DE1570017A1

DE1570017A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin

Info

Publication number: DE1570017A1
Application number: DE19651570017
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1964-02-21
Filing date: 1965-02-19
Publication date: 1970-03-19
Also published as: US3306900A; GB1092144A

Description

K 586

Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin

4-,6-Dihydroxypyrimidin stellt bekanntlich ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen dar, die zu den Nucleinsäuren in Beziehung stehen.

Die Erfindung "betrifft ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin (direkt in Form eines Alkalisalzes und letzten Endes in Form der Base selbst) aus niederen Dialkylmalonaten, das unter anderem dadurch gekennzeichnet ist, daß keine kostspieligen Reagenzien, wie z.B. das bei den bekannten Verfahren benötigte Formamidin oder dgl., erforderlich sind und daß das zwischendurch gebildete Amidierungsprodukt nicht isoliert zu werden braucht. Pas Verfahren läßt sich daher in v/irksamer ,/eise in einem einzigen Durchsatz durchführen. Infolge der Eliminierung von kostspieligen Reagenzien un der Eliminierung der Notwendigkeit zur Isolierung des zwischendurch ,gebildeten Amidierungsprodukt es sowie infolge der ungewöhnlich hohen Ausbeuten an gewünschtem Produkt gestaltet sich das erfindungsgemäße Verfahren sehr wirtschaftlich. Die Anwendung praktisch wasserfreier Bedingungen trägt ebenfalls zur Wirtschaftlichkeit des Verfahrens und zur Reinheit des Produktes bei.

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Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4-,6-Dihydroxypyrimidin (in Form eines Alkalisalzes und gegebenenfalls in Form der Base selbst) durch Amidierung eines Dialkylmalonats, das niedere Alkylreste aufweist, mit Ammoniak und/oder Formamid, gefolgt von einer Pyrimidinring;-schlußreaktion mit Hilfe von Formamid, wobei beide Reaktionsstufen in einem Durchsatz in Gegenwart eines Alkalimetalls oder Alkalialkoxyds durchgeführt werden und wobei die wolsumme von Ammoniak und Formamid etwa 3 t-.ol je i^ol des fe'alonats beträft und mindestens eines der 3 Mole Formamid ist.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist also ein in einem einzigen Durchsatz arbeitendes Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung von 4-,6-Dihydroxypyrimidin von hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute.

Dieses Ziel wird pemäß einer Ausfahrvna-sform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des 4-,6-Dihydroxypyrimidins in der Weise erreicht, daß man ein Alkalimetall oder ein Alkalialkoxyd mit niederem Alkylrest in einem geeignete^ ,■ Lösungsmittel löst, in der auf diese Weise hergestellten LcS¹JUIg gasförmiges Ammoniak bei verhältnismäßig niedriger Temperatur auflöst, die erhaltene ammoniakhalti-je Lösung mit einer Lösung eines niederen Dialkylmalonats vermischt - wie z.B. durch Zutropfen der letzteren Lösung unter Eühren zu der ersteren in dem Gefäß, in dem diese hergestellt wurde - , das Reaktionsrrefaß dicht verschließt und die Amidierungsreaktion bei einer geeigneten Temperatur unter gelegentlichem Rühren des Reaktonsgemisches bis zur Vervollständigung fortschreiten läßt, das nach der Beendigung der Umsetzung gegebenenfalls»cn vorhandene überschüssige Ammoniak entfernt (diese Entfernung des Ammoniaks ist Jedoch nicht immer erforderlich), zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch Formamid (mindestens etwa 1 Mol je KoI des verwendeten Malonats) als Ringschlußmittel zusätzlich zu dem Alkali-(niedr.)-alkoxyd als Katalysator für die Ringschlußreaktion gibt, das erhaltene Reaktionsgemisch, erhitzt, wodurch Ringschluß unter Bildung des Pyrimidinringes stattfindet, und das auf diese Weise erhaltene Alkalisalz des 4,6-Dihydroxyprimidins abtrennt, das Salz in Wasser löst und die freie Base (4,6-Dihydroxypyrimidin) ·

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aus der wäßrigen Lösung freisetzt, indem man eine organische Säure, wie z.B. Essigsäure, oder eine verdünnte Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, zugibt.

Man kann die Auflösung des Ammoniaks nach anstatt vor der Zugabe der Lösung des niederen Dialkylmalönats vornehmen; ebenfalls kann die Zugabe des Formamids nach anstatt vor der Zugabe des Alkalimetalls bzw. Alkalialkoxyds erfolgen.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung läßt sich ferner gemäß'einer zweiten Ausfühnungsform des Verfahrens dadurch erreichen, daß man ein Alkalimetall oder Alkali-(niedr.)-alkoxyd in einem geeigneten Lösungsmittel in einem Reaktionsgefäß löst, zu der erhaltenen Lösung unter Hühren die oben beschriebene Iv'alonatlösung zugibt, gegebenenfalls eine verhältnismäßig große Mennre an Formamid zugibt (mehr als 1 UoI Je fcol des Malonats), wobei diese Zugabe des Formamide auch vor anstatt nach der Zugabe der !.Talonatlösung erfolgen kann, und sodann nach Beendigung der sich ergebenden Amidierungsreaktion die Lösung zur Herbeiführung des Ringrchlusses erhitzt, wobei das überschüssige Formamid (mindestens etwa 1 KoI) sls Ringschlußmittel dient. Sodann wird wie bei der ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens das erhaltene Alkalisalz des 4-,6-Dihydroxypyrimidinc abgetrennt und in Wasser gelöst, worauf man die freie Base (^,e-Dihydroxypyrimidin) durch Zugabe einer organischen Säure oder einer verdünnten !Mineralsäure freisetzt.

Als Alkalimetalle sin3 erfindungs~ernäß beispielweise Lithium, Natrium oder Kalium brauchbar. Als Alkalialkoxyde sind z.B. die Alkoxyde dieser lietalle geeignet, wie z.B. die '«'ethoxyde, Äthoxyde, Propoxyäe, Butoxyde oder dgl.. .Venn ein Alkalialkoxyd Verwendet wird, kann man das entsprechende Alkalimetall in einem Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder drl., der als Heaktionsmedium dienen soll, lösen, um auf diese "A'eise das Alkoxyd in situ herzustellen, anstatt vorher hergestelltes Alkalialkoxyd zuzugeben.

Als HeaktionsmediTtm sind geeignet: Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, n- "and Isopropancl, Butanol (sämtliche Isomere), Fentaixcl (sämtliche Isomere), Hexanol (sämtliche Isomere), Cyclohexanol, ithylenclykol, Propylenglykol, Hexylenglykol, Glycerin, Benzylalkohol und dgl.; Äther, wie z.B.

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if 1§7ÜÖ17

Propyläther (η- oder Isoform), Butyläther (sämtliche Isomere), Amyläther (sämtliche Isomere), Dioxan (sämtliche Isoiäere), Benzyläther, Anisol, Furan, Tetrahydrofuran und dgl.; Äthylenglykoldialkyläther; Propylenglykoldialkyläther; Polyathylenglykoldialkyläther, wie z.B. Diäthylenglykoldialkyiäther; Polypropylenglykoldialkylather, wie z.B. Dipropylenglykbldialkyläther; Alkoholäther, wie z.B. Äthylenglykolmonoalkyläther, Polyäthylenglykolmonoalkyläther (wie z.B. Diäthytenglykolmonoalkyläther) , Propylenglykolmonoalkyläther, /p'ropyieilglykolnnnoolkyläther (wie z.B. üipropylenglykolmonoalkyläther); Polyäthylenglykole (wie z.B. Diäthylenglykol); Polypropylenglykole (wie z.B. Dipropylengiykol); Furfurylalkohol; Tetrahydro furfuryl alkohol; Formamid; Ester der Ameisensäure und dg!..

Jas die Reaktionstemperatur anbetrifft, so bestehen in bezug auf die unter Verwendung von Ammoniak durchgeführte erste Stufe keine Beschränkungen. Die erste Stufe wird vorzugsweise bei verhältnismäßig niedriger Temperatur (wie z.B. etwa O⁰C) bis zu Umgebungstemperatur (etwa 15° bis etwa 35°C) durchgeführt. Für die zweite Stufe (d.h. die Ringschlußreaktion) oder wenn Formamid allein als Zusatzmittel verwendet wird, werden jedoch Temperaturen oberhalb von 50⁰C bevorzugt, wobei die obere Grenze durch den Siedepunkt des Gemisches gegeben ist.

Die folgenden Beispiele, die der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen, zeigen zur Zeit bevorzugte Aueführungform des Verfahrens. Die Beispiele sind ^edcch in keiner Weise als Begrenzung des Erfindüngsbereichs aufzufassen. In den Beispielen stehen Gewichtsteile zu Volumenteilen in der gleichen Beziehung wie g zu ecm.

Beispiel Λ

0,2 Gewichtsteile Natrium werden in 200 Volumenteilen Äthanol celöst. Die erhaltene Lösung wird bei 0 C mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Nach tropfenweiser Zugabe von 16 Gewichtsteilen Diäthylmalonat und dichtem Verschließen des Reaktionsgefäßes wird die Umsetzung (d.h. die Amidierung) 48 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur (25-35 C) fortschreiten rrelassen. Sodann wird das überschüssige Ammoniak entfernt, indem das Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von etwa JO - 40⁰C

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evakuiert wird, wonach, eine Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt durch Auflösen von 6,7 Gewichtsteilen Natrium in 120 Volumenteilen Äthanol) in das Reaktionsgefäß gegeben wird.

Nachdem einige Zeit gerührt worden ist, werden 6,5 Volumenteile Formamid zugegeben, und das Gemisch wird zum Sieden erhitzt. Nachdem die Ringsehlußreaktion 2 Stunden unter Rückfluß fortschreiten gelassen worden ist, wird das Reaktionsgemisch über Nacht abgekühlt. Die auf diese Weise abgeschiedenen weißen Kristalle werden in 70 Volumenteilen Wasser gelöst, wonach der pH-Wert der Lösung mit Hilfe von 60 Volumenteilen 5 n Salzsäure auf 3 his 4 eingestellt wird. Durch Abkühlen der Lösung mit Hilfe von Eis, Absaugen und Trocknen im Vakuum werden 8,4 Gewichtsteile 4,6-Dihydroxypyrimidin erhalten.

Beispiel 2 . ' ■

20,4· Gewichtsteile Natriumäthoxyd v/erden in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 Volumenteilen 2-Äthoxyäthanol und 8 Volumenteilen Formamid gelöst. Nach dem Sättigen der erhaltenen Lösung mit gasförmigem Ammoniak bei O⁰G und Sintropfen von 16 Gewichtsteilen Diäthylmalonat wird das Reaktionsgefäß verschlossen und wie in Beispiel 1 48 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Sodann wird die Temperatur des Reaktionsgefäßes auf 90 - 100⁰C gesteigert und diese Temperatur 2 Stunden unter Rühren aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Nach weiteren Arbeiten wie unter Beispiel 1 werden 8,6 Gewichtsteile 4,6-Dihydroxypyrimidin erhalten.

Beispiel 3 . " ■

16 Gewichtsteile Diäthylmalonat werden tropfenweise unter Rühren zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthoxyd gegeben, die durch Auflösen von 6,9 Gewichtsteilen Natrium in 120 Volumenteilen Äthanol erhalten worden ist. Nachdem das Rühren für einige Zeit fortgesetzt worden ist, beginnt sich das Natriumsalz der Malonsäure abzuscheiden, worauf ein weiteres Rühren schwierig wird. Zu der Lösung werden 34,9 Gewichtsteile Formamid zugegeben, und das Gemisch wird zum Sieden erhitzt,

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wobei das während der Umsetzung: gebildete Äthylformiat abgetrieben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann werden die abgeschiedenen weißen Kristalle in 75 Volumenteilen Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 5 n Salzsäure auf 3 bis 5 eingestellt. Nach Kühlen der Lösung mit Eis, Absaugen der abgeschiedenen Kristalle, einmaligem Waschen mit ffasser und Trocknen im Vakuum werden IG₁I Gewichtsteile 4-,6-Dihydroxypyrimidin erhalten.

Beispiel 4-

25j2 Gewichtsteile Kaliumäthoxyd werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 Volumenteilen Äthylenglykoldiäthyläther und 40 Volumenteilen Formamid unter Rühren gelöst. Nach tropfenweiser Zugabe von 13 j2 Gewichtsteilen Dimethylmalonat wird das Gemisch erhitzt und die Reaktion 3-5 Stunden bei 100 - 120⁰C fortschreiten gelassen, wonach das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Nach weiterem * Arbeiten wie unter Beispiel 1 werden 9,6 Gewichtsteile 4,6-Dihydroxypyrimidin erhalten.

- Patentansprüche -

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Claims

-τ-

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxyr>yrimidin durch Umsetzung von Malonsäurediamid ü>it Formamid, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak und/oder Formamid mit einem niederen Dialkylmalonat in einem Reaktionsmedium vermischt, das ein Alkalimetall oder ein Alkalialkoxyd mit niederer Alkyl- ^ruppe als Katalysator enthält, und die Amidierungsreaktion bis zur Beendigung der Bildung dec Mslonsrurediamids fortschreiten läßt; daß man Formamid bis zu einer Gesamtmenge von etwa 1 Mol unumjesetztaa Formamid als Rinrschlußrrittol zusetzt und daß man das erhaltene Heaktionsgemisch auf eine Temperatur oberhalb von etwa 5^°^ erhitzt, wobei die Amidierung und die Pyrimidinrin^- bildun- nacheinander und ohne Isolierun~ den zwischenzeitlich rsbildeten Amid ie runr sproluktec durchgeführt werden, wodurch ein Alkalisalz des 4,6-Dili7droxypyriTnidins, das durch nachfolrende Säurebehanilunr: in freies 4,6-Dihydroxypyrimidin umrewanielt *.vir3, in einem einzigen Tüurchnatz erhalten '»vird, und v/obei die Lüo-1 summe aus Ammoniak und der 'Jesamtm-33ire des Formamids ■ic Mol üalonit etwa 3 Mol oder darüber beträft, «rovoii mindestens 1 Liol Formamid ist.

2. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyriinidin, dadurch gekennzeichnet, da5 man Ammoniak mit einem niederen Dialkylmalonat in einem Eeaktionsmedium vermischt, das ein Alkalimetall oder ein Alkalialkoxyd mit niederer Alkylgruppe als Katalysator enthält, und die Amidierungsreaktion bis zur Beenäirjun?r der Bildung des ".lalonsäurediamids fortschreiten läßt, daß man Formamid als Rinrschlußmittel zugibt und daß man das auf diese ".Teise erhaltene Heaktionsremisch zur Herbeiführung des Pyrimidinrin^schlusses auf eine Temperatur oberhalb von etwa 50 G erhitzt, wobei die Amidierung und die Pyriinidinringbildung nacheinander und ohne Isolierung des zwischendurch se-

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bildeten Amidierungsproduktes durchgeführt werden, wodurch eine '■ j hohe Ausbeute an 4,6-Dihyd.roxypyrimidin in einem einstufigen, j in einem einzigen Durchsatz arbeitenden Verfahren erhalten wird, ; und wobei die Molsumme von Ammoniak und Formamid je Mol des ^: j Malonats etwa 3 Mol oder mehr betragt, wovon mindestens 1 Mol i

I Formamid ist. ■ ^!

■ 3. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Bih.ydroxy-

; pyrimidine dadurch gekennzeichnet, daß man Formamid mit einem j niederen Dialkylmalcnat in einem Reaktionsmedium vermischt, das ; ein Alkalimetall oder ein Alkalialkoxyd mit niederer Alkylgruppe : als Katalysator enthält, und sodann das erhaltene Eeaktionsge-. misch auf eine Temperatur oberhalb von etwa 5O⁰C erhitzt, um die Amidierung und den Pyrimidinringschluß zu bewirken, wobei die ; Amidierung und der Pyrimidinrinsschluß nacheinander und ohne ; Isolierung des zwischendurch gebildeten Amidierungsproduktes ; stattfinden, wodurch eine hohe Ausbeute an 4-,6-Dihydroxy- ; pyrimidin in einem einstufigen, in einem einzigen Durchsatz ί arbeitenden Verfahren erhalten wird, -and wobei die Menge des 1 Formamids mindestens 1 Mol ^e Mol des Malonatc beträgt.

j 4·_# Verfahren nach Anspi^ach 1, dadurch gekennzeichnet.

] daß als niederes Dialkylmalonat Diäthylaalonat und als j Alkalialkoxyd mit niederer Alkylnruppe Natriumäthoxyd verwendet

i wird. ■ . /V- . !

■' ^. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, j

■ d,a3 als niederes IHalkylmalonat Diäthylmalonat und als j Alkalialkoxyd mit niederer AlVrrlrruppe Natriumäthoxyd verwendet (

wird. - ; }■

i 6. Verfahren nach Anspruch ;, dadurch gekennzeichnet, ;

daß als niederes Dialkylmalonat Diäthylmalonat und als }

Alkalialkoxyd mit niederer Alkyl gruppe Hatriumäthoxyd verwendet , wird.

7· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß als niederes Dialkylmalonat Dirnethylmalonat und als .Alkalialkoxyd mit niederer Alkylgruppe Kaliumäthoxyd verwendet

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8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium praktisch wasserfreies Äthanol enthält und daß als Älkalialkoxyd ein Alkaliäthoxyd verwendet wird, das in situ in dem Kedium hergestellt wird.

9· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das ReaktiGnsmedium praktisch wasserfreies Äthanol enthält und daß als Älkalialkoxyd ein Alkaliäthoxyd verwendet wird, das in situ in dem Medium hergestellt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium praktisch wasserfreies Äthanol enthält und daß als Älkalialkoxyd verwendet wird, das in situ in dem Medium hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Älkalialkoxyd ein vorher hergestelltes Alkaliäthoxyd verwendet 7/ird.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Älkalialkoxyd ein vorher hergestelltes Alkaliäthoxyd verwendet wird,

IJ. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, daß als Älkalialkoxyd ein vorher hergestelltes Alkaliäthoxyd verwendet wird.

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