/-4=hydroxy-2-bütensäürelacton_t gekennzeichnet durch die Lactonbande bei 1785 cm"*¹ in Infrarotspektrunu

Weiteres^^ Bittieren mit Benzol liefert 2-^3»-Hethoxy-1⁰,

103813/ΊΒ7 4 '

.ir-

3» j5* (10° )

ton, das durch Kristallisieren rai1r Methylenchlorid-Hexan mit Schmelzpunkt von 258 -■ 26Ö°C gereinigt wird

Beispiel 40 ' '' ' ' ''.-■:■*

N-Bromsueciniraid (206 mg) wird portionsweise zu einer Lösung von nß-^'-Fury^-^-methoxy-i^siSOOj-östratrien (200 mg), Bioxan (10 ml) und Wasser (0_B8 ml) gegeben.» Die Lösung wird 30 Minuten gerührt» Das Reaktionaprodukt wird wie in Beispiel 34 isoliert ₉ um eine Mischung zu ergeben ₉ die hauptsäealich aus 4-Brom~2~^3³-inethoxy-=T^li _β3^β»5*^:'ft0» )-östratrien=" 1V ß-yl7=4='hydrOxy=2~butensä'urelaeton besteht ,\ Bine geringe Menge 2-/3 ^Ö-Methoxy-1 ♦, 3^a ₉ 5 * (10' )-ÖstratrieKi-17^vß<-yl/~4'=hyd* jxy-2-butensäurelacton liegt ebenfalls

Diese Mischung (255 rag) wird in Essigsäure (30 ml) gelöst

gerührt, und die Lösung mit Z inks taub (1,27 5 gWDl® Heaktionsmischung wird wie in Beispiel 54 aufgearbeitet zum 2

5^J j5° (10

lacton mit-einem Schmelzpunkt von 257 -'263⁰CV das iden tisch mit dem Lacton von Beispiel 39 ist» , '

Durch eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 35 beschriebenen Oxydation des ^ß

10 9 813/1974 or«3Wäl inspected

ψ~ ' 161806b

5(10) cJstratriens mit N-ChIorsucciniraid erhält man hauptsächlich 4-(5hlor^2-^-iaethO3cy^-l * »3·',5⁶ (10^s )-8etmtrien-17^vß-yl7"4-=hydÄ^>oxy-2-butenaäurelacton₉ das nach Reduktion mit Zinkstaüb in Essigsäure in 2-/5■» -Methoxy~1³,3 *, 5' (10^δ )= östratrien-1 V 0-yl/«4-hydroxy«2^buten8äurelaqtoa übergefUhi-t wird.

Beispiel 41

*f -

In der in Beispiel 34- oder 35 beschriebenen Weise dei Oxydation von 3*Äthyl₉ 3-Propyl, 3-IsoprQpylj 3^n^Butyl_f 3-sec—Butylp 3=Cyclopentyl- oder 3-Gyclohexyi^äthewi des 17Ä-23^e-?«ry^-t_e;3>-5(^<iO)--8etpatrieH*-3--olt !beschrieben in Beispiel 2 s mit N^Brcmsuccinimiö oder ii-=Giilorsuceinimid erhält man hauptsächlieli die entsprechendeii 4^BrOm=- oder "" 4-0110^2-^3 ^alkoxy- oder -^'-oyoloeUcoxy-i-';,?¹,5⁰CiO' )^ östratrien"17ⁱß~yl7=4"hydrQxy-2-buten8äus^c©laotone wie 4-Brom- oder 4-ehlQr=2=25'~äthoxy~1^B,3*_f5⁹(10")=östratrien 17»ß-yl^^hydroxy-S-butensäurelactone, 4=Brom~ oder 4= Chlor-2-/3^a-propoxy-1³,3 · »5 · {10» )-8atratrien-1.7 ° ö?-yl7-4-hydroxy~2-butensäurelactone, 4=Brcni- oder 4=Ghlor~2=i[3'' -= isopropoxy=1 * ,3SV (10· }~astratrisn-i7'ß=yl7'»4«hydroxy» 2°butensäurelactone₉ <-Brom- oder 4~Qhlor-=2-^3^r=n*but©'xy-1%3⁸,5° (10» )«Ö8tratrien~T7°ß^yl7^4-hydroxy"2-%itensäure== lactone, 4-3rom-» oder 4~Ghlor-2*-^5.^a~eeCo-=buto'xy^1^s _t"5*'"₉

1JO 9 8 13/1 97 4 " ■<

5«(10' j-ÖBtratrien-17" ß-yj/^-hydroxy^-butensäurelactone, 4-Brom- oder 4-Ghloi^>~2-/3'-eyclQpentyloxy<"1%3⁰,5'(1Ο⁰)-östratrien-17' ß~jl/"4~feydroxy~2~baten8äurelaetone und 4-Brom- oder 4-Chlor=2~^3^v=eyelohexylQxy=t %3⁵ _P5· (10' )-Östratrien-I f' ß=-yl7-4~hydroxy»2"butenaäurelactone β

Die obigen Halogenlactone werden mit Zink In Bsaigsäure reduziert au den entsprechenden 2- β ^β-Alkoxy- oder 3^e-Cycloalkoxy»1»_P 3 · ₁5 ° (10 ^v )-estratrien-i 7 2«buteneäurelactonen wie 2r/3⁵-Xthoxy-1" · 3' ₈ 5⁵ (10 trien-17 '■ß=yl7-4~hydroxy-2-butenBäurela<ston_f 2-^S* -Propoxy»1 * i 3 * 15' (10^l )=östratrien-17^s ß~yl/ =4~Jiydroxy-2~butensäurelacton_p 2-^5"-IeOPrOpOXy-1³,3%5° (10³ )-Östratrien~ 17 · ß-yi/-4-=hydroxy-2«=biitensäurel&öton_s 2-^5 · -n-Butoxy-1 ' 3^l s5⁹ (10° )»östratrien-17^;iß»yl7"
2=Z3'-sec.=-Butoxy-r _S3%5' (10^s )

droxy»2=butensäurelacton, 3-/3' -Cyclopentyloxy-Ί ^c, 3*". 5^β (10^a )-öetratrien-17^g ß"yl7"4-=iiydrüxy»2"but®nsäurelacton und 2"_l/3'»Gyelohexyloxy-1" ,3° ₅5' (10-⁹ )~öetratrien-17^eß-y3/

Beispiel 42

In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen- 34 oder 35 be« schrieben,, ergibt die Oxydation der 3-AcyJloxy-17ß-=₍^5^l-furyl/"

109813/1974 _BAD

1»3»5TiO)-8etretpiene,fceeoiipie1>en in Beispiel 2, mit N-Bromsueciniraid oder N-CJalorsuceiniinid hauptsächlich die 4~Brom- 6der.4-CÄlor-2-^'^;^cyidacy-t'%3^e»5*'(tO^r)-öetipe-· trien-17⁽ⁱß-yl7=4»hydroxy'-2«bMtensäurelactone wie 4-Brora~ oder 4~Chlor<-2~/3" °-aeetoxy-i' j3%5* (10° )~ö3tratrien=17^f Ü

ensäür©lacton_t 4°=Brom» oder 1³,3* ₉"5° (10° )-öetpatple'n-17

hyäpoxy=-2=«butensäupeläcton_t 4-Brom- oder butanoyloxy~1', 3' ₉ 5*

Die oben ^:epwähaten. Halogeiilaetone warden mit Zink in Essigsäure behandelt, vm die entaprechenden- 2-/3°-Acyloxy=T ⁱ'., 3 ·, 5'⁹ (10^s )«östratrien« 17»ß-=-yl/=4-3iydrbxy~2«butensäurelac~ tone, wie 2-/3·-Acetoxy-1⁵,3°·5°(10')-0etratpien-t7■3-yl7^Ä 4-hydroxy- 2-but enaätarelac t on ₈ 2-^3-' -Propi onyl oxy-1 ·' -, 3' ? 5» (10⁶ )=östratrien"17^!!3-yl^"4='hydroxy-2"butensäiirelacton und 2~^3'=Butanoyioxy-1° _s 3^T»5·{10')-Ö8tratrien-17·ß-yl7-4-»hydroxy-2-buten3äurelacton ssu ergeben.'

Beispiel 43 · ' ■ . . ■

li-Bromeuccinimid (53 tag) wird portioneweiee zu einer Lösung von 17ß^/3⁰'-Puryl7-3-metJioxy-1,3,5{10)-östratrien (100 mg),

109813/1974

16ϊ8065

Dioxan (5 ml) und Waasar (0,4 ml) gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung wie in Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitet, um eine Mischung zu ergeben, die hauptsächlich aus_2-/3⁹-Hethoxy~1"_S3*» 5·(10»)-Ö3tratrien-17 * 3~y3/-4-hydroxy~2~buten8äurelaeton besteht, wie es durch InfrarotspektrosJcopie und durch ver~ gleichende Fiinnsehichtehroraatographi® mit einer authentischen Probe identifiziert worden ist, Big Mischung enthält auch geringe Mengen an 4-"Brom~2~/3'~methoxy~1 V₉ 3°, 5° (10³ )»ö8tratrien^17^?i3^yl7»4='hydrqxy«2=biitensäurelactono

In gleicher Waise, jedoch durch Ersetzen von Dioxan durch terto^Butanols, Ohloroforia oder durch eine Mischung von Chloroform und Essigsäure wird 170-/3° ~^ry3^~3~methoxy-1s>3»5(1Q)-Ö8tratrien mit N~Bromsuccinimid in Gegenwart , yon Wasser oxydiert, um hauptsächlich 2=>/5»«Methpxy?-1³·,»\ 3', 5⁹ (10^f )~^stratrien~ 17' ß~y^-4»hydroxy~2-buten8äure.lac-. "ton zu erhalten, . . ..--.... *-"·. .-. .,,._;c._;,

Beispiel 44

H-Bromsucciiiimid (9»8 g) wird portionsweise zu einer Ml« schung iron 17 α -/3'⁷ »Suryl^«-! 7~hydroxy~4-androsten~3» 1 \τ':_ dion (10,0 g), beschrieben in Beispiel 6j Dioxan (500 ml) und Wasser (40 ml) gegeben= Nach Rühren bei Raumtemperatur

109813/1974

30 Minuten wird das Reaktionspradufct wie in Beispiel 34 beschrieben,'isoliert, und gibt hauptsächlich 4~Bröm~2~ ß" _f Ί1^J -dioxo-17 ° ß-hydrqxy-4■' -androsten-i7^β-yl/= 4~hydroxy« 2~butensaurelaeton_e Das letztere Bromlacton (12 g) wird in Essigsäure (600 ml) gelöst und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatus&it Zinkstaub (60 g) gerührt*. Das Reaktionsprodukt, isoliert wie in, Beispiel 34« wird aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert und das 2-/3^J ₈11'-=Moxo-17^r ß~hydroxy~4^e «androsten»17" "yl7~4-hydroxy-2~butensäure<-= lacton mit einem Schmelzpunkt von 318°C (Zersetzung) er=* halten»

In ähnlicher weise,-~räe;-'in .Beispiel 55 beschrieben, ergibt die Oxydation von 1.7 <s&-/3' -SurylZ-il-Iiydroxy-i-androsten-3₉11-=dion mit li-Chlorsuccinimid hauptsächlich 4=Chlor-2« ^5*, 11' e dioxo= 17" ß"hydroxy^4⁵ -androeten-i 7' -=y 17-4-1Iy^rOXy-2»buten8äurelacton, das nach Reduktion mit Zink in Essigsäure 2^/3',11'-Vi0x0-17'ß-hydroxy«4^J-androstan-17³-yl/-4—hydroxy~2.*-buteneäurelactön ergibt„

In ähnlicher Weise wird 11 ß, 17ß=:D£hydroxy-1.7-^5' -furyl/-4<=andro8ten=3-on, wie in Beispiel 11 beschrieben, mit N-Brom- oder li^GhlOrsuccinimid oxydiert, um hauptsächlich 4-Brom- oder 4^Chlor=2-/'ii^eß_e17^i!ß==dihydroxy"3^T-oxo=4^e = andro8ten-17⁰ß^yl/=-4-hydroxy-2-buten8äurelacton zu er-

1098 13/1974

geben, die nach Reduktion mit Zink in Essigsäure 2-/11»fl, 17' &-Dihydroxy~3^B -oxo~4 ⁵~androsten-1 7 * ~yl/=4-hydroxy~2~ butensäurelaeton liefern« = *;

Beispiel 45

N-Bromsuccinimid (4»3 g) wird portionsweise zu einer Lösung von 1 lo(, «/3 ° ~J?uryl/-17-laydroxy~4~andro8ten-3-Qn . (4»3 g)s wie in Beispiel 3 beschrieben, in Dioxan (215 ml) und Wasser (1,7,.2 ml) gegebene Nach Rühren für 30 Minuten wird die Reaktionsmischimg, wie in-'Beispiel 34 beschrieben₉ aufgearbeitet s, um haupteächlich 4- Brom-2"/i7M3=hydroxy~ 3 * <=oxo~4'^? -androst en-1T⁹ ~yl/«4=hydroxy~2~ butensäurelacton au ergel>en_o Eine Lösung dieses letzteren Bromlactons (6,05 g) in Essigsäure (302 ml) vdrd 1 S-tunde bei Raumtemperatur mit Zinkstaub (30,25 g) gerührt,. Das Reaktionsprodukt wird \r±e in Beispiel 34 isoliert und der Rückstand auf Silica-Gel chromatographiert. Die mit Mischungen von Benzol-Xther eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert_f um 2-/Ϊ 7'ß-Hydroxy-3"~oxo=4⁹-androsten-17'-yl/~4-hydroxy-2"butGnaäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 243 - 245°C zu ergeben»

Eine ähnliche Oxydation wie in Beispiel 35 des 17©< /3³ i 7-hydroxy-4-andPoeten-3-one mit N-Ghlorsucoinimid

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gibt hauptsächlich 4-Olilör-2-/i 7*©-hydroxy-°»oxQ-4 sten-T?⁸=yl/~4~hydroxy~2~butensäürelact©n, das nach Reduktion mit Zink in Essigsäure 2=»/i7¹'2==Hydroxy-ii^1l-oxo='4*-androsten^. 17^e~yl/~4=hydroxy~2-bufceMäurelaetQn ergibt,. ■

Beispiel 46

N-Bromsuccinimid (2,3 g)vrird portionsweise zu einer Lö·= ■ sung von tfow^^VaLiry^MT-l^roxyv^-öe^reii-J^ötf- (2_fffg), nach Beispiel 5₉ in Dioxan (100 ml.) "und Was«er (8,0 ml) gegeben. Di© Reaktion'smiscSiung wirä 50- Mismten bei Raum^ temperatur gerührt und dann wie in 'Seiepiel 34 beschrieben, aufgearbeitet, um haiaptsäehlich 4-Brom-2=-^^äi7"ii~hydroxy-3«- ' οχο-4*-08^βη~1:7^:1--^ΐ7—4-&ydröxy>-2--buten9äureläo'ton- zu ergeben» Bine £ösung die sea* Eai&tons C2,88 g} in Essigsäure (144 ml) wird 1 Stunde mit Zinkstaub'"(14-»4 g)" gerührt,, Bas rohe Reaktionsprodukte isoliert-wie'in. Beispiel ..34« wird auf -Silica-Sel""chromatographiert,* 3ie mit 'Bsnzoi-Heinanol ■ eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus isS-Dimeth-. oxyäthän kristallisiert zum ^:2-/i7^e-ß»Hydroxy-3³'«oxo»4¹'^:- östren~1'7⁰^yj/-4'-hy^ldröxy~2'-bütönsäurelacton'." mit einem Schmeizpunkt von 222--'^V ' '' '

Eine ähnliche.-Oxydation'auro'Verfatesn nach Beispiel- 55 des 17c4-/3^>r-l^y^'-i7^jdroxj-4-5gtren

. , , BAD ORIGINAL

103813/1974

161806b

succinimia gibt hauptsächlich ^-
oxo-4 · -Betrea-17 *-y^-4-hydroxy~2-öutehsäureiactoil, das nach Reduktion mit Zink in EssigsäWe a^/TT^ß^Hydroxy-J'" oxo-4'~östren-=17^ll'"yl7-4~hydroxy-2-butensäurelacton liefert

Eine ähnliche Oxydation mit N-Bromsüccinimid oder N-Chlörsuccinimid des t7ot'-^'

dions, aus Beispiel 5, und

4-ö8tren-5=ons₎ aus Beispiel 11, ergibt hauptsächlich 4~ Brom- oder 4=CMor-2=^3^e ₉ 1T' -dioxo»17³ ß-hydroxy-4 *'-öetren 1'7^ir-yl/"4~Iiydroxy-2-'butensäurelactone und 4-Brom- oder 4=

4-»hydroxy"2=>butenaäurelaGton®o Die letzteren genannten Halogenlactone werden mit Zink in Essigsäure reduziert zu den entsprechenden 2~/3'ⁱ'i)11^!I~Bioxo~17'^aß-hydroxy"4-ⁱ·'

und 2-

säurelacton.
Beispiel 47

N-Bromsuccinimid (I₇68 g) wird portionsweise zu einer Lösung Ton 17B-/3⁹ °^ryl7H^a'^anär03ten~3~on (3 g) in Bioxan (15o ml) und Wasser (12 ml) gfsgabmu liaoh Rühren von 5 Mimifesn bei Ramatempsratu? wird dis Haaktion»xaischung_$ %iie in

Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitet, vm eine Mischung zu ergeben, die hauptsächlich aus 2-IT'O-y^/^-hydroxy^-feutensaurelacton besteht, das durch Chromatographie über Tonerde und durch Kristallisieren in Methylenchlorid~Methanol der J?raktioneii_p die mit Mischungen von Benzol-Äther eluiert worden sind, su einem Schmelzpunkt von 284 ~ 288⁰C gereinigt wird«

In ähnlicher Weise₉ jedoch durch Ersetzen von Dlaxan durch ietrahydrofurans Aaeton_? Benzol oder Äthylacetat "bei der Oxydation mit K=BromsucciniiBid des T7ß-^B^il==i"^suryl7--4«=andro= sten=3«on erhält man hauptsächlich 2-/3 ⁴°Öxo~4°«findroaten-

Beispiel 48

H-Bromacetamid (44 mg) vdrd portionsweise su einer lösung von 17ß=^5⁵=Furyl7'=4='androeten-3-on (100 mg) in Dioxan (5 ml) und Wasser (O_p4 ml) gegeben., Nach Rühren für 5 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischiang_t wie in Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitet ausn 2-/5^fl0xo-4''=andro8ten" 17* ß~yl7-=4"hydroxy-=2~butensäurelacton, .das durch Kristallisieren aus einer Mischung mit Methylanohlerid-Methanol zu einem Schmelzpunkt von 275 - 281⁰G gereinigt wird und identisch ist mit dem Produkt aus Beispiel 47, wie ein Infra-

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rotvergleich zeigt*
Beispiel 49

N-Chlorsuccinimid (43.mg) wird portionsweise zu einer lösung von 17ß-/3°=Furyl/~4~androsten~3-on (100mg), Dioxan (5 ml) und Wasser (O₉4 ml) gegebene Die Reaktionsmischung wird 4 1/2 Stunden gerührt und dann, wie in Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitete Die Mischung kristallisiert aus Methylen^hlorid-Methanol zu 2~/B⁰«Qxo* ^'-βηαΓΟβΐβη-Ι 7 ° ß~yl/^Ä4-hydroxy<=2~butensäurelaeton mit einem Schmelz» punkt von 275 - 280⁰G₀

In ähnlicher Weise wird N-Chlorsuccinimid (43 mg) portionsweise zu einer Lösung von 17ß=/3'~itoyl/~4~androsten-*3~on (100 mg), Dioxan (5 ml), Wasser (0_f4 ml) und einer 70 #igen lösung von Perchlorsäure (0,06 ml) gegebene Nach 4 1/2-,stündigem Rühren und Aufarbeiten der Reaktionsmischung, wie in Beispiel 34 beschrieben, wird eine Mischung hauptsächlich aus 2-/3' "Oxo-4' -andresten~17' ß-yl/~4-'hydroxy~ 2-butensäurelacton erhalten»

Beispiel 50

Eine 1,44 Ä-Lösung von Natriumhypochlorit (0,22 ml) wird

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tropfenweise zu einer Lösung vom 176-^3'—iuryl^—4-androsten-3-on (100 mg), in Dioxan (5 all«. Wasser (O₉4:ml)-.und Eisessig=

säure (0,02 ml) gegeben, Nach einstündigem Rühren wird die - ReaktionsEischungp wie in Beispiel 34 beschrieben, aufge-

■ arbeitet ₉ um hauptsächlich 2-/3^l'~0xo-4'-=ändro.sten-i7ⁱß~- yl7"4~hydroxy'=°2-butsnsäiarelactöa sau ergeben.

Beispiel 51 ■"-.-■ '.'■'■-■ ·■ ■■■■ · .. =-■- .-

li~Bromsuccinimid .{510 mg) wird, portionsweise zu einer JS-sung von iTfi-Z^^-Furyl/^^andiiOstenrJ-on- (500 mg).,, wie. ^: ■ in Beispiel 19 beschrieben, in Dioxan (2.5 ml) und Wasser (2 ml) gegeben^ Bia- Üöaung. wird bei Baumtemperatur für. 30 Minuten gerührt und die^:H©aktionsmisclaung₉ -wie'" in -Bei*- spiel 34 beschrieben, aufgearbeitet-,. um "eine Mischung zu ergeben* <<die-< hauptsächlich, ans 4-Brom-2~^3ⁱ-oxO-4'«andro= 3ten-17^:1ß~y^-4^hydröxy-2^.buten8äurelacton bestehtb Die obige Mischung (568 mg) wird in Essigsäure (27 ml) gelöst und die* Lösung mit Zinkstaub (2,7 g.) eine Stunde lang gerührt* Die Reaktionsmischung wird₉ vide in Beispiel 34 beschrieben,'aufgearbeitet und der Rückstand über Silica-Gel chromatographiert« Das mit Chloroform eluierte.Produkt wird aus ChIoroforn-Kethänol kristallisiert, um 2".«^3* 4^f -androsten~1 V ß-yl/«-4~hydraxy-2-butensätirelacton mit einem Schmelzpunkt von 284 - 287⁰O zu ergeben. .·'»■"

Bin· ähnliche Oxydation, wie in Beispiel 35 beschrieben

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des 17ß~/3⁵"Furyl/~4~androsten"3~on mit N-Chlorsuccinimid ergibt hauptsächlich 4=Chlor-2~/3 ^T-oxo=4' »androsten-1V ß~yl/-4-hydroxy~>2«butensiäur3lacton_s, reduziert rait Zink in Essigsäure zu 2-/3⁵=0xO"=4'=-andro8ten-17'ß-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelactono

i)urch eine ähnliche Oxydation mit N-Bromsuceinimid oder N^Chlorsuecinimid des 17ß"/3^e=B^!uryl7'=4=c5stren=3~on₉ beschrieben in Beispiel 19s> ergibt hauptsäehlich 4~Brom- oder 4"Chlor-2=>/3^il-oxo-=4^!l=östren-17^;lß=-yl/">4-hydroxy=2-butensäure Iac tone s, die nach Reduktion mit Zink in Essigsäure in 2=-Z3^c=»0xo=4³"östren-=17.⁵ß-'yl7™4-hydroxy~2»butensäurelacton umgewandelt werdena

Beispiel 52

N-Bromsuccinimid (S₉1 g) wird portionsweise zu einer Lösung von 17ß-/3'~Fury^4-andrQsten«3₉11^dion (5₉0 g), beschrieben in Beispiel 20, in Dioxan (250 ml) und Wasser ; (20,0 ml) gegeben= ilaeh 3o-minütigera Rühren und Aufarbeiten der Reaktionsmischung wie in Beispiel 34 erhält man ; eine Mischung aus hauptsächlich 4-Brom-2-/3°»11^a-dioxo« 4 ⁰~androsten-17^ύ ß-yl7-'4-hydroxy'=2"butensäurelactono Diese Mischung (7»1 g) wird in Essigsäure (300 ml) gelöst und die Lösung mit Zinkstaub (30 g) eine Stunde bei Raum» '

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temperatur gerührte Nach Aufarbeiten der Reaktionemischung wie in Beispiel 34 beschrieben, wird der Rückstand auf Silica-ßel chromatographiert,, Die mit Benzol-Äthylaoetat •luierten Fraktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert, um das 2-/3·»11 '-Biöxo-4 ^f-androsten-17*ß-yl7-4-hydroxy~2-buteneäurelaeton mit einem Schmelzpunkt von 298 - 301⁰C zu ergeben»

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 35 beschrieben, wird 17ß-^3*-Puryl/"4-androeten-3,i1-dion mit N-Chlorsuccinimid oxydierte um hauptsächlich 4-Chlor-2-/3*_S11*- dioxo-4*-androsten-17 * fl-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelacton su ergeben, das durch Reduktion mit Zink in Essigsäure zu 2-ZV" ι¹¹'- W.oxo-4' -androetenr17'ß-yl7-4-hydroxy-2-buten" säurelaoton umgewandelt wird«

Durch eine ähnliche Oxydation mit H-Bromsuccinimid oder H-Chlorsuccinimid des 178-/5*-Puryl7-4-öetren-3,11-dion, beschrieben in Beispiel 2O₉ erhält man hauptsächlich 4-Brom- oder 4-0hlor-2-/5* .11^f-dioxo-4 '-öetren-17»fl-grlT-*- hydroxy-2-buteneäurelactone, die reduziert durch Zink in Esaigsäure 2-/3',11 ■ ·-uioxo-4⁹-östren-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-buten8äurelacton ergeben,

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BelBPlel 55

N-Bromeuocinimid (4,08 g) wird portionsweise zu einer lösung von i7ß~Z5^f-?uryi7-11ß-hydroxy-4-androsten-3-on (4,0 g), beschrieben in Beispiel 18, in Dioxan (200 ml) und Wasser (16 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten und Aufarbeiten der Reaktionsmi8chung₉ wie in Beispiel 34 beschrieben, erhält man eine Mischung von hauptsächlich 4-Broin~2~/Ti »ß-hydroxy~3'-oxo--4'~andro8ten" T7'3-yl/-4"*hydroxy-2-butensäurelacton. Diese Mischung wird in Essigsäure (262 ml) aufgelöst und die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur mit 2inkstaub (26 g) gerührte Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, um 2-/11·ß-Hydroxy~3·-oxo-4'-andre sten»17 * ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäuralacton mit einem Schmelzpunkt von 267 - 269⁰C su ergeben.

Eine ähnliche Oxydation von 17fi-/3^!-?uryl7-1iß-hydroxy-4-androsten-3-on mit N-Chlorsucclnlnld, wie in Beispiel 35 beschrieben, ergibt hauptsächlich 4-Chlor-2~/Ti'ß-hydroxy^ 3^s-cxo-4'-androsten-17'ß-yl/-4-hydroxy-2-but ensäurel ao ton, das nach Reduktion mit Zink in Essigsäure 2-/Γ1'ß-Hydroxy-3' -oxo-4* ^andros ten-17' ü-yl7-4-hydros:y-2-buteneäurelaoton ergibt.

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4-öetren-3-on Bit Η-Brom- o&er '..V-Chlorvuooäninifl erMl-% man 4-Brom- oder 4-Chlojf~2-/1J 'O-hydroxy-?«-oxo-i*-öatren-17' ß-y3_s/'~4-hydroxy-2-»butensäurelactosie, die mit Sink in Essigsäure sum 2-/Ϊ1⁵ß~Iiydroxy-3^!~oxo-4ⁱ-6Btren--17¹'ß-'yl7-4-hydroxy-2-butemsäurelacton reduziert werden küimeno

Beispiel 54

N-Bromeuccinimid (1,2 g) wird au einer Lösung rom. 30-Acet- οχγ-tlak -^5ⁱ-furyi7-5 Ä-androstan-i7-oi'(1,2 g)₄ beschrieben in Beispiel 27₉ in Diosaa (60 ml) und Wasser (5 al) gegeben. Nach 3Q->ainütigem Emiren bei Rauntemperatur und Aufarbeiten des Heaktionegemiesnes, wie in Beispiel Mt wird ύΛτ BücketanS aus Äther kristallisiert, um 4-3roia~ 2-^5ⁱS-aceto%y-17^tß-hydroxy-5'o4 -androetan-17^—yl/-4-i hydroxy-2-but9neäurelaetQn su ergebene

Dieses lacton (430 mg) wird in Essigaäure (25 'al) gelöst und die Lösung bei Räumteopeimtur mit Zinketaub (4,3 g) 20 Minuten gerührt, Die ßeaktionsmisohung wird, wie in Beispiel 34 besenrieben, aufgearbeitet und der aus Methylanchlorid-Äthsr kristallisiert, vm a^ rt? * fl-hydroxy^S * <*> -«ndroetan-17" *

stturelacrton mit einem Sohmelspunkt von 223 -225⁰C eu ergeben.

Bine Mfeaüöhe Oxydation, wie in Beispiel 35 beschrieben» dee 3ß-Ä©etoxy-17st~^5^f~fury£7-5<x.-androstan-17-ol mit N-Ohlorsueeisiiaid ergibt hauptsächlich 4-Chlor-2-/$*8-aeetoxy-17^f ß-hydroxy-5' QL «-androstan» 17* ~yl/-4-hydroxy~2-buteneämrelaoton, das sum 2-/5'8-Aeetoxy-17ⁱß-hydroxy-5' et -andreetan-17^β -y^/^f-4-hydroxy-2~biatensäurelacton reduaiert wird„

In ähnlicher Weise werden Ι7βέ -/3^l-Furyl7-3ß-propionyloxy- 5 «4 -an&jEOstan-i 7~ol und 5fl~Btttanoyloxy-17 <x -/3' -furyl7~ 5ot-androstan-17-öl₉ beschrieben in Beispiel 27, mit N-Bromenecinimid oder M-Oiilorsueoinimid oxydiert, um hauptsächlich 4-Brosa- oä®r 4~Chlor-2*-/i 7 * ß-hydroxy-3 * 3-propicnyloxy-5 <Ä~anirostaii-1 T~yl7~4-hydroxy-2-butensäurelacton und 4-Brom» oöer4~Chlor-2-/i7*S-hydroxy-3^lß-butanoyloxy-5*e4-androstan-17*~yl7~4~hydroxy-2--buteneäurelacton au ergeben -

Biese Halogenide tone w@ra&n ait Zink in Essigsäure reduziert, um 2-/17*8-Hydroxy-3* ß-propionyloxy-5*oi. -androstan-i?*^!/--4-hydroxy-2-butensäurelacton und 2-/5^? ß~Butanoyloxy-17 * S-hydroxy-5* Qt -androstan-17' -yl/-4-hydroxy-2'-but enaäürelactbn BU ergeben«.

Durch eii> ähnlidhes Verfahren werden die 3ß-Äcetoxy-, 3ß-Propionyloxy- oder ^ß-Butanoyloxy-17et -ß> *-

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	»«·	β	β «	• Ο β	να
© -			β β	e β
	se		β»9 »»	« OO

steal-17-ο1@, wi® in Beispiel 27 beschrieben, mit H- oder H-Ghloraueeimimid oxydiert₉_'tia' hauptsächlich 4~Br©ra- oder 4-Chl©r-2~/3^c ß~aeetoxy-17^e'ß-hy droxy-5 * ß-aadrostan-'^S7^e-yl7-4~liydroxy-2^;s-^uten8äijrelactoiie₉ 4-Brorn--oder· 4~ Chlor-2-/i 7^v ß-hydroxy-3"* fl-propionyloxy-S" ß-andro8'tan-17'^! jlJ-4~hydroxy-2-'butensäurelactone und 4~Brom« oder 4-Chlor-2-/5·ß~butanoyloxy~17^c ß-hydroxy-5·ß-anJrostan-17'-yl7-4-hydroxy-2~buten3äurelactone zu ergeben«

Bie zuletzt genannten Haiegenlactone werden mit Zink in Essigsäure reduziert zum 2-^^ioc-Acetoxy-17'B"hydroxy-5⁷fl' androstan-17'-yl7~4-hydroxy-2-butensäurelacton₉ 2-/Ϊ 7 *ß-Hydroxy-3'ß-propionyloxy-5'ß-androetan-17^v ~yl/"4-hydroxy-2-butensäurelacton und 2-/3* ß~Butanoyloxy-17" ß-hydroxy~ 5^Sß-androstan-17*-

Beispiel 55

In einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 34 oder 35 beschriebent nämlich einer Oxydation mit N-Bromsuccinimid oder H-Ghlorsuccinimid des

andro8tan-3-ons_f

3-ons, i7eL~Z3'-?uryi7*5ec-andro8tan-3_sit-clione und 17«C- /B'-l'uryl/^ß-androetan-Jtii-dicns„ beschrieben in Bei- epiel 23f und i1ß,17ß-Dihydroxy-17»/3^f-furyl7-5c*,-andro-

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etan-3-ons und 11ß, nB
3~ona, beschrieben in Beispiel 25, erhält man hauptsächlich 4-Brom- oder 4~Chlor~2-£i7 ⁹ß-hydroxy-3ⁱ-oxo-5'o<. -androstan-17^v-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelactone, 4-Brom- oder 4-Chlor-2-2?7 * ß-hydroxy~3^} «oxo-5^c ß-androstan-17' -yl7-4-hydrox 2~butensäurelactone, 4-Brom~ oder 4-Chlor-2-^3',11'-dioxo-17 *ß-hydroxy-5' oC -androstan-17'-yl7~4-hydroxy-2~butensäurelactone, 4-BiOm- oder 4-Chlor-2-/3'_s11 *-dioxo-17'ß~ hydrox,V"5' ß-androstan~17^a -yi7-4~hydroxy-2-buteneäurelactone 4-Brom~ oder 4~Chlor-»2-_</11' ß, 17^s ß-dihydroxy-3" -oxo-5^Ϋ oC androstan-17^f~yl/~4-hydroxy~2-buten8äurelactorte und 4-

Brom- oder 4-Chlor-2-/i1^s ß,17'ß-dihydroxy-3'-oxo-5'ß-androstan-17'-yl/-4-hydroxy-2-but ensäurelactone»

Reduktion mit Zink und Essigsäure der oben genannten HaIogenlactone ergibt 2.-{\ 7' ß-Hydroxy-3'-oxo-5' oC -androstan-¹7'-yi7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 2-/i7^cQ-Hydroxy-3'-oxo-5'ß-androetan-17^c-yl/-4-hydroxy-2-buΐen8äurelacton_s 2-Z5 WV -Dioxo-17' ß-hydroxy-5 'oC -andro stan-17 · -yl/-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 2-/3',11*-Dioxo-17'3-5'ß-androetan-17"-yi/-4"hydroxy-2-buten8äUΓelacton, 2»2iί'B₉17^vß-Dihydroxy-3⁵-oxo-5' oC-and.roetan-17^l-yl/»4-hydröxy~2-butensäureiacton und 2-ß 1' 3 _s 17' ß--Dihydroxy-5^c -oxo-5' ßajadröetan-17 ^f-yl7-4-hydroxy-2-buteneäurelactono

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Beispiel 56

N-Bromeuccinimid (2,85 g) wird portionsweise zu einer Lösung von 178-/3^f - ^ury4/-5 öl -andro βtan-3- on (2,85 g) > erhalten in Beispiel 30, in Dioxan (140 ml) und Wasser (11 ml) gegeben. Nach Rühren der Reaktionemischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten und Isolieren des Reaktionsprodukte©, wie in Beispiel 34 beschrieben, wird eine Mischung erhalten, die hauptsächlich aus 4-Brom-2-/3*-oxo~5^lo( -androstan-1 7^f S-yl/-4-hydroxy-2-butensäUrelacton besteht_o Diese Mischung (1,2 g) wird in Essigsäure (75 ml) gelöst und die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur mit Zinkstaub (6 g) gerührte Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert, um 2-^'-OxO-S¹Ot -androstan-17*ß-y47-4-hydroxy-2-buteneäurelacton mit einem Schmelz^ punkt von 230 - 232⁰C zu ergeben.

In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 35 beschrieben, wird 17Ö-/3' -Puryi/'-S ot-androβtan-3-on mit N-Ghlorsuccinimid oxydiert, um hauptsächlich 4rChlor-2-/5·-oxo-5'oC-androstan-17^lß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton.zu ergeben, das nach Reduktion mit Zink und Eesigsäüre 2-^'-OxO-S¹PC-androeten-17ⁱa-yl7-4-hydroxy-2-buteneäurelacton ergibt«

In ähnlicher Oxydation mit N-Bromsuccinimid oder N-Cnloreuccinimid von. 17ß-Z5^<~i?uryl7-5ß~andro8tan-3-on_t 17ß- ^3»-?uryl75eL-an.dpoetaii-3,.1.i-dion und 17Β*·/$·-3?ιΐΓγΐ7-5ß-androstan-3 11-dion erhält man hauptsächlich 4-Bromoder 4-Chlor-2-/5' -OXO-5⁸ ß-androstari-17° ß-yl/-4-hydroxy-2-but en säure Iac tone, 4-Brom- oder 4-Chlor~2~2[3" ,11 •-dioxo-5'OC-androstan-17'ß-yl7~4-hydroxy-2~butenBäurelactone und 4~Brom- oder 4~Chlor-2-/3^c,11^e-dioxo-5^fß~androstan~17^f 3-yi7«4-hydroxy-2-buten8äurelactonβ.

Die letgenannten Halogenlactone werden durch Reduktion mit Zink und Eseigsäure zu 2«=/5·-Οχο-5·fl-androstan-n^fiy3/-4-hydroxy-2-butensäurelacton, 2-^3' s 1¹ '-Dioxo-S--· «■ -androstan-17Vß-yl7"4-hydroxy-2-buten8äurelacton und 2= £i', 11' «Dioxo-5' ß-androstan-17 * ii-=yl7-4-hydroxy-»2-butensäurelacton umgewandelte

Beiaplel 57

N-Bromsucclnimid (300 mg) wird portionsweise zu einer Lösung von 3ß-Acetoxy-17ß-^3^t-furyl/-5cX.-androstan (300 mg), erhalten in Beispiel 30, in Dioxan (5 ml) und Wasser (1,2 ml) gegeben. Bas Rühren wird 10 Minuten weitergeführt und die Reaktlonsmiechung, wie in Beispiel 34 beschrieben, aufgearbeitet, üb eine Mischung su ergebest, die hftupteäohlioh

• .v

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- - 83 ■';'"

4-Bri)mr-2-^3' %acetoxy~5' ος -androstan« 17' ß-yl/-4~hydroxy-2-butensäurelacton enthält. Diese Mischung (300 mg) wird in Essigsäure (30 ml) gelöst und die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur mit Zinkstaub (3,0 g) gerührt, Das Reaktionsprodukt₉ ids in Beispiel 34 beschrieben, wird isoliert, kristallisiert aue Aceton-Hexan zum 2-/3³B-Acetoxy-5'ot-androstan«17"ß-yl7 -4~hydroxy=2»butensäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 241 -. 245⁰C.

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 35 beschrieben, ergibt die Oxydation von 3ß^f Acetoxy-17Q-ß' -furyl7-5o<.-andro stan mit Ä-Ghlorsuccinimid hauptsächlich 4~Chlor-2«/3^}ßacetoxy-5* oC-androstan-T7ⁱß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton, das seinerseits wiederum zu 2-^3^fß-Acetoxy-5^<o<. -andro= stan~17*ß-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelacton umgewandelt wird durch Reduktion mit Zink in Essigsäure»

In der gleichen Weise ergibt die Oxydation mit N-Bromsuccinimid oder N-Chloreuccinimid von 170-/3' ~?ury"3J-3Q-propionyloxy-5ot-andro8tan und 3ß-Butanoyloxy-170-/3*- furyΐ7-5«ς-androstan, beschrieben in Beispiel 30, 4- Brom- oder 4-Chlor-2-/5 * ß-propionyloxy-5^s ot-androstan-17·ß-yl/-4-hydroxy'-_:2~"butensäurelactone und 4-Brom- oder 4-Chlor-2-φ* 13-butanoyloxy-5⁹ ot-androstan-17' ß-yl/-4-hy droxy-2-but ensäurelactone,

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Die letztgenannten Halogeniaotone werden mit Zink in Essigsäure reduziert zu 2-/3^tß-Propionyloxy-5'oC-androstan-17 *ß-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton und 2-3'ß-Butanoyloxy-5*«* -androetan-17'ß-yl7-4-hydroxy-2~buteneäurelacton.

In ähnlicher Weise ergibt die Oxydation mit N-Brom- oder B-GhIorsuccinimid τοη 3ß-Acetoxy-, iü-Propionyloxy- oder 3e-Butä»oyloxy-i7e-^3^#-fUry^/5i-*iid«5etanen_t 4-Broa- oder 4-Chl9r-2-^5^f ß-aoetoxy-5 · ß-androeten-17 · ß-yl7-4-hy droxy-2-buteneäurelaotone, 4-Brom- oder 4-Chlor~2-/5^fß-propionyloxy-5' ß-androBtan-17' l3-yi7^>-4-hydroxy-2-buteneäurelactone und 4-Brom- oder 4-Chlor-2-^'ß-butanoyloxy-5'ß-androetan-17" ß-y3_>/-4-'hydrox_ly-2-buteneäurelactone <,

Die Reduktion der letztgenannten Halogeniaotone ergibt 2^/3 .*ß-Acetoxy-5'Ö-androetan-17"ß-yl7-4-hydroxy-2-buteneäurelacton, 2"^^tß-Propionyloxy-5»ß-androstan-17^tü-yl7-4-hydroxy-2-buten8äurelaoton und 2-^3'B-Butaaoyloxy-5¹D-androstan-17' ß-y3,7-4~hydroxy-2-l>utenaäurtlaoton.,

Beispiel 56

In ähnlichen Verfahren wie in Beispiel H oder 35 beschrieben ergibt die Oxydation mit H-Bro&succinimid oder N-Chloreucoiniraid von nß

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-furyl/^-Östren-?, 1 T-dion» 17i3~Acetoxy~1 lrß?*
4~androsten~3,1 1-dion_: 17ß-acetdxy«t7-^ '«furyl/^5 öi>~androatan-3-on,1Tß-Acetoxgr-17-/5 * furyl^-Sß-andrö atan-i-on, 17ß-Acetoxy-17-/3'-furyO/-?^ ^androötaix-3,11-dion, 17ß-Acet-· oxy-^17-^3¹^furyl7-5ß-endrostan-3f 11-dIoh, 3Π, 17ß-Macet-

oxy-17-/3 ^?-furyl7~5 «Λ. "-androstan und 3ß„17ß~I>iacetoxy-17-/3'^furyl^SS-androstari, erhalten in Bei spiel 31» 4-Brom- oder 4-Chlor-2^7ⁱß-acetöxy-3^B"OXo-4'~androsten^17'>'yl/- ^-hydroxy-S-butenaäurelactone, 4-Broia- oder 4"Ch!or-2-
ß. 7' ß~acetoxy-3 * -axo-4' -öe tren-17' «yl7-4-liy droxy-2-.but ensäurelae-tone, 4-Broia- oder 4
11' -dioxc«4"-Ö3tren-17' -yl^-^

4-BrOm- oder 4^Chlor~2-/t7'ß-acetoxy-3',1 Λ«~dioxQ-4⁹-androsten-17' -yl/- 4-hydroxy-2-but'enaäurelaötone, 4*Brom- oder 4"Chlor-2-/i 7' ß~acetoxy-j5'^oxo~5 °c£ »androatan~17 '-yl/~4-hydroxy-2-buten8äurelactone t 4-Brom- oder 4~Chlor-2^/i7^c ß^ ac etoxy- i ■* - oxo- 5' ß-andro s t an-17^β -yl7"4-hy droxy-2-but ensäur e lactone, 4-Brom- oder 4-Chlor"2-/i7^tß~acetoxy-3^1!'_rt1'-di-OXO- -5 *ck -androataii-'i^'-yl/'^-hydroxy-Ö-butensäurelaotone, 4-Brom- oder 4-Chlor~2~/i7-*Ö-iacetQXy-3^f ,11 '-diaxo^'ßandrostan-17''-yl?-* -liydroxy^-butenaäurtilactOne_f 4-Brom- oder 4-J2hlor»2^«ß,17ⁱß-diacetoxy«5ⁱc< -androatan~17^r-yl7- *^5nydroxy-2~buteneäurelfcctpne und 4-BrOEi- oder 4-Chlor-2- * Q, \ 7'ß~diacetoxy« 5'ß-andro atan-i P-yl? -4-hydroxy~2~

109813/1974

butensäurelactone.

Diese Halogenidetone werden durch Reduktion mit Zink in Essigsäure zu 2-/17' ß-Acetoxy~3·-oxo-4 *-andres ten-17* -yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton, 2-/1 7 * ß-Aeetoxy-3'~oxo_r4·-' ösi!ren-17' -y 3/-4-hydroxy-2-butensäurelact on, 2-£\ 7 * fl-Acetoxy-.5 SU' -dioxo-4' -östren-17' -yl7=4-hydroxy-2~butensäurelacton, 2-ßV ß-Acetoxy-i»,11 ·-dioxo-4*-androaten-17*-yl7~ 4-hydroxy-2-butensäurelacton, 2-/17'ü-Aeetoxy-i'-0x0-5*0«« andro stan-17'-yl7-4-hydrpxy-2-but eneäurelacton, 2-/17·ß-Ace toxy-5 * >-oxo^-5 * ß-andro stan-17' -yl7-4-hy droxy-2-but ensäure lacton,^ 2-£\7*ß-Acetoxy-i' , 11'-dioxo-5'oc -androstan-17¹-yl7-4-hydroxy-2-butenBäurelacton, 2-/i7^l~ß~Acetoxy-3^f,11'-dioxo~5 * Ö-androaban-17* -yl/^-hydroxy^-buteneäurelacton, 2-/5' ß ♦ 17' ß-Diacetoxy-5 · c* - androstan-17' -yl7-4-hydroxy-2-" buteneäurelacton und 2-/5'ß_t17'ß-Diacetoxy-5·ß-androstan-17'-yi7-4-hydroxy-2-butensäuΓelacton.übergeführt,

Beispiel 59

Eine Misehung von 2-/11'ß-Hydroxy-5^l-oxo-4^l-andro8ten-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-buten8äurelacton (4,25 g), beschrieben in Beispiel 53» 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon (3,2 g), p-Toluolsulfoneäure (2,06 g) in Dioxan (127,5 ml) wird 3 1/2 Stunden am Rückfluß gehalten, Nanh Kühlen wird

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das Hydrochinon abfiltriert und das Filtrat zur Trookne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Chloroform-Äther gelöst und die organische Losung nit Natriumbikarbonat gewaschen, bis keine Farbe mehr extrahiert wird und dann mit Wasser. Hach Trocknen und Verdampfen der Lösung wird der Rückstand auf Silioa-Gel ohro- matographiert. Die Bit Äther eluierten Fraktionen werden

gesamioelt und aus Nitroeethan-Methanol kristallisiert, u» 2-βΛ · Ö-Hydroxy-3«-oxo-1 ·, 4 ·-androstadien-1 ? ·U-yi7-4-hydroxy-2-butensäurelacton mit einest Sohaelspunkt iron 248 -25(3^C au ergeben.

In einer ähnlichen Oxydation ait 2,5~Biohlor-5»6-dicyanochinon von 2-^5*,11^I-Dioxo-17'ß-hydroxy-4^f~androsten-17^I-yi/^r-4.-hydroxy-2-butensäurelacton und 2-/Ϊ1' ß „ 17' 3-Dihydroxy-3⁸ ~oxo~4* -aAdrosten-i 7* --y^--4-*hydroxy~2--buteneäurelaoton_t erhalten in Beispiel 44, 2-/l7*ß-Hydroxy-3»-oxo-4*-androsteni7^l-yV^f-4-hydroxy-*2-bttteneäurelaeton, erhalten in Beispiel 45, 2-^3 •-0x0-4· -androeten-17" fl-yl7-4-hydroxy-2-ljutensäure-^! laoton, erhalten in Beispiel 47, 2-^3*,11»-Dioxo^'-endroeten-17ⁱa~yl7-4-hydroxy-2-buteneÄurelacton, erhalten in Beispiel 52, 2-ß 7 · Ö-Acetoxy-i · -oxo-4^f -andrösten-17 * -yl7-4-hydroxy-2-buten8äurelaoton und 2-/i V fl-Acetoxy-3*, 11 ·· dioxo-4*-androeten-17^f-yl7-4-hydroxy-2-but ensäurelaoton, erhalten in Beiepiel 5B^ ergeben 2-^5»11 τ'-Dioxo-17^f

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- ar-

1·_l4»-androetadien»17ⁱ-y3/-4-hydroxy-2-buteneäureleoton, 2-/11'ß, 17Vß-Dihydroxy-;*·-oxo-1« ^'-androatadien-n'-ylT-4-hydroxy-2-buteneäurelaoton, 2-/Ϊ 7·ß-Hydroxy-3^f-oxo-1·, 4 · -androstadien-17' -yl7~4-hydroxy~2-buteneäurelaoto», 2-ß · -Oxo-1', 4' -androBtadien-17· ü-yl7~4-hydroxy-2-buteneäurelaoton , 2-/5 *, 11' -Dioxo-1¹^⁰ -andro atadi en~17 · a-yl/-4~ hydDxy-2-buteneäurelacton, 2-/r7'ß-Aoetoxy-3^l-oxo-1* _ff4'~ androatadien-17'~yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton und 2-/i7ⁱß-Acetoxy-3^f,11^f-dioxo-1·,4^l-androstadien-17^f-yl7-4-hydroxy-2~buteneäurelaoton„

60

N-Bromeuccinimid (9oo mg) wird portionsweise au einer gerührten Lößting von 5Q-Acetoxy-173-/3⁹ -furylZ-^B-androstan-HO-ol, erhalten.in Beispiel 33, zugegeben (2 g), in Dioxan (100 ml) und ^Yaseer (8 ml) und die Heaktlon 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Lösung wird sit Wasser verdünnt und alt Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewasohen, getrocknet und rerdampfto Der Rücketand wird auf 3iiioa~Gel Chromatographiert und die mit Benzol-Äther (3*1) eluierten Fraktionen vereinigt und aus Mischungen von Methylenchlorid-Äther kristallisiert, um reinee 3ß-Acetoxy-2>~deaoxo~14"hydroxy-21-oxö- . 53-oard-20(22)~enclid mit einem Schmelzpunkt von 172 -

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173°G au erhalten«

In ähnlicher Weise ergeben 3ß~Acetoxy~17ß~/3'-fury37-_:androstan-5ß, 14ß-diol und 3ß~Acetoxy«5ß,14ß-dihydroxy-17ß-Z3_»- furyl/-andro8tan-19~al 3ß~Acet0xy~23-desoxo-5ß, 14-dihydroxy-21~oxocard-20(22)~enolid und 3ß~Acetoxy-23-deβοχο-5ß,14-dihydroxy-19i21-dioxocard-20(22)-enolid, wenn sie mit N-Bromsuccinimid behandelt wordene

Die gleichen Produkte wie oben beschrieben werden auch erhaltenj wenn man äquivalente Mengen von N-öhlorsuccin~ itnid anstelle von N-Bromsucciniinid einsetzt, wobei die Reaktion wie o1>en ungefähr 5 Stunden verläuft _u

Andererseits werden die gleichen Verbindungen, wie oben beschrieben, auch erhalten, wenn man O₉S ml Wasser und 0,04 ml Bisesaig zu dar Lösung von 200 mg der gleichen Ausgangsprodukte wie oben beschrieben, zugibt und dann tropfenweise eine wässrige Lösung von Natriumhypochlorit (1,44 m, 0,5 "Jl) zugibt, bei Raumtemperatur ungefähr eine Stunde rührt und dann, wie oben beschrieben, aufarbeitet,,

Beispiel 61 ,

In der gleichen Weise, wie in Beiopiel 60 beschrieben,

-109813/1974

" ³° ■ ■ ' ■'

■>^;:* ' '■" - - - ■-:.... werden die 3-Acylate wie 3-Propionate und 3-Butfrate des 178-/3 · -?ury4/-5ß-androetan-3ß 114ß.-diols, 173-/3 * -Furyl^- eBdrostan-3ß,5ß t T4ß-triols und 17B-/3'-Furyi7-3e,5ß 1143-trihydroxyandrostan-19-al, wie in Beispiel 33 beschrieben, alt N-Bromsucoinimid behandelt, um die 3-Acylate wie äiß 3-Propipnate und 3-Butyrate des 2^-Desoxo-33,14-dihydroxy-21«-oxo-5ß-card-20(22)-enolide, 23-Desoxo-21-oxo-3ß, 5ß,14-tnihydroxycard-20(22)-enolids und 23-Desoxo-i9t21-dioxo-3ß,5ß,14^trihydroxycard~20(22)-enolid8 *zu ergeben.

Beispiel 62 ·

Zu 3ß-Acetoxy-173-/3^f-furyl7-5ß-androstan-14-öl, erhalten wie in Beispiel 33 beschrieben (0,200 g) in Dioxan (<0 ml) und Wasser (0,8 ml) wird tropfenweise N Bromsuccinimid (0,180 g) zugegeben und die Mischung bei Baumtemperatur 1/2 Stunde gerührt« Die Lösung wird alt Xther Verdünnt, mit gesättigter Hatriuechlöridlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, Der ölige Rückstand enthält 3ß-Acetoxy-2i-brom-14-hydroxy~23-deaoxo-2l-oxo-5ß-cardenolid, das durch sein NMH-Spektroskop mit charakteristischen Spitzen bei 6,91 ppm und 7,18 ppm ausgezeichnet ist.

Der ölige Rückstand wird in Essigsäure (20 ml) mit Zink (2,2 g) eine halbe Stunde gerührte Das Zinkpulver wird

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dann durch, 2iltrieren entfernt und das Piltrat mit Ohlorofor» verdünnt. Die organische Schicht wird init Wasser gewaechen, bits sie neutral 1st, getrocknet und verdampft, ua 3fl->Ace_}tpxy-14-hydroyy-2j-desoxo~21 -oxo-Sfl-cardenolid zurüclczulassen, das mit dem Produkt von Beispiel 60 identisch ist.

In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von N^- Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid wird 3ß-Acetoxy~2i-chlor-14~hydroxy~2i~desoxo^21-oxo-Sli-cardenölid, erhalten aus dem 3ß~Aeetoxy-l4~hydroxy-2,$-desoxo-21-oxo-50-cardenolid, in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, erzeugt» _;

Beispiel 63

Eine Lösung van 3|i~Acetoxy"=23-de3oxo-;14-'nydroxy"21-Oxp-5ß~card-20(22)-3nolid (200 mg), erhalten in Beispiel 60, Kaliumcarbonat (200 ag), Methanol (8 ml) und Wasser (2 ml) wird zwei Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat •strahiert. Die organischen Lösungsmittel werden mit Wasser gewesenen, getrocknet und verdampft, um 23-Desoxp-3ß,14-

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dihydroxy-21-0X0-50-card-20(22)-enoiid zu ergeben, das durch seine Infrarotabeorptionsbande bei 3595 cm" , 1745 cm"¹ und 1645 cm**¹ gekennzeichnet ist«.

In ähnlicher v/eise werden 3ß~Aeetoxy-23-desoxo~5ßt 14-dihydroxy-2l-oxocard~20(22)-enolid und 3ß~Acetoxy-23-deeoxo-5ß,14-dihydroxy-19»21~dioxocard~20(22)-enolid, beschrieben in Beispiel 60, hydrolysiert, um 23-Beeoxo~21-oxo-3ß,5ß.14-trihydroxycard-20(22)-enolid und 23-Deeoxo-19,21-dio*o-3i3,5ß, 14~trihydroxycard~20(22)-enolid zu ergeben.

In ähnlicher Weise ergeben die 3-Propionate und 3-Butyrate des 23-Bespxo-3ß,14-dihydroxy-21-oxo-3ß,5ß ₉ 14-trihydroxycard-20(22)-enolids_p erhalten in Beispiel 61, nach Hydrolyse 23-Deeoxo~3ß,14«dihydroxy-21-oxo- 5ß-card-2O(22)-enolid, 23-*De8Oxo-21-oxo-3ß_i5ß, t4-trihydroxycard-20(22)-.enolid und 23-Deeoxo-1.9, Z\ -deaoxo-3ß, 5ß, 14-trihydroxycard-20 (22) -enolido

64

23~Desoxo~3ß,i4-dihydroxy-21-oxo-5ß~card^20(22) enolid (375 mg), erhalten in Beispiel 63„ gelüst in 10 ml troeke nea Sioxan, wird bei üaunstemperatur mit 500 mg trockenem

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. Silberoxyd und 1 g wasserfreiem Magnesiumsulfat gerührt. Eine Lösung von 820 rag Acetobromglucose wird während einer Stunde zugegeben und das Rühren 24 Stunden bei Raumtempera tur fortgeführt. Nach dem Aufarbeiten wie bei Elderfield et al., obiges Zitat, beschrieben, wird 23-Desoxö~3ß,14=· dihydroxy-=21 °oxo-5ß=card»20 (22) «»enolid«· 3-ß*d~tetraacetyl» glucosid erhalten. Schmelzpunkt 229°231° C.

In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 23»Desoxo-21-öxo^3ß_#5ß«14-trihydroxycärd*20(22)>enolid oder 23-Desoxo-19,21»dioxo«=3ß,5ß,14-trihydroxycard-2d(22)°enolid anstelle yon23-Desoxo»3ß>14rdihydroxy°21-oxo=5ß=card-20 (22)»enolid werden die entsprechendenTetraacetyl-ß-d« glucoside, häßlich: 23-Desoxo-21-oxo«3ß, 5ß, 14-trihydroxy·· oard-20(22)«=>enolid«3-ß-d-tetraacetyl«=glucosid und 23-Desoxo=19,21-dioxo«3ß_# 5ß, 14-trihydroxycard-2O (22) «enolid«»3°ßd-tetraacetyl-glucosid erhalten.

Durch Hydrolyse 4er 3=ß«>d-Tetraacetyl«glucoside in trockenem Methanol.mit ungefähr -.-OyÖS η Bariumniethoxyd nach dem Verfahren von Elderfielcl·^et al._r- werjdeh 23

(Sohmelapunkt 237 - 240° C), 23-Desoxo-21-oxo-3ß,5ß,14-trihydroxycard-20(22)-enolid-3-ß-d-gluoosid und 2S-Dqboxo-19, 21, dioxo -3ß, 5Ö, 14-trihyciröatyüÄrd-20 (22 j -S-ß-d-glucoeid erhalten

si· ~ ■ -

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Beispiel 65

Eine Lösung von N_pN°Dibrom°diiraethylhydantoin (185 mg) in Dioxan (6 ml) wird tropfenweise während 10 Min. zu einer gerührten Lösung von 3ß°Aeetoxy-17ß'=^3*«»furyl7«^>5ß~androstan-14ß-ol(500 mg) in Dioxan (14 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben» Die Reaktion wird .30 Min. bei Raumtemperatur durchgeführt· Die Lösung wird mit Äther verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft ο Der Rückstand wird auf Silicagel Merck (benzol: äthylacetat 50/50) chromatographyert. Die polareraiFrak= tionen werden vereinigt und an Mischungen von Methylendieliloridäther kristall!siert, um reines 3ß-acetoxy-23-desoxo°14-hydroxy-21°oxo°Sß~eard-20(22)~enolid mit einem Schmelzpunkt von 172 - 173° C au ergeban (analog der erhaltenen Verbindung in Beispiel 60).

Eine Lösung von Ν,Μ-Dichlor-dimethylhydantoin (118 mg) in Dioxan (60 ml) wird tropfenweise während 10 Min. bei 50° C und zu einer gerührten Lösung von 3ß~acetoxy-17ß~/3*~furyl7-5ß-andrpstan-14ß~ol (500 mg) in Dioxan (14 ml), Essigsäure (2,0 al) und Wasser (2 ml) zugegeben. Die Lösung bleibt 5 Min. bei dieser Temperatur.. Danach wird in ähnlicher Weise wie bei N,N-Dibrom-diraethy!hydantoin gearbeitet, und man erhält nach Kristallisieren des chrometographiarten Produkts die reine 3ß-acetoxy-23-d<asoKO-14-hydroxy-21-oxo«»5ß«»oard-

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20(22) enolid. Schmelzpunkt 172 - 173° C, der identisch ait dem oben beschriebenen Produkt ist.

Beispiel 66

In einer bei 0° C gerührten Lösung von 23=desoxo°3ß°X4-di~ hydroxy-21-oxo~5ß«-card-20(22) enolid© (1,2 g) in Pyridin (24 _ral) wird N-phalyl^DL-alanyl-chlorid (2,4 g) zugegeben und die Lösung wird langsambis Zimmertemperatur aufgewärmt. Dann wird sie tibsr Nacht garührt und in Eiswasser gegossen. Dia Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gebracht ο Bio organische Lösung wird'mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man bekommt das rohe 3ß ^S °phtalyl-pL-='alanylox^7-23°defeoxo-14"h3«dro.-s:y <=21 °oxo« Seacard.-20 C 22)-enolide (2_ff3 g).

Eine Lösung des oben erhaltenen rohen Produkts C2_f3g) in Äthanol (20 ml} und Hydräzinhydrat in Äthanol (0,2 M, 27 ml) wird 1 1/2 Stunden am Ettckfluss gehalten. Nach dem Verdampfen des grössten Teils Äthanol ^ird Wasser augegeben und die Lösung wird filtriert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird 5 Mal mit Wasser und 5 % Essigsfiure gewaschen. Die sauren Extrakte werden mit Na-=Bikarbonatlösung neutralisiert und die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und in Chloroform gegeben« Die organische Schicht, die getrocknet und einge-. ■ ■ .- '-■:.'■"'■' ' / BAD'

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dampft wird, ergibt das reine 3ß-DL~alanyloxy-23-desoxo-14-hydroxy-21-oxo-5ß-card-20(22)-enolid. Eine Analyeenprobe mit Schmelzpunkt 218 - 221° C wird nach Kristallisieren aua Methylenohlorid-Äther erhalten.

Eine Lösung von der obengenannten Verbindung (400 mg) in THF (Tetrahydrofuran) (20 al) wird mit einer gesättigten Lusung τοη Ätherischen Hydrochlorid (5 ml) behandelt. Die erhaltene LOsung wird filtriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol-Methylenchlorid-Hexan kristallisiert und so entsteht das reine 3ß-DL-alanyloxy-23"desoxo-14-hydroxy-21-oxo-5ß-card-20(22)»enolid-hydrochlorid_# Schmelzpunkt 249 251° C.

Beispiel 67

Eine LOsung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (30,8 %, 86,4 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von Digitoxin (20,0 g) in frisch destilliertes THF zugegeben und bei bis 25° wahrend 10 Min. gehalten. Die Lösung wird weitere 30 Min. bei derselben Temperatur gerührt. Eine 10 %-ige Lösung von Schwefelsaure (80 ml) wird zugegeben. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und nacheinander mit eiskalter, verdünnter Schwefelsaure, einer Lösung von Natriumchlorid, Na-Bikarbonatlösung und NaCl«Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. .

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Der rohe liest (20 g) wird in Pyridin (800 ml) und Eseigalureanhydrid (400 ■!) gelöst und 4 Tage bei Zimmertemperatur gelassen. Die Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen und der erhaltene feste Stoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen »und in Äther zugegeben. Sie ätherische Lösung wird Kit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das reine Produkt wird auf Siligacel chromatographiertj als Lösungsmittel dient Hexan-Äthylacetat· (1:1). Die wenig polaren Fraktionen (wie bei TVLVC.) werdenvereinigt, und aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert. Es entsteht das reine 3ß«/Setraaeetö:a;y-tridi^

androstan-14ß-ol in Wasser„. Scheelspunkt 168 - 170° C. Die Analytische Probe, Schwfcpuiikt 169 - 171° C wird erhalten nach einer. Kristallisation der eelbea Auflösungemischung.

Zu einer Lösung bei 50° 0 foa 3S-^etr««oetoi7triäi€it«>»yl7

17fl-/3^p-furyl^5ß-androstan-14e-ol in Dioxan (243 al), Wasser (M ml) und Eesigsäur· (34 al) wird tVopfenweiee beim Rühren

wlhrend 10 Äi nut en eine Lösung von Μ,Ν-Dichlordiiaethylhydan-

(eJ5 weä- lft DioxÄp. * ·"■"'· '

toin/kugegeben. Die Lösung wird nach 10 weiteren Minuten bei derselben Tenperatur gerührt, danach mit Äther verdünnt, mit NaCl gewa,schön, getrocknet und eingedampft. Es entsteht das rohe Lactone (2,5g). Das erhaltene Produkt wird in EssigsAure (300 al) gelöst und wahrend einer halben Stunde bei Zimmertaeqperatur in Anwesenheit von Zinketaub (30 g) ge-

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IbI.806b

rührt· Nach der Zinkabtrennung wird dis organische Säure mit Chloroform verdünnt und die Lösung nacheinander mit verdünnter NaCl Lösung, Bikarbonat, verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedämpft« Das rohe Produkt wird auf Silicagel (600 g) mit Äthylacetatäther als Lösungsmittel, chromatographiert. Die Fraktionen,enthaltend das polarere Material (wie gezeigt bei T.L.C.) werden vereinigt und aus Äther=Haxan kristallisiert um das reine 3ß-(Tetraacetoxytri = digitosyl )«23-desoxo«=14-hydroxy-r21-öxo-5ß°card°^>(22) -enolid, mit Schmelzpunkt 139 ° 142° C zu ergeben.

Das so erhaltene 3ß=d<=Tetraacetyltridigitosid (3,0 g) wird in Methanol (345 ml), Wasser (90 ml) und Bikarbonat (3,4 g) gelöst» Das Gemisch wird bei 37° C 14 Tage gelassen und,wenn man nach der Methode, beschrieben von L.Sawlewicz et al., Helv.Chem.Äcta., 51, 1353 (1968) arbeitet, erhalt man das 23°desoxo -3ß, 14-dihydroxy« 21~oxo°3ß, 5ß, 14-trihydroxycard« 20(22) -enolid Sß-d-tridigitosid^ _max in Kujol 3470, 3460, 1735, 1648 cm"¹, NMR (DMSO) 42, 53, 287, 447 Hz.

Patentansprüche

10 9813/1974 original inspected ·

Claims (1)

1. • <■ * ■»·■

   16T8055 9*

   ··'-··-■'-' Pat en tan β ρ rue h

   Verfahren zur Herstellung von Steroiden der jfarmel '

   St.

   wobei St ein Steroidkern aus der Gruppe der Steroide

   ■- ■ - ·

   der Östran«- und Androstan-Reihe daxstellt und X ein Subetituent aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor und Brom darstellt, wobei die Bindung sun Steroidkern St in 17-Stellung liegt, dadurch ge k e η η β e i oh η e t , daS man eine unterhalogenige Säure auf ein Steroid der Formel

   St.

   einwirken läßt, wobei St die obige Bedeutung besitzt und in 17-Stellung an den »uranring geknüpft ist und dadurch den ?uranringteil der Steroidverbindung au dem entsprechenden 4-Hydroxy-buteneäure Iac ton oxydiert _o

   ^109813/1974

   |*toU· Untertagen (Art 7 JI Abt. 2 Nr. 1 Safe3 des XndtrungWM.«. 4 fclMQI

   2. 4-Brom-2-/l7'ß-hydro3ty3'-iaethoxy-l'_#3'_#5'(10')-öetratri*n-17*-yl7-4-hydroxy-2-but*nsäure lacton

   3. 2-/l7'fl.Hjdroxy-3'-Bethoxy.l',3',5'(10')-östratrien.l7'-yl7 -4-hydroxy-2-buteneÄur· lacton

   4. 4-Broa-2-/3^r-aoetpxy-17B«hydroxy-l'_#3'_#5^r(10' )-östratrien-17'-yl7-4-hydroxy-2-butensaur· lacton

   5, 2-/3'-Ae«toxy-17'ß-hydroxy-l ·,3*,5'(10»)-östratrienl7«yl7 -4-hydroxy-2-buteneäure lacton

   6. 4-Brom-2-/l7 *ß-ae«toxy-3 '°methoxy-l', 3 ·. 5 · (10') -östratrien-

   laoton

   7. 2-/l7'ß-Ao«toJcy-3'-aethoxy-l'_#3'_r5'(10')-ö8tratrienl7'-yl7-4-hydroxy-2-btttene&ure lacton

   8. 4-Broa-2-/S'-aethoxy-1·,3',5'(10*)-östratrien-17'ß-yl hydroxy-2-but«n8lur· laoton

   9. 2-/3'-IUthoxy-l'_#3'_#5'(10')-ö»tratrien-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-but#nelur·

   10. 4/f

   lacton

   11. 2-/3 '-fumtowf'l',%', l·' (10') -Öftratri«n-17*ß-yl7o4-hydroxy-

   12. 4-BTÄ-2-/I7 'l-lqF«r«ty-3 '.oxo-4 '-·Μτοβί·η-17 '-yl/.A-hy-

   BAD ORIGINAL 108113/1874

   W-

   13. 2-/l7*fl-Hy<ir0xy-3^f-Pjp-V-but»n*tur· lacton

   -4-hydroxy*2-but«ne&ur· lacton

   15. a-^Vll»-Dioxo~17^#ß^hydroxy-4*^^ droxy-2-but«neSur· laoton ;_:^ ^J-

   16. 4-Broa-2^Il'ß-17'fi-dihytiroxy^ 4-hydroxy-2-lait«neaur· lacton "■-,-..

   17. 2-/11'ß-17*ß^ihydroxy-3/-oxo«4'-droxy-2-bttt«nsSure lacton ..,-"·"., ^

   18. 4-Broa-2-^7 'ß*hydxö^-3 '-OXO-4 *-Ö8tt«n«-17^c -ylj-i-hydroxy· 2-but*nsÄure lacton ^. f

   t«n*lur· laoton

   tO. 4·Β«Α-2-/3 »_r Il' -diojM-17 *ß-hydro3cy-14 '-bydroxy-2-but*n»aur· leeton ■-■._;:

   II. Ufi', 11 '-DtQJto«17 »fl^hydKMKy-i'.öit ren-17 ·*

   ti. 4*B*o*-l£Il^*17ß-<ttfcydrox^ hydxo«y-2-but«n«aure lacton

   13, J*^r'ß_t17'ß^iliyd^^Ä**oxb-V-öetr«n^l7*-^

   2-bat#n»lur· laoton ^v,' :λ^;_' :■..--

   l^

   24. 4-Βγο!ϊ-2-/3 '-oxo-4'-»jwlrosten-17 'ßeaure lacton

   25. 2-/5'-Oxo-4'-androsten-17'e-yl7-4-hydroxy-2-but«ns&ur· lacton

   2-butensfiure lacton .

   27. 2-/3 ', 11 '=Dioxo-4 '-»ndroeten-17 ^-717-4-HyUrOXy- 2 -buten -sfiure lacton

   28. 4-Brom-2-/Il'ß-hydroxy-3'-oxo-4'-androsten-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-but*ns&ure lacton

   29. 2-/Il'fl-iifdroxy-3*-o»)-4'-andro»t#n-17*ß-yl7-4-hydroxy-2-buten»&ure lacton

   SO. 4oBröia«'2-/3^#-oxo-4ⁱ'-öetr*n-17*a-yl7-4-hydroxy-2-buten-■iure lacton

   31. 2·/3 ^f-Oxo-4'-ßetr*n-17 ^<rg-y47-*-^7droxy-2-but*ns*ur· lacton

   It. 4-Broaι-l-/S',U·-diβ■B.4^#-öβtΓ·n-17'β·yl7-4-hydroxy-lbutvnsiar· laeton

   SS. 2-/3', 11 '-Oioao-4 *-öitr«ll-17 'e-yl7*4*hydrozy-2-fattt«n«aur·

   laeton

   H. 4^

   l*ct*n

   109813/1974

   ORIGINAL iNSPECTED

   'ib18065

   36. 4-Brom-2-/l7*ß-hydroxy-3'-oxo-5 ⁹<£ -androstan-l7'-yl7-4-hydroxy-2-buteneaure lacton

   37. 2-2i7^rß-Hydroxy-3'-oaco-5'iC -androstan-17*-yl7-4-hydroacy-2-buteneaure 1acton

   38. 4-Brom-2-/l7 ^rfj-hydroxy«3 '-oxo«5' ß-androstan-17 *-yl7-4-hydroxy-2-butensäure laoton

   39. 2-/Ϊ7'ß-Hydroxy-3'-oxo-5'ß-androstan-17'-yl7-4»hydroxy-2-butensäure lacton

   40. 4-Brom-2-/3',11*-dioxo-17'ß-hydroxy·5'ß-androstan-l7'-yl7 4-hydroxy-2»butens5ttre lacton

   41. 2-/3*_#il'-Dioxo-17'ß-hydroxy-5*ß»androstan-17'-yl7-4-hydroxy-2-butensäure lacton

   42. 4-Brom-2-/Il'ß-17 ^rß=dihydroxy-3'-oxo-5'ß-androstan-17'-yl 4-hydroxy-2-butensäüre lacton

   43. 2-/11'ß/ 17'fl-Dihydroxy-S'-oxo-S'ß-androstan-17'-yl7-4-hydroxy-2-butensäure lacton

   44. 4-Brom-2-/l'ß-acetoxy-17'ß-hydroxy-5'X-androetan-17'-y|7 4-hydroxy-2-but«nelure lacton

   45. 2-/5 'ß-Ac^toxy-17 'ß-hydxoxy-5 »<£ -androetto·!?' -yl7-4-hydr^xy-2-but«nelur« lacton ■_...-.

   46. 4-Bro«-2-/3 'ß-aeetoxy-17 't-hydroxy-5 't-androetan-l 7' -yl7-4-hydroxy-2-bat«nelnro laeton

   1Ο9εΐ3/ΐ974 OfWQINAL INSPECTED.

   ö 1 S U ο b

   47« Ι·/3 *ß-Ac*toxy -17» ß-hydroxy-5 'ß-androstan-17 '-yl7-4-hy droxy-J-baten»lur· lacton

   49» 4-Bro«-2«/5 '-oxo-5 '^ -androitan-17 'fl-yl7-4-hydroxy-2-but«iiÄ\ir· 1 act on

   49. 1-/3 '-Oxo-5'X -tndroetan-17'£»:f|7-4-hydroxy-2«»butenelure lacton

   50. 4»Bro»-2-/S '-OXO-5 ^#ß-androetan-17 t«neSur· laeton

   51. 2-/3*»Oxo-5^#ß*androetan-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-buteneaure laoton

   52 · 4-Brom-2»/S', 11 *-dioxo-5 'ß-androetan-17 ^#ß-yl7»4-hydroxy-2-buteneäure laoton

   53. 2-/S*,ll'-Dioxo-5'ß-androstan-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-buten säure lacton

   54. 4-Broa-2-/S 'ß-acetoxy-5 **^ -androstan-17 'ß-yl7-4-hydroxy 2-butene&ure laoton

   55. 2-/S *ß-Acetoxy-5 *<C androetan-17 'ß-yl7-4-hydroxy-2-buten sSure lacton

   56. 4-Brora-2-/3 'ß-aoetoxy-5 *ß-androetan-17 *ß-yl7-4-hydroxy-2-but«ne&ure lacton

   57. 2-/3 *ß-Aoetoxy-5 *ß-8&ure

   1 0 9 S 7 3 / 19 7 4 ORIGINAL INSPECTED

   T618Ü65

   58. 3ß-Aeetoxy-23-desQxo-14*hydro;xy-21-oxo-5ß-card-2O(22)-enolid

   59· 3ß-Acetoxy»23-desoxo-5ß,14-dihydroxy-21-oxöcard-20(22)-enolid

   60. 3ß-Acetoxy-23-desoxo-5ß,14-dihydroxy-19_# 21-dioxocard-20(22)-enolid

   61· 23-0080X0-30,14-dihydroxy-21-oxo-5ß-card-2O(22)-enolid

   62. 2 3-De8oxo-21-oxo-3ß_#15ß,14-1rihydroxypard-20(22)-enolid

   63. 23-Desoxo-19,21-dioxo-3ß,5ß,14-trihydroxyeard-20(22)-enolid -.--■'■

   64. 23-De8Oxo-3ß_r14-dihydroxy-21-oxo-5ß-card-20(22)-enolid-3-ß»d-tetraacetylgluco8id .

   65. 23-De8Oxo-21-oxo-3ß_r5ß,14-triliydroxycard-20i22)°enolid-

   S3. 23-Desoxo-19,21 -dioxo- 3ß, 5ß_v 14-trihydroxyoard*20 (22) -enolid-S-ß-d^tetraacetyl-^rlucosid

   67. 23-Desoxo-3ß,14-dihydroxy-21-oxo-5ß-eard-20(22)-enolid 3-ß-d-gluQosid

   68. 23-D»80xo-21-oxo-lß_#5ß_#14-txihydroxycard-20(22)-enolid 3-ß-d-gluco8i<

   69, 23-Desoxo-19_#21»dioxo-3ß,5ß_#14-trihydroxyoard-20(22) ■ enolid-3-ß-d-glucoaid

   1098Ί3/1974

   IdI 81/ob

   70. 3ß-Aceto3cy-23-brom-23-desoxo-14-hydroxy-21~oxo-5ß-card-20(22)-enolid

   71 · 3ß-Acet oxy-23-brom- 23 -desoxo - 5ß, 14 «dihydr oxy- 21 -oxocard-20(22)-enolid

   72. 3ß-Acetoxy-23-brom-23-desoxo-5ß,14-dihydroxy-19,21-dioxocard-20(22)-enolid

   73. 2-/l7'ß»Hydroxy-3'-oxo-1/,4'-andΓostadiβn-17'-yl7-4-hydroxy-2-butensäure lacton

   74. 2-/3',11'-Dioxo-17'ß-hydxoxy-1°,4'-androstadien-17'-yl7-4-hydroxy-2-butensäure lacton

   75. 2-/Il'ß_#17»ß-Dihydroxy-3'-oxo-l%4^#-androstadien-17'-yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton

   76. 2-/3'-Oxo-1',4'-androstadien-17 *ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäure lacton

   77. 2-/3',11'-Dioxo-1',4'-androstadien-17 ȧ-yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton

   78. 2-/Il'ß-Hydroxy-3'-oxo-1',4'-androetadien-17 »ß=yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton

   109813/1974 °^R!GINAL

   Ib

   79. Steroide der allgemeinen Formel St

   wobei St einen Steroidkern der östran» oder Androstanreihe und X einen Substi tuen ten, wie Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt« 'wobei die Verbindung zum Steroidkern St in 17-Stellung vorliegt.

   109G13/1974

   ORIGWAL