DE1617731A1 - Pharmazeutische Praeparate - Google Patents

Description

1117731

P .Io 17 731.4-41
Philr) s Roxarte Inc.

Abschrift

^uPharmazeutische Präparate" -: ' Die r/riindung betrifft neue pharmazeutische Präparate.

Es ist bekannt, daß 2-Hethyl-3-o-tolyl-china5olinonⁱ--4(:3H) und ilfiurcadditionssalze desselben als''beruhigende, und hypno- " tisicrende Kittel benutzt: werden können.; Trotz ausgedehnter Untorsucliungsarbcit hat es sich bisher aus wirtschaftlichen und physiologischen Gründen nicht als möglich erwiesen, diese Verbindungen als Arialgetikä einzuwenden. ,-,.,--

Es sind z. B, yersuche gemacht mit einem synergistischien, harzartigen Realrtionsprodukt von Codein und 2—Methyl—3~-otolyl-_rchinazolinon-4(3H)_; (New England Journal of Medicine, 252, 1108-1111 (1950))· Dies hatte jedoch den Nachteil, daß verhältnismäßig große Mengen Codein verwendet werden mußten, v/as infolge Giftigkeit und möglicherweise infolge Gewöhnung Gefahr mit sich brachte, ■ \ ; ; ;:

£s hfit fiic]a nunmehr uberraschendervreise als möglich ergeben, 2-Methyl-3-o-tolyl-chinazolinon-4(3I-l) und Säure- ^;

ι additionssalze desselben in Präpararfcen anzuwenden, die ; j sich als zuverlässige, langzeitig wirksame Analgene anv/ende|i ^! lassen. . -.-. : ^f -----

^1(i% : 109815_Λ1

Dementsprechend betrifft die Erfindung.;ein Verfahren zur. Herstellung pharmazeutischer Präparate und ist dadurch gekennzeichnet, daß 2-Hethyl-3-o-tolyl-chinazolinon-4(3H) oder ein Säureadditionssalz desselben, das mit einer pharmakologisch akzeptablen Säure gebildet ist, gei!einsam mit einem inerten Träger mit einem Ü ling der Formel I vermischt vird:

wobei R., ein ΐ/asserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Kethy1- öder Amino-Gruppe

eine Gruppe der Formel II

Kethyl- öder Amino-Gruppe und R₀ - OH,-OCOCII₇. ,-G;>O-,II, eine

coo —(\ Λ Ii

OR-
oder eine Gruppe der Formel III

COO-AlOH-COO —(v /) ^ΙΓΙ

OR,

bezeichnen, wobei R₇ ein Ivasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe darstellt. Unter den Salicylaten, die bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, können Verbindungen genannt werden, vie· z. B. Acetylsalizylsäure, Acetylsalicylsalicylsäure, .Salicylschv/efelsäure, Hatriumsylicylat, Kaliumsalicylat, salicylamid, Aluminiumacetylsalicylat. Obgleich es zu.bevorzugen ist, Acetylsaiicylsäure anzuwenden, liefern die anderen Salicylate auch gute Resultate. Insbesondere hat es sich ergeben, daß ein Präparat, mit guten schmerzstillenden Eigenschaften

■."■■■. ' ■ ' . BAD0RK31NAL

109815/1Ö44

D -

erhalten wird, wenn ein Gewichtsteil 2-nethyl--3-o-toly.l-4(5II).-chinazolinon oder einer Säureadditionssalz desselben mit e'bwa 10 bis 50 Gewichtsteilen Salicylat-innig vermischt wird. Die besten Resultate ergeben sich durch Anwendung von etwa 5 bis 35 Gewichtsteilen Salicylat.

i.-ie Präparate nach der Erfindung lassen sich durch übliche Verfahren verabreichen. . " .' .

Gute Resultate können erzielt werden, wenn nach dem Drally-Verfahren verabreicht wird. Zu diesem Zweck können die Präparate in For:,i von Tabletten, Kapseln oder in einer cüiüeren oral zu verabreichenden Dosierungsfona wie Lösungen oder iJuEpciisipnen entsprechend dem ViunDch des Arztes'hergestellt werden».

iss hot sich gezeigt, daß eine verhältnismäßig kleine Ilenge des 2-liethyl-3--o~tolyl-chinazolinon-4(3H) und/oder dessen Saureadditionssalze notwendig ist,- um die gewünschte analytische Wirkung zu erhalten. Gute Resultate werden erzielt, viGi'ui jede Dosis etwa 10 bis 70 mg 2-IIethyl—3-o-tQlylchinazolinon-4(3H) und/oder dessen pharmazeutisch akzeptable JäurordditionssBlze und vorzugsweise etwa 20 bis ^O ng cliesei' Verbindung-enthalt..

2-nethyl-3-o-tolyl-chinazolinon-4(3H) und Säureadditions-GOlzo desselben aus pharmakologisch-akzeptablen Säuren kann auch mit oalic;-lsäure und den 'erwähnten Abkömmlingen der-,'--οΤοοΊΐ zu Präparaten kombiniert vrerden, die als Schlal-■•Liittol mit analgetificher Wirkung benutzt werden köxm.en. Golche Präparate enthalten die zuerst genannte Verbindung und den Calicy!säure-(Abkömmling) in einem Verhältnis Von etwa 1:3 Gewichtsteileri, z. B. .75 rag 2-Iiethyl-3-o-tolylcliinazolinon-4(3ri)" und .200.mg Salicylsäure pro Tablette. Die gewünschte Dosierungν ist -gewöhnlich 1 bis 2 Tabletten pro Tag.

BAD ORIGINAL

Die Bestandteile der Präparate lassen sich durch jedes bekannte Verfahren innig miteinander vermischen. Die üblichen Gleitmittel, Zersetzungsmittel, Füllstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Abdeckschichten, Geschmacksmittel, "Lösungsmittel, Emulgatoren und andere gewöhnlich , bei der Herstellung verwendete Stoffe sind anwendbar.

Die analgetische Wirkung der Präparate nach der Erfindung wurde bei den.nachfolgenden Versuchen festgestellt. Das im allgemeinen gewählte Kriterium bei Experimentalises sung der analgetischen Wirkung eines Arzneis ist der. Reflex von w Tieren bei Schrnerzstimulanz. Die Versuchsresultate bei Tieren entsprechen gut den klinisch-therapeutischen Resultaten. Die Reflexe von Tieren bei durch Wärme verursachtem

wurden

Schmerz in normalen und entzündeten Geweben/nach der folgenden Methode gemessenι

Α.. Methode

10 bis 20 Tiere (Ratten und Mäuse) annähernd gleichen Alters wurden beliebig für jede Prüfgruppe ausgewählt. In jeder Gruppe wurden die gleichen Anzahlen jeden Geschlechtes verwendet.

|. Von jeder der zu prüfenden Verbindungen wurden verschiedene Dosen zwischen 25 und 400 mg/kg Prüftieron oral durch eine Magensonde verabreicht.

Prüfverbindungen Kodierung

Acetylsalicylsäure USP A

Codeinphosphat B

• 2-Methyl-3-o-tolyl-chinazolin-4(3Ii)-h3^rdrochlorid C

Präparat von 2-Methyl-3-o~tolyl-

chinazolinon-4-(3H)-hydrochlorid 20 mg

und Acetylsalicylsäure 325 mg D

Dextropropoxypheii-hydrochlorid-

Acetylsalicylsäure, phenacetin und Coffein

(käuflich erhältlich unter dem Namen j^p ofi!^·"

von Darvon G) bei ii. Lilly & Co.) E

10 98157184U

Bei der ersten-Reihe von Untersuchungen wurde jede Gruppe von Versuchstieren in einen Glaszylinder in ein "Wasserbad geführt, das thermostatisch auf +' 0,1 C genau bei jedem Versuch geregelt wurde-» Die Reaktionszeit der Versuchs- tiere in Sekunden vor dem Lecken der Pfote "wurde verschiedene Male bei jedem Tier geraessen.Wenn ein Tier nichtinnerhalb 120 Sekunden ansprach, wurde es entfernt. " - , :

Bei der zweiten Versuchsreihe wurde das rechte Hinterbein der Versuchstiere entzündet durch Behandlung mit Senföl ^fahrend etwa 5 Sekunden. Eine Stunde später wurde die Reaktionszeit der Tiere auf Wärme wie bei der ersten Versuchsreihe gemessen. Die Tiere wurden darauf mit der zu prüfenden Verbindung behandelt und nach einer bestimmten Zeit wurde die Reaktion gemessen. *

B. Resultate

1. Reaktion auf Schmerz infolge Wärme in normalem Gewebe bei Hausen und Ratten:

a. Mäuse: Die bei Mäusen erzielten Resultate sind in der Tabelle I angegeben;

Tabelle I:

109815/1844

Prüf material	50	mittlere	Zeit	i	5	.8	Reaktionszeit (sek)	Minuten	9	.0	60	nach	10	.7	Dosierung	.6	L&Lnuten	11	. Ό
Dos. (rne/k	100	0	.5	+	4	.2	30	.1 +	7	.6	24	Minuten	6	.1	120 3	.5	±	10	.6
keine	200	17	.4	±	4		21	•5 +	10	.7	17	.6 +	10	.2	26	.6	±	10	.7
	25	16	.5		3	.4	17	.9 +	10	.2	20	.6 +	10	.6	19	.1		10	.2
A	50	17	.9	±	4	.0	18	.0 +	8	.1	19	•5 +	11	.1	18	.2	±	36	.6
	100	17	.2	±	4	.6	18	•6 ±	21	.1	20	.2 +	12	.9	21	.2	+	25	.0
	200	13	.2		2	,8	20	•5 ±	36	,0	18	.5 +	36	.8	37	.9	±	25	.8
"D	12.5	14	,1	+	5	,3	28	.3 +	30	.6	30	.6 +	38	.8	25	.6		32	.0
Ϊ5	25	14	.3	£	4,	4	35	•1 +	12	,3	47	,6 ±	7	.1	29	.6		9	.7
	50	16	.3	±	3.	4	64	.0 +	7«	,6	22.	Λ ±	7.	,4	29	,5		4	0
	50	19	5		3.	9	23	>5 +	18'.	6	21.	2 +	23.	9	25.	8	+	14.	.6
C	100	■16.	7	+	2.	7	24.	6 +	7«	0	38.	0 +	10,	2	21.	0		11.	0
	200	15,	4	+	4.	5	43.	9 +	6.	6	24.	0 +	10,	4	27.	4	+	■ 8,	5
	400	13.	2	+	4.	5	18.	7 ±	6.	3	18.	0 +	6.	8	24,	8	+	18,	1
	25	15.	0	Hh	4.	4	16.	6 +	5.	6	15.	1 ±	8.	4	21,	6	+	10.	8
U	50	14.	3	+	2.	6	16.	1 +	11.	4	20.	5 ±	8.	2	16.	1		25.	2
	100	14.	6	+	4.	3	18.	8 +	A*	2	18.	5 +	7.	7	19.	4'	+	13.	8
	200	10.	Ό	mm*	3.	8	20.	4 +	2.	8	.15.	0 +	4.	2	38.	0	4;	10.	9
	12.	9	i	5.	2	16.	8 +	10.	2	12.	4 £	9.	6	24.	0	+	8.
	12.	5		12.	7 +	11.	4 +	21.		±
	13.	17.	5 ±	19.

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Das Haterial A hatte keine analgetische Wirkung bei diesen Versuchen bei Dosierungen'bis 200 mg/kg. Das .Material- C in beiden Dosierungen von 25 und 50 mg/kg erhöhte die SchBierzrealitionszeit, aber die motorische JUrtiyität der Tiere verringerte sich bei allen Dosierungen. Anscheinend ist die Priniärvilrkung des Materials C vielmehr die eines hypnotischen Sedativums als die eines wirklichen Änalgens,-•Das Material D verlängerte die Reaktionszeit in· hohem Maße bei allen Dosierungen (100, 200, 400 mg/kg), ohne daß die motorische Aktivität verringert "wurde. Das Material E zeigt sich als verhältnismäpig langsam wirkendes Änalgen mit Spitsenv/erten etvfa zwei Stunden nach der Behandlung,

B. Ratten: Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle II angegeben:

Tabelle Ηί

100815/1844

e -

Pr- pr Do	if- Ip ar. 3. oi/kp;)	llittl. lcviclit Tiere (pj	•••itt: 0 Zc.	.5	L.	Rcaktiom	3	T(	C .	oil; i:	20	±	in',r j	ΰ	"ο.";.	τι	'-'	-L-	\ 1 * τ ί ~!~	ο.-..	6 t\
		116	34	.4	Lt		2 3	38.	5	.χ; η	C!	+	Ib.	4	120 "	1	'T	15	f;"	5
	50	124	28	.9 .8	JL.	19.	0	38.	0 8	±	6	±	31.	2	29.	1	±	-■ί'	·"
A	100 200	138 122	25 24	.9	±	11.	1	37.	2	+	0	±	15. 19.	ι.:	37.		±	14 11	(
	ViOO	141	20	. 0	Hh	15. 12.	0 6	55.	Q	± ±	8	±	25.	8	54.		i:	f - ■■	.9
	25	66	12	.4	±	8.	0	16.	4	±	t". ( ι	i	6.		43.	f t	τ	-	.0
B	50 100	80 71	15 17	.5		3.	1	12. 62.	-I-	f.	-I.	13. 45.	■j	13.	5	j.
	200	69	18	.6		5. 5.	4	>1	± ±	1 I	—		L--	19.	4	±	1 1J
	12.5	71	38	,1	±	5.	•3	23.	7 r:.	i	15.	■'_	105.		±		f. • --'
C	25	■ 69 " ■	41	.0	Ί * r	12.	2	20.	3	20.	V..	13.		±		·!;
	50	67	42	4	±	13.	7	35.	11.	0 O	19.	-			.1
	DO	110	56	6	+		9	46.	16.	ί ..	/:θ.	1	ι "Γ i
D	100 200	122 118	55. 36.	0	±	13.		h 5. 26.	27. 19.	ί.	.47.			ι';	.C
	400	117	35.		Λ. I T	12. O _■■ ·	/l i-.	62.	OO /.".-/-. ·	8 5	45.		J;		.7
	50	f »ι "j ' - OO	15.	L 4	±	V:.	J	20.	11.	1		Λ Γ,	± ±	ι.':	ι
E	100 200	75 73	12. 16.	9	i	_.^ ·	19. 27.	15. 10.	•ί.'.	ί
	400	73	21.	i	4. 7.	58.	53.			'•1 .
	10.			70.

— Ο —

109 8 15/ 184Λ

BAD ORIGINAL

WM73A

Den "i.r-torial .. zeigte analgetische Eigenschaften .bei den Ratten in Dosierungen von iüü, 200und 400 mg/kg. Das ^; _atorial C -"erringerte die Schöierzreaktionszeiteii bei Dotierungen Von 12,5 und 25· mg/kg, Deis riaterial D verlängerte die Gchaorzrealrtioiiszeit bei allen Dosierungen,, aber eineerliGblicIxG· Verlängerung mirde nur bei" der höchsten Dp si ermig fjei'unden (4üÖ mg/kg). Das Material E zeigte die gleiche ii"ku:-i,y \-ie das Material D,und die verLängerte Reaktioiis- -ioit '.airdi-- νοϊ- allen bei der Dosierung '.von 400 mg/kg or--

Z. ilcxlr... bei Sclii.ierz infolge ¥ärme in entzündeten Jjev/eben Ul j lic^ultate der Behandlung von Geweben bei iiaus'en und lattan ^iI ßonrCül zuui Erhöhen der Schmerzreaktion "sind in der Tabelle 11 angegeben: .. .--. / -.. ^;-

A.rten	llealttionszeit nach Behandlung	30 Minuten	90 Hin,	15tO Hin.	24 Stunden
..v.usz- Licit ten	10 llinuten	. 5.0 + 1*5 11.3+4.6;	b.7 ± 2,fa 7.7 + 2.4	fc..-3 +.2,5 8.5 + 2:3	10.1+4.0 11,0 +1.6
9.0 ± 2.Ί 11.Ί + 2.9

BeI don nachfolgenden Versuchen mirden die Prüf mater ialien 'y'j ITinute-yi nach der Senfölbehandlung verabreicht. Die iiGsnunsc'xi erfolifbon 1, 2 und 24 Stunden naah der oralen Verabreichung des I-iaterials. Die Resultate sind Vie folgt:

o. uäune: Die bei Hausen erhaltenen Resultate sind in der 'Dabello IV angegeben; -■..'""

Tabelle IV;

109 a 15/18 44

I I	3rüf- sräp. Jos. [mg/	Λ	50	vor	.5	±	1	.O	mittlere ]	30	ileaktionszeit	2	•	VJl	4	6	90	r	(P	C	(in	I.J	ek	_	.)	n.?<	.1	1	II	30	!••in.)	3.	1
j	kg)		100		.5	±	1	.6	nach	.8	Infizierung	1	.2	97	VJ!	.4	4-1	in	·■ ~s-		Dr	cib	14-		"in.	.6	1	I	4	υ L,Cl.	2.	ρ
		200		.4	+	2	.5		.3	Hin	1	.9	it	6	.0	±	2	.1		150	U		VjJ	.5	1			4-1-	6.	-
		400		.1	-fl	3	.1	VJl	. 5	14-	2		8	VJi	.1	l-f	2	.6	O * J 4	7	±		.4		8	.0	±	4.	5
D	25		.1	!+	5	.3	5	.2	1+	9	■0.	1	ο		+	1°	.0	7,	η CJ	±	2	.1		3	.7	±	.-' ·	--'
	50		.9	I4-	7	.6	VJ!	.5	±	2	.3	9	6	. 3	14-	3	.9	7.	3	4-1	Cv!	.3		0	. ο	±	^' ·	7
	100		Cl >O	+	5	.G	5	.5	4-1	2.	4	6	10	.5	4-1	2	.5	5.	9	14-	4	p		9	.4	4-1	1.	7
Γ(	200	Infizie-	.4	+I	6	.0	6	.6		2.	1	ό.	CvJ	.2	i	2	1	11.	9	±	4			ο	.7	±	3.	7
	12.5	7	.4	±	2	.3	6	,7	14-	O.	6	7	4	.5	±	4	υ	13.	7	+	4	.4		5	.7	14-	1.	5
	25	7	. O	l-f	3	.7	5	4	14-	1.	1	5	.0	14-	7	1	14.	1	±	4	► -'		e.	.7	4-	4.	2
	50	7	5	I4-	3	.9	VJl	5	+	O.		5	. 6	14-	1.	π	16.	4	+	1	.0		7	.5	4-1	5.	ί >
D	50	8	6	l-f	4	9	2	5	l-f	3.	11	.5	14-	1.	2	3.	7	4-1	O £--	2	3	.7	14-	3.	5
	100	Ί	1	I+	4,	9	3.	3		O.	15	.1	±	2.	4	U.	0	■±			0	.4	±	9.	4
	200	12	9	±	VJl	VJl	4.	4	4-1	2.	U.	'7	4-1	3.	G	6.	4	+			1		4-1	5.
	MDO	15	3	±	1.	5	10.	8	4-1	6.	30.	8	±	4.	O	13.	9	Jh	4.	4	6	O » ^~	±	1.
E	25	15	8		O	O	10.		±	1.	5.	CvJ	±	G.	.3	12.	6	4-1	12,	6	9	.3	4-1	2.	G
	50	8	6		1.	3	8.	9	±	1.	4.	5	14-	VJl	VJl	14.	ir	4-1	ο ·	7	6«	.8	±	2.	9
100	10	5	+ -	1.	3	14.	2	+	O.	4.	4	+	1.	6	21.	8	14-	1.	4	6.	.3	+		5
200	10,	9		2.	7	4.	O	14-	2.	6.	8	+1	1.	8	4.	9		0.	9	6.	0	+	1
	10.	4.	5	14-	3	-fl I	1.	3	4.	5				4	14-
	-1.	3.	+	1.	6.	9	2.			4	■Hl
10.	5.	i		9.	I ^1
9.
5.
5.
6.
7.

- 11 BAD

109815/1844

Λ\τ:Γ ücs.in den Kriteriuns der Reaktion d.es entzündeten Gegeben zeigt da et Ilaterlal .' eine erhebliche analgetische \.irr.ung "bei fill ca Konzentrationen (50, IGO, 20ü mg/kg). Da bei ':Ü0 mg/kg leichte bis maßige neurologische öyinptone (größere • .actloiTigkeit und jieizbarkelt) £estg-ontellf v/urden, . i-"urde diese Gruppe nicht auigenommen. Das Katorial C in Dosierungen von 12,5 unci 25 mg/kg führte eine Verringerung der motorifichnn /.ktivität der Iläuse und bei 50 mg/kg Däiflliclilceit nit nicli. _ -

Obgleich erhöhte Reaktionsseiten bei allen Dosierungen festgestellt vairden, i;ar die vorherrschende.-plia-rmazologisehe ™ '. irkung die eines h^notisehen Sedatlvuins, Das Material D in Dosierungen von 100 ng/'kg oder mehr erhöhte erheblich die rjchmeriirecktionszeit. Das I'aterial E war nur. "Wirksam.-bei der Dosierung von 100 mg/kg, vni.hrend das Ilaterial B die Cclrnei'sreaktionszeit nach 1 und 2 Stunden bei Dosierungen von 25 ng/kg oder mehr verlängerte.

b. Ratten: Die bei Ratten erhaltenen Resultate sind in der Tabelle V angegeben: .

Tabelle V:

■■--;. - 12 -

1MM i:5 /1844

- 1

Prüf-	50	vor	b +	mittlere Reaktionszeit	ie-	ο	nach	Infiz.	±	1.	k	90	2	Prap.	1,	(in	SgIi.)	150	6	Hin.	5	.0	1	30	■	6	iilil.	J'
p räp. Dos.	100	XnXiZ run/?;	2 +		2.	1	30 Hin.	±	2.	b	7.	ο	Hin.	5.			ο.		± 1·	7	0	1	2^		ο	3td.
Og/ kg)	200	7.	2 +		ρ	5.6	+	.0.	9	ο	2	±	1.		8..	3	+ 2.	3		1		1		. ^-^
	400	8.	2 ■+	1.	7	6.5	+	2.	7	- O	5	+	4.		10.	C	+ 2.	6	8		·:-'.		4- '"
	25	6.	8 +	4.	C	5.0	+	1.	7	10.	0	±	6.		13.	υ	+ 4.	+ 10.1	■j	Ί	, ·	C	+"!	.1
A.	50	10.	7 +	3.	2	6.7	±	2.	1	16.	7	±	10.	. verabr. ηε,οΐι	19.	C-	± ?·	.+ 10	0	1		I	+ "i	.'';
	100	10.	2 +	2.	2	7.1	+	2.	0	20.	0	+	6.		24.	ί',		± 5.	7	1	9.	6	"Γ C-,	.4
	200	10.	7 +	ο	4	9.1	±	1.	0	19.	0	±	9.	3	25.	1		± '' ·	9			-	i -^
	12.5	10.	9 +	2.	6	7.6	±	1.	η	31.	2	+	1.	3	27.		± Ί·	2	1	C		α. ν	• £.-
B	25	10.	7 ±	1.	1	8.6	+	1.	4	7.	ο	+	2.	9	6.	Q	± '!·	0	1	1.		± Z	.0
	50	7.	4 ■ +	C- m	6	0.9	+	2.	η ei.	8.	3	±	1.	2	ο.		± 5.	4		*	2	± '■	.C
	50	ο.	6 +	3.	8	O C υ. O	±	1.	5	8.	ρ	+	4.	0		7		6	1	- *	1	± ϊ	■ ~ -
C	100	10.	8 +	4.	9	C- .j	±	1.	5	11.	Q	±		3	15.	4	+ -·	0		'■"■·	_"	ι r" *■[■· t	.0
	200	10.	2 +	3.	6	6.4	+	2.		12.	1	+	5.	8	9.	/.;.	± 6.			1.		± :;	.6
	400	11.	6 +	6.	6	6.0	±	3.	3	15.	9	+	6.	6	13.	--<	ι '"> "Γ iC ·					± 4·	.1
	50	16.	7 +	7.	3	7.2	±	1.	7	19.	0	+		6	19.	0	± 4··			0.	(5	±3	. '->
D	100	21.	O +	6.		11.8	±	2.	1	13.	6	+	2.	1	10.	'J	+ 8·			1.	7	-r ■'_	. ί
	200	15.	6 +	1.	1	7.1	+	2.	0	13.	0	+	3.	ι* —	14.		+ Q-*			Ii ·		-j. 9	.4
	400	12.	6 +	3.	9.1	_	1.	0	13.	6	±	14.	2	14.		0.		± Ί	.0
		12.		5.	7.6			23.	+		4	16.	f ^			. υ
Εξι		17.			8.6					_- ■·	+ ■ '·	.4
			0
		5
	'1 C-
	6
	9

~ 13 -

109815/18:44

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3e:L don Versuchen mit infizierten Ratten hatten die •Materialien Δ, B, E und B alle eine analgetisehe Wirkung in allen iioriierungeii. Das Material C zeigte sedative Eigenschaften, aber keine analgetische Wirkung, - _:

i'jwiQT den vorstehend Öeschriebenen Analgenversuchen wurde "die "Tailflick caudal immersion" Methode (Schi/anzreäktlon bei Eintr.uc}iou) bei Ratten durchgeführt. Dieser Versuch ist kritisclier für die analgetische. V-Urkung als der Versuch mit der heißen Platte naeli Beispiel 4, da dieser Versuch größere. Liapfindlichkeit und bessere Reproduzierbarkeit aufj/eist und eine besser standardisierte Stimulierung liefert.

£3prague-Dav.^rly -Plätten vurden für jede Materialart einnrl verv/endet. Die Tiere v/urderi in Sonderkäfigeii mit durchaus hinreichenden Mengen Nahrung'und Hasser gehalten, Zi.c wurden 15 Stunden vor dem Versuch ohne: Hahrung gelassen. Jertes 'i'ler v.airdo in einen Z\-/angkäfig gebracht, so daß der üci«-.^raji;i horausragte. An dem Bnde des Schwanzes wurde eine L'iii^e von 5 cm narklert. ITach einer halbstündigen Anpas- I₁ \mrde die normale Reaktionszeit jeder Ratte durch li^ri des unteren 5 cm langen Schv/anzteiles in ein ¥asser-/:dt einer konstanten Teuperatur von 59 + 0,01⁰C. gemessen, jJitr Zeitspanne bis zur kennzeichneriden tleaktion, d, h. bis ein heftiges Zucken und ein Zurückziehen des Schv/an-'.es oiiitrat, vmväo mit eiuar Toloranz von 0^1 Sekunde ge-

. ' el, Ji-(Io;- ;'.·,'■ rnnι^fr ;/urdo der ochvani', getrocknet und nach οί, j- :i;-'beil StuHflo v/urdo den iiatton eine \-'fisserige fJuspeii^ j-,'ο,ι (KjC i'rürvfir'uimUmg iaitta-Lr:. xjiner i^ßonsonde verabreicht, Jj."'. ^rHi'ji-(u der Kor· LiOllgruppe erhielteri eilte ,!alzlösung. Die liiycdil.ioar.zeiU.ti ·,-urrton nach 1/2, 1, 2. und '5 Stunden nach dem Verabreichen genir3sr;eii. Die Messungen wurdon,durch geschulte Techniker durchgeführt, denen das jeder Ratte ver-

_1Z BAD ORIGINAL 109815/ ii

abreichte Material nicht bekannt v.^rar.

3D,-^ wurde durch das Litchfield-Wilcoxon Verfahren 50

(j. Pharni, Exptl. Ther. 2§ 99 (1949)) gemessen.

B. Resultate
1. Eontrollen

In einer Versuchsreihe wurden die Reaktionszeiten von Kontrollratten einmal vor und zweimal nc.ch dem Verabreichen der Salzlösung gemssen (insgesamt 1250 Ablesungen). Ss lag keine maßgebende Beziehung zwischen der Reaktionszeit und dem Körpergewicht oder dem Verabreichen der Salzlösung vor.' Die Frequenz der Reaktionen war:

Reaktionszeit (Sekunden)	Anzahl Reaktionen
0,8 oder kürzer	519
0,8 bis 1,0	540
1,0 bis 1,5'	192 '
1,5 bis 2,0	2
2,5	0

Jedes Tier wurde vorher untersucht und jedes Tier, das nicht innerhalb 1,8 Sekunde reagierte, wurde entfernt. Die Reaktion nach Verabreichung des Stoffes wurde als "positiv" betrachtet, wenn die Reaktionszeit mehr als 1,9 Sek. betrug.

- 15 -

^BADom

2. Resultate mit Codeinpliosphat als Prüfmaterial sind . in der Tabelle VI angegeben:

"licit imcb. Dosierung	Re aktions ze it i-ungmit vers	0	20	(Sek. + 1 SDJ bei Stimulie- cliiedenen Dosierungen	g	^i-O' mg/kg -	+ .16	1.	mg/kg	±	. 27
0 ·	10 nig/kg	7	1.	rag/k	.12	1.20	+ .49	2.	52		.99
1/2 Stunde	1.00 + .1	.4	1.	11 +	.30	2.02	+ .27	O	36		1..5C
1 Stunde	MM-		1.	66 +	.30	1.70	±.32.	1..	72	•et	.35-
'L Stunde:	1.52 + .2	1	1.	86 i	.' 33	1.6/1-	-7" ■•■■■-/ '	1.	75		.67
3 Stunden	I m ^sK* ~'~ « i		1..	?£ +	.32	1.52	60		54	90
;<> bei Gruppe r-iit guter He- alrtion \ '»° !)Ui·· /	'■ -.· * ^- · '			38 +			9 -	62		S.
lirupt-cruppe Geviclrt (g) (n = 511, 5Y)	20	62	60		67. ±		±
67 ± 6	+ 4

Zur Bereclmung der Ϊ2Γ vairde die positive Reaktionszeit von 1,9 Sek. verwendet. Die Berechnungen der effektiven Dosis zeigten:

= 20 mg/kg (11,7 - 34,'D)

16 -

BAD

Die Resultate rait dem Präparat von 2-]Iethyl.-3~o~ tolyl-chinazoliiion-4(3H)-hydrochlorid, .20 mg mid Acet?, !salicylsäure 325 ug als ./rüfmateriFl sind in der Tabelle VII angegeben:

Zeit nach .Dosierung	Reaktionszeit (Sek. + 1 ;JD) bei Gtinu- lierung mit verschiedenen Dosierungen	.16	100 mg/kg	+ .i'j	200	12	mg/kg	40..	mg/kg
O	50 mg/kg	.26	1.32	+ .34	1.	80	+ .22	1 .52	+ . 2/-ί
1/2 Stunde	1.05 +	.12	1.60	+ -52	1.	35	+ .18	1. ü/ί	+ .5zi
1 Stunde	1.20 +	.24	1.62	+ .38	2.	86	+ .77	2.28	+ ·ν.?ο
2 Stunden	1.45 +	.30	1.54	+ .73	1.	12	+ .66	2.08
3 Stunden	1.25 +		2.18	60	2.		+ .62	ο λ η	+ .43
c/o bei Gruppe mit hinreichender Reakt. (1,8 Sek.)	1.35'+			6			90 -		100
lauptgruppe Gewicht (g) (n = 5m, 5V)	20	70 +	53	4	52 +	5
66 + 5

Die ED₅₀ Berechnung für Tiere mit einer Reaktionszeit von mehr als 1,9 Sek. zeigte:

ED₅₀ = 87 mg/kg (60 - 126).

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4. Die Resultate mit Acety!salicylsäure als Prüfmaterial inder Tabelle VIII angegelJen:

Zeit nach Do si sruiig	Gew. 5V)	Reaktionszeit (Sek. +1 SD} mulie rung mit ve rs chi edenen	+	0.30	100 rag/kg	*19	bei Sti- pös.:	.£;>:*^--\-: ■.■■
	50 . Klg/kg ; ..	+	0..18	1.08 +	,28	200 mg/kg
• o	1... 06	+	Ü*11	1,44 +	.19	1*10	+.21 . .
1/2 Stunde	1.24	+	0.18	1.3Ό +	«11	1,42
1 Stunde	1.02	+	0.14	1.22 +	.19	1.30;	+ ,ίο;. ■ ;
2 Stunden	1.04	0		i.ie + :		1.20	q:;; y:
3 StundenY	1.10	:e:\ '.■:.■		10	;i.12;	.68\+.8;: .-.Υ ■-....■
	■ -=	: 61 £	*
',i bei Gruppe mit hinreichender Re aktion (1,8 Sek.)
Hauptgruppe (g) (n;= 5ra,

Bei Äcet7/lsalicylsäure kann" unter Anwendung des Eriteriums dss effektiven Reflexes nach 1 y9 Sek. keine ahalgetische ".-.-",irkung.in nicht toxischen Dosen, nachgewiesen werden, -: Diese Feststellungen entspreöhender Arbeit anderer _: (/.;rcli. Intern. Pharm. Dyn. 122, 434 ;(1959)),"die feststellten, daß Aspirin in einer Herige von 200 mg/kg nicht iins'bande war, die Biittlere Reaktionszeit der; Schaerzreduktion bei-Haus en über die kritische Crenge in eines Bchwaiasversuch -in heißem !.assor h

109815/1&Ä4

- Io

5. Die Resultate mit 2-lIethyl-3-o-tolyl-chiiiG.zolinon-4(3H) als Prüfmaterial sind in der Tabelle Il angegeben:

Zeit nach Dosierung	Reaktionszeit mulierung mit	mg/kg	.22	(Sek. + 1 SD) bei verschiedenen Dos.	06:.+ .24	0	50 mg/kg	Cti-
0	"12.5	+	.14	25 mg/kg	20 + .20	'8 + 10	1.02 + .
1/2 Stunde	1.08	+,	• 15	1,	20 + .16	1.32 + .	18
1 Stunde	1.10	+_.	.14	1.	24 + .13	(1.38 +	37
2 Stunden	1.22	+	19)*	1.	(1.38+15)*	(1.46 +	.31)*
3 Stunden	1.28			1.		(1.32 +	.23)*
% "bei Gruppe mit hinrei chender Reaktion (1,8 Sek.)	(1.38	0		7	10	.19)*
Hauptgruppe Gew. Cg) (h = 5m, 5Y)		12	72 + 1
90 +	3

* Tiere sind schläfrig

Bei Anwendung einer Reaktionszeit von 1,9 als Kriterium für die Effektivität kann keine analgetische Wirkung oder EDrq mit 2-Methyl-3-o-tolyl-chinaz.olinon-4(3H) nachgewiesen werden. Bei den Dosierungen von 25 und 50 mg/kg zeigten sich alle Tiere ganz schläfrig.

- 19 -

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• ■."-,■ -γ/.. ^: ■. ^; ■ ' .. 1617731

>. Die Resultate mit'Dextroproxyphen-hydrochlorid, Aspirin, Phenacetin und- Coffein, käuflich erhältlich unter dem
!!amen von Drrvon 65,von E. Lilly & Co. als Prüf material - sind in der Tabelle X angegeben.

Zeit nach	O	Reaktionszeit (Sek. + 1.SD) bei Stimu lierung mit verschiedenen Dosierungen	15	100 mg/kg	.15	200	mg/kg	400 mg/	kg
Dosierung	1/2 Stunde	"50. mg/kg ;	10	1.02 +	.23	1. Ob	+ -19	0.96-+
1 Stunde	1.02 + -,	14	1,40 i	10	1.32	.+'-19	1.52 +■	.24
2 Stunden	1.10 + .	10	1.10 +	14	1.24	± ·18·	1.18 +	.17
3 Stunden	1.06 + .	10	1.10 + .	16	1.16	+ .13	1.12 '-+■	,14
ϊ'ο bei Gruppe mit hinrei chender Re aktion (1,8 Sek.)	1.08 +■ .	i	1.00 + «		1.04	+ .14	.0.94 ±	.19
Hauptgruppe Gew. Tg) (n = 5m, 5V)	1.00 + .	■*' ■	0			0	0
0	71 + 6	64 ;		49 + 7
93 ± 24

20 -

BAD ORSQINÄL

Die Erfindung i;ird anhand der nr.chiolgendevi leifr^iclc näher erläutert.

Beispiel 1

Dia nachfolgenden Besi andto; Ie vurden bei (""e"¹ Uorr;t3llu.o^ von 1000. pharmazeutischen Tel) let ten verv:enc ■-"!;:

Bestandteile '■ eisn;cn

2-IIethyl-3~o-tolyl-chinazolinon--4 C3H) hydrochloric! 2^f>,0

riannitol ■ 130,0

Alginsäure · 3,0

Acetylsalicylsäure · "'25,0

(ÜSP 40 mesh Kristalle)

AvIceil Pulver ' 62,5

Weizenstärke 32,5

Stearinsäure · 24,0

Polyvinylp3^rrrolidon 3,0

Die 2-Methyl—3-o-tolyl-chinazolinon~4(3Il)-h3drochlorid, Mannitol, Alginsäure und Polyvinylpyrrolidon' v.nirden durch ein 20-I-lesh-Sieb geführt und vermischt» Das Geuinch viirdo mit einer Lösung von Isopropylalkohol-dcstilliortei! ^r.pr.cr 50 % v/v granuliert; das nasse Granulat vurdo durch ein 14-I-lesh-Sieb geführt, an der Luft getrocknet, un den Igopropylalkohol. zu entfernen und schließlich vö.lirena einer ' Stunde bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das Granulat v.urde durch ein 20-i-tesh—Sieb geführt, \Orauf er ge\/ogen v,^rurde_r urn den Feuchtigkeitsgehalt zu mesccn, der einen Wert von 1,0 Gev/ichtßprozent nicht überschreiten soll. Dem getrockneten Granulat vurde das Avice11—Pulver, die Weizenstärke und die Stearinsäure zugesetzt, die vorher alle durch ein 40-Iiesh-Sieb geführt varen. Die Acethylsalicylsäure imrde ohne vorhergehende Siebung innig mit

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109815/1844 - 21 -

diener.: Ge¹. Lisch vereis eilt, bis ein nahezu homogenes Ge-KiGcIi erhalten x;ar, das darauf ztuti stanzen von IDOO Ta nlotte ι vergeudet wurde, ". . ■ ..- . --."r

Di3 nachfolgenden Bestandteile "wurden "bei der Herstellung, vo.χ 1000 zweiteiligen Kapseln aus hartem Gelatin mit der Verniiidung nach der Erfindimg verwendet:

Bestandteile ^: '_'/_- Hennen (g)

irydrochlorid -.-' " ."-, '. 20,0 - ^:.

(USi' :.i0 iiesli) . _{v :} -"-^:;-,---

Arrowroot i>t^rko _: , - 110,0

Diese, Bestandteile -vurden innig vermischt und durch ein 20-rieslx—Sieb geführt, worauf die Mischung zum Erzielen einen nahezu homogenen Gemisches fortgesetzt wurde« Das orhalteno GeEiisch wurde zum Füllen von 1Q00 harten, zweiteiligem Gk-latinkapseln verwendet., ' λ ; -

Beisp.Lc-1 K- .' '.. ■ ."""."- .■-"-.. -■■-■■■.. -. '■..-■■ '_/:-.

Das Vorfahren nacli Beispiel 1 imrde dtirchgeführt, jedoch r'it flo/i Unterschied, daß eine äquivalente ITenge eines der niiCluol"c;::deii .;icf3t':ndteilc; die icetylsalicylsäüre ersetzte: .-.,luaiuluiiacctylsalicylat, Acetylsalicylsalicylsäur.ei -\: \ lirrfcrlui icalicylat, ^alicylamid, Salicylsalicylsäure und - ". .■Jalicylnchwofelsäuro, v/odurch ein gleichartiges Produkt orhaitoa-v/urde. '-/-"- ^{: :}- * --_:."- ~^:-^:- _-,."-.·

Ιιι.οϊΛ. ; j; Lorifilien mirderi auch verwendet zum Ersetzen der;■". LsiUic-i. nach Beispiel: 2,' wobei auch gut©~-Ket vmrdenv ^v' : ^;

10 9 815/18 4 4

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Hethyl-3-o-tol3/l-chinazolinori-M3H) oder ein S'iureadditionssalz desselben, das mit einer pharinakologisch akzeptablen Säure gebildet ist, gemeinsam mit einem inerten·Träger mit einem Salicylsäure-Abkömmling der Formel I vermischt v,^rird:

wobei R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, eine Methyl- oder Amino-Gruppe und R₂-OH, OCOCIL₇, OSO-II, eine Gruppe der Formel II:

COO-Cv Λ II

oder eine Gruppe der Formel III: -

COO-AlOH-COO —a A III

bezeichnen, wobei R- ein \vasserstoffatom oder eine ;lcetyl-Gruppe ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salicylsäure-Verbindung Acetylsalicylat, Acetylsallcylsalicylsäure, Slicylsalicylsäure, Salicylsclr-^refelsätire, Natrium- oder KaliumBalicylat, Salicylamid odor Aluiainiumsallcylat verwendet wird.

— P 3 — 10 9 81 5 / 1 8 4 4 BAD ORIGINAL

$. Verfahren- nr.cJu Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß /ic-Dtylsalicylsäure verwendet wird. ..."..

k. Pr;^:paraxe, die durch-ein Verfahr en nach einem der vorliergelienden i:ncpjliehe liergeGtcllt sind.

3. Yoi?fahren zur Behandlung von ,Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Präparat nach Anspruch 4 verabreicht wird.

\m st 1/18 k t*