DE1617988A1 - Antibakterielle Mittel und deren Verwendung als Zusatz zu Wasch- und Reinigungsmitteln - Google Patents

Description

Colgate-Palvolive Company 4458 N«f York. N.Yo A.3t.A, Hamburg, den 15. Juni 1970

Antibakterielle Mittel und deren verwendung ale Zusatz au Wasch«» und Reinigungsmitteln,

Die Erfindung betrifft antibakterielle Mittel aus Diphenyläthern In Kombinationen mit halogenieren Sallcylanillden und/oder halogenieren Carbanlllden sowie diese Mittel als Zusatz enthaltende Wasch« und Reinigungsmittel,

Diphenylether der allgemeinen Formel

in der X ein Halogenatom und X₁ ein Wasserstoff·" oder Halogenatom darstellen» sind bereits bekannte antibakterielle Mittel, die in der Praxis vielfach Vervendung finden·

Ferner sind auch Dl- oder Tribromealioylanilide sowie TrI- oder Tetrachlorcarbanilide als wertvolle antiseptisch«

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Neue Unterlagen fArt. 7 § l Ahs, 2 Nr. 1 Sau 3 deaÄrutarunaa»». v. 4.9.1987Ϊ

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Mittel bekannt.

Bs wurde nun überraschend gefunden, daß ... bei Kombination der oben genannten Verbindungen eine höhere antibakterielle Wirkung erzielt wird als nach den Wirkungen der einzelnen Komponenten additiv zu erwarten wäre» DarUberhinaua wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgeraäßen antibakteriellen Mittel nicht nur eine Steigerung der Bakteriostase zeigen, sondern in ihrer bakterlostatisohen Wirkung auch außerordent« Hch Substantiv aind« In bezug auf die letztgenannte Eigenschaft sei darauf hingewiesen, daß lediglich im Wachstum gehemmte Bakterien durch äußere Impulse wie Feuchtigkeit« Temperatur und dergleichen sehr schnell wieder aktiviert werden können· Diese Reaktivierung muß insbesondere bei antibakteriellen Deo-Reinigungsmitteln zur Bekämpfung der Hautflora berücksichtigt werden, Bei Verwendung von antibakteriellen Stoffen in Reinigungsmitteln 1st es daher sehr erwünscht, daß diese nicht nur bakterioetatlsoh oder bakterizid wirken, sondern außerdem der Haut gegenüber Substantiv sind, d.h. daß die antibakterielle Wirkung längere Zelt nach der Anwendung de« Reinigungsmittels auf der Haut anhält.

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Gegenstand der Erfindung sind demgemäß antibakterielle Mittel gegen gratnpositive und gramnegative Bakterien» die dadurch gekennzeichnet sind« daß sie ein Synergistlaches Gemisch von

a) 1 bis 9 Gew. Teilen eines als Antiseptikum an sich bekannten Diphenyläthers der allgemeinen Formel

H<

/Ln der X ein Halogenatom und X₁ ein Wasserstoffoder Halogenatom bezeichnen* vorzugsweise 4,2% 4* Triohlor- oder 4, V - Dlch2.or°8->hydroxydiphenyläther, und

b) 9 bis 1 Gewp Teilen eines als Antiseptikum an sich bekannten Di-Oder Trlbromealicylanilids und/oder eines Tri- oder Tetrachlorcarbanilids, vorzugsweise eine Mischung von 5,5 - Dlbromsalicylanllld und 3#5»4'-Tribromsalicylanilid, insbesondere im Gewichtsverhältnis von 12s88 bis 24:76, oder 3,4,4'-Triohlorcarbanilid, enthalten»

Von den bevorzugten Diphenylether^ hat sich die Trichlorverbindung als besonders wirksam erwiesen«, Für die erf in« dungsgemäfien Mittel geeignete Salicylanilid© Bind bei-

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spieleweiae ^^'«Trichlorcarbanilid, 3,5», 4«Trichlorcarbanilid und 2,3', 4,4'« Tetrachlorcarbanilido

So wird mit Kombinationen von 2,4,4'- Trichlorcarbanilld oder 3,5#4^f-Trichlorealicylanilid oder einer Mischung aus 3,5-Dibrorosalicylanllid und 3,5,4^f~Tribromsalicylanilid mit den oben genannten Diphenyläthern ein Synergistischer Effekt erzielte Dieser Effekt 1st von wesentlicher Be» deutung, da hierdurch mit geringeren Mengen der einzelnen Komponenten die gewünschte antibakterielle Wirkung erzielt wirdo

Das Verhältnis der Diphenyläther zu den Salicylaniliden oder Carbanlliden beträgt in den erfindungsgemäßen Mitteln vorzugsweise etwa 1:3 bis etwa 3:1« Zur Erzielung eines optimalen SynergistIschen Effekts wird . eine Mischung besonders bevorzugt, In welcher das Verhältnis von Diphenyläther zu Sallcylanilid oder Carbanilid ItI beträgtο So besteht eine besonders geeignete Mischung zu etwa gleichen Teilen aus 4,2'« 4'~ Trichlor-2-hydroxy«- diphenyläther und einem Geraisch von 3,5 Dibromsalicylanll id und 3,5,4'~Tribromsalicylanilid, wobei die zweite Komponente zu etwa 1S-24J6 aus der Dibroraverbindung und zu etwa 76-88 aus der TrIchlorverbindung besteht« Ebenso

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wird eine sehr wirksame Mischung erhalten« wenn man im wesentlichen lOOjSiges Tribromsalicylanilid zu gleichen Teilen mit dem Diphenylether kombiniert«

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der oben beschriebenen antibakteriellen Mittel als Zusatz zu Wasch« und Reinigungsmitteln, insbesondere Toiletteseife* So wurde gefunden» daß Waschmittel mit einem Gehalt an den genannten antibakteriellen Mitteln bei Verwendung in normalen Waschverfahren sowohl die grampositive als auch die gramnegative Hautflora vermindern«. Beispielsweise sind Waschmittel« welche einen oberflächenaktiven Stoff und die erfindungs» gemäßen antibakteriellen Mittel enthalten« wirksam zur Verminderung von grarapositlven Bakterien wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilie und von gramnegativen Bakterien wie Escherichla coll; Staphylococcus aureus bewirkt hauptsächlich die Zersetzung von Talg- und Schweleabsonderungen und führt dadurch zu Körpergeruch« während die zuletzt genannten gramnegativen Bakterien als verantwortlich für Hautreizungen und andere Arten von Infektionen angesehen werden«»

Als oberflächenaktive Stoffe können dabei anionaktlve«

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nlohtlonogene, kationaktive und amphoterisor.e Stoffe verwendet werden.

Die Wasch» und Reinigungsmittel enthalten die Mischung von Diphenylether mit Salicylanilid und/oder Carbanilid günstigerweise in einer auf das .Gesamtgewicht; belogenen Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 Qew„£ und Vorzugsweise von etwa 1 bis 2 Gew_e#_e Ein besondere bevorzugtes Produkt ist ein Seifenstück aus pilierfcen und vorsträng ten Seifenspänen aus 20$ Nafcrlumkokosseife und 8C$ Natriumtalgeelfe, welches 0,5 bis 1,5 Gew.^ 4,2', V-Trlchlor~2-hydroxy~dlphenyläther und 0,5 bis 1,5 Gew.ji einer Mischung von ^5-Dibromsalicyianiiid und 0,5 bis 1,5 Gew.jS einer Mischung von ^5-Dibrorasal icyl anil id vind ^,S^'-TribroBisalicylanllid enthalte

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, auf welohe sie jedoch nicht beschränkt ist« Soweit nicht anders vermerkt, beziehen sich alle Mengenangaben auf das Gewicht.

In den Beispielen wird eine Mischung von 3,5~Dibromsalicyl< anilid und 3,5,4'~frlbromaalicylanilid im Verhältnis von etwa 15 t 85 mit "TBS¹^ und ^/^'-!Erlchlorearbanilid mit

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-T-"TOC* bezeichnet«,

Beispiel 1

Zur Herstellung van erfindungegenEfien antibakteriellen Mitteln wurden die In der nachstehenden Tabelle aufgeführten Komponenten In den angegebenen Mengen Innig nitelnander vermischte

BAD ORIGINAL

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Tabelle Zusammensetzung in Gewichtsteilen

diphenyläther

4,4f-Dlchlor- 2-hydroxy» diphenylether	TBS	TCC
	1,0
		1,0
1,0	1,0	• -
1,0	-	1,0
ca	1,5	-
-	0,5	.Oft
-	-	1,5
	-	0,5
-	0,67	0,67
0,67	0,67	0,67

A 1,0

B 1,0

E 0,5

P 1,5

0 0,5 H 1,5

1 0,67 J

Diese Mischungen wiesen bemerkenswerte synerglat Ische bakteriostatische Wirkungen sowohl gegen gramnegative als auch gegen grampositive Bakterien wie Escherichla coil und Staphylococcus aureus auf.

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Beispiel 2

Bs wurde eine Reihe von pilierten und verstrSngten Seifenstüeken mit einem Seifengehalt von 9^,32# hergestellt, welcher zu 20# aus Natriumkokosölseife und zu 80# aus Natriumtalgseife bestand* Jedes Seifenstück enthielt 2,0 Gew.% der in Tabelle 2 aufgeführten Wirkstoffe. Die Stücke "K* und *0^M stellen dabei Vergleichsproben dar, in welchen der Wirkstoff ausschließlich aus entweder 4,2^f,- V- Triehlor-2-hydroxydiphenylätherOder TBS bestand. Die Stücke "L", ^NH^tt und "N^H stallen erfindungsgemäße Produkte dar« welche erfIndungsgemäfie Wirkstoffmischungen in verschiedenen Mengen enthalten.

Im übrigen gibt Tabelle 2 die nach dem Strichtest erhaltenen Ergebnisse wieder_o Der Test wurde

wie folgt durchgeführt ι

Von den oben genannten Seif enstUoken mit einem Gehalt an antlbgfcterlellem Mittel wurden Lösungen mit verschiedenen Konsentrationen hergestellt» die bei Zusatz zu einem Trypton-Olukose-Extrakt-Agar Seifenkonzentrationen von 8, 16 und 32 ppm im Agar ergaben« In diesen drei Flüssigkeiten war das antibakteriell· Mittel demnach in Konzen-

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BAD ORiGiNAL

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-ίο-

trationen von 0,16, 0,32 und 0,64 ppm enthalten« Die Flüssigkeiten wurden in Petrischale gegossen und bis zum Festwerden stehen gelassen» Dann wurde auf die Petri· schalen eine 4mm-Standard-Schi elf e einer über Nacht in Nährlösimg erhaltenen Kultur von Staphylococcus aureus (PDA-Stamm 209} aufgebracht» Die Petrleohalen wurden 48 Stunden lang bei 37°C bebrütet und das Bakterienwachs· turn nach folgendem Beurteilungsschema bewertet:

0 m Icein Wachstum

+ m geringes Wachstum

48 m nlttleree Wachetum

- starkes Wachstum

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_BAD

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Tabelle 2	ppm Seife	32	16	8	K 2, Qg 4, 2\* · -frteh!or-2~!syarc*5Jsr diphenyläthör 4	0	+	+
ppn Bakteriostat	0,64	0,32	0,16	L 1,5# 4,2', 4*-Triohlor-2-hyd)! diphenylether + 0,5 J6 TBS		0
Stück Wirkstoff			Bakterienwaohstun	diphenylether

N Ο«53ί *,2*, 4^f-Trichlor-2-

hydroxydiphenyläther + 1,5J6 TBS O + +

2,OJ6 TBS + +3 +5 Beispiel 3

Bs wurden pilierte und verstrSngte Seifenstttoke mit 94-,32£ Seife hergestellt, welche zu *(#> aus Natriutnkokosölseif β und zu 8056 aus Natriumtalgeeif e bestand. In jedes der Stücke wurden 2,o£ der erfindungsgemäßen Wirkstoffkoiriblnatlon mit den folgenden verschiedenen Zusanmen« setzungon eingearbeitet s

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BAD ORiQ,_NAL 209808/1779

tfii*katnfffccflri)ln*.1:lan

Kr. 4,2», V-Trichlor-a-hydroxy- TBS

diphenylKther

1 90 10

2 80 20

3 70 30

4 60 40

5 50 50

6 40 60

7 30 70

8 20 80

9 10 90

Die oben aufgeführten Stücke tnuren bakterlortatlsch und
heantea bei der Prüfung la Abtötunge- und Verdünnungs-Test das Wachstum von Staphylocoooue aupeus, Bacillus subtilis
und Ssoheriohla coil·

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BAD

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.13-

Belapiel_4

Es wurden die In der folgenden Tabelle 3 angegebenen sechs Mischungen hergestellt und im Verdttnnungs-Test die zur Hemmung des Wachstums von granpositiven Bakterien, d„h_e Bacillus subtllls, erforderlichen Nlndestmengen dieser antibakteriellen Mittel bestimmt» Der Test wurde wie folgt durchgeführt s

Es wurden Reihen von jeweils zehn 13 x 100 mm großen Reagenz· gläsern wie folgt mit Trypticaae-Soya-Nährlösung gefüllt!

In das erste Glas wurden 3,6 ml Nährlösung und in das zweite bis zehnte Glas Jeweils 2,0 ml Nährlösung gegebene Dann wurden l£lge Lösungen der genannten Wirkstoffe durch Verdünnen derselben mit Ditnethylaulfoxyd hergestellt. Mit einer 2,0 mm-Bicknell-Plpette wurden dann jeweils 0,4 ml dieser Lösungen in jeweils das erste Reagenzglas gegeben und gründlich durchgemischt₀ Dann wurden aus dem ersten Glas jeweils 2 ml entnommen und In das zweite Glas gegeben; dieses Verfahren wurde Über die ganze Reihe bis zum zehnten Glas wiederholt« Jedes Reagenzglas wurde dann mit 0,1 ml einer über Nacht erhaltenen Kultur von Bacillus subtilia beimpft und 48 Stunden lang bei 37⁰C bebrütet. Die niedrigste Konzentration in Mlkrograon/ml, bei der kein sichtbares Wachstum auftrat, wurde als Mindesthemmkonzentratlon angege-

^hmt 20 9808/17 79 ^bäd original ~^l4~

T a b e 1 1 e 3

O,l£ige Lösung des Vlrkstof fs Mindesthemmkonzentration Mlkrogramm/ml

a) 4,2%4^l-Triehlor-2-hydroxy-

diphenylether I 56

b) TBS 1,56

c) TCC 3,12

d) 4,2^l,4^l-Triohlor-2-hydro3cy-

dlphenyläther + TBS 0,39 + 0,39

β) 4,2^f,4 · - Trichlor^-hydroxy-

dlphenyläther + TCC 0,39 + 0,39

Beispiel 5 Zum Nachwels für die synergistische Wirksamkeit des er-

fIndungsgemäfien antibakteriellen Mittels wurde dieses mit den Binzelkomponenten In einen modifizierten Cade -Handwaschtest untersucht· Dieser Test ist besondere wertvoll,

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weil er Ergebnisse liefert, die der Wirkung beim tatsächlichen Gebrauch entsprechen»

Eine Gruppe, von 20 Personen mHnnlichen und weiblichen Geschlechts benutzte zwei Wochen lang eine normale Seife; nach Abschluss dieser vierzehntägigen Periode wusch sich jedes Mitglied der Gruppe unter Aufsicht die Hunde* worauf das Wasser untersucht wurde, um die Ausgangskeimzahlen der einzelnen Versuchspersonen zu bestimmen. Zur Ermittlung der Keimzahlen diente ein "Bactronlc colony counter" Modell HOc Im weiteren Verlauf benutzten die Testpersonen eine Seife ähnlicher Zusammensetzung wie zuvor, jedoch mit einem Gehalt von 2$ 4,2», V-Trichlor^-hydroxyfdiphenyläther oder 2# 3,5,4'»Tribrom8allcyl<»anllld oder von je lj£ der beiden zuvor erwähnten Verbindungen. Die Deo-Seife wurde jeweils 10 Tage lang verwendet, gefolgt von 7 weiteren Tagen mit normaler Seife« Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt; es ist deutlich, daß das erfindungsgemäße Mittel eine synergistieohe Kombination darstellt s

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209808/1779 ^BAD

Tabelle 4

Reduktion der Bakterienfaunadfl

Seife nit Gehalt an t 4 « ₁₀

79,5 ?6,9 85,* 64,9 3β.9 anllld (A)

47,6 65,8 67,4 56,4 44,7

hydroxy-dlphenyläther (B)

A TJind \% B 92,0 96,1 94# 65,9 50,6

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Beispiel 6

Zum Nachweis dafür« daß die SynergistIsche Wirkung des antibakteriellen Mittels bei einer Zusammensetzung von 1 t 9 bis 9:1 auftritt, wurden Hemmhof-Tests ausgeführt. Es wurden Kulturen hergestellt, welche 2o ml Agar in Petrischalen enthielten. Anschilassend wurden 5 ml beimpfter Agar (hergestellt dfcrch die Zugabe von 2 ml Staphylococcus aureus (FDA 209)» der über Nacht bebrütet worden war, zu 100 ml geschmolzenem kalten Agar zugegeben. Filterpapiersoheiben mit einem Durchmesser von 6,6 mm wurden in eine alkoholische Lösung des Jeweils untersuchten antibakteriellen Mittels eingetaucht und auf den Agar in den Schalen gelegt. Ansohllassend wurden die Schalen über Nacht bei 35°C bebrütet, worauf der Hemmhof um die Filterpapierscheiben mit einem Flsher-Lllly-Zonenmessgerät bestimmt wurde. Es wurde eine Anzahl von Versuchen bei verschiedenen Konzentrationen und Verhältnissen der einzelnen antibakteriellen Mittel durchgeführt» Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengefasst; sie zeigen eindeutig die eynergistische Steigerung des Effektes bei Verwendung von Gemischen aus den beiden Einzelkomponenten, und zwar Innerhalb eines Verhältnisses von 9 * 1 bis 1:9.

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Tabelle

Verbindung Konzentration. - BOQBbof -Durchmesser In mm

In %

A 0,005 12,2

0,0045 12,0

0,0035 10,0

0,0025 7,9

B 0,0015 kein Hemnhof

0,005 kein Hemmhof

A + B 0,0005

0,0045 14,0

0,0015

0,0035 13,4

0,0025

0,0025 13,1

0, 0035

0,0015 13,4

0,0045

0,0005 9,3

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Claims (1)

/9 Patent uns ρ r ü oh e

1. Antibakterielle Mittel gegen grampositive und gram negative Bakterien, dadurch gekennzeichnet» daß sie ein «ynergistisch.es Gemisch von

a) 1 bia 9 Gew. Teilen eines als Antieeptikum an sich bekannten Diphenyläthers der allgemeinen Formel

In der X ein Halogenatora und X₁ ein Wasseret off oder Halogenatom bezeichnen« vorzugsweise 4,2', 4'-Trichloroöer 4,4» -Dichlor-^-hydroxydlphenyläther, und

b) 9 bis 1 Oewo Teilen eines als Antieeptikum an sich bekannten Di- oder Trlbromsallcylanillds und/oder eines TrI- oder Tetrachlorcarbanillds, vorzugsweise eine Mischung von XS
und 3,5,V-TrItJr-OmSaIiCyI anil id, insbesondere im Oewichtsverhältnis von 12s88 bis 24:76, oder

.Neue Unterlagen {Art 711 «»,2 nm

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, enthalten«

2_β Verwendung der Mittel nach Anspruch 1 als Zusatz zu Wasch- oder Reinigungsmitteln, Insbesondere Toiletteseife» in Mengen von O_xOl bis 5 Getto $<

UgS:br

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