DE1568854A1

DE1568854A1 - Alkenderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1568854A1
Application number: DE19661568854
Authority: DE
Inventors: Landquist Justus Kenneth; Richardson Dora Nellie
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1965-07-12
Filing date: 1966-07-12
Publication date: 1970-09-10
Also published as: CH532011A; BE684022A; SE348183B; US3637856A; NL6609683A; FR1509940A; BR6681175D0; DK122225B

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINOKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Fernruf: «26 60 60

θ MÜNCHEN *, M0llerstro6e 31

6. ftps. i97fl1568854

M 20822 - Dr,I'/F
ICI Case FT. 18518

P 15 68 354.7-42

Beschreibung

zur Patentanmeldung der

Imperial Chemical Industries Limited, London, S*W. 1.,

"betreffend:

"Alkenderivate und Verfahren au deren Herstellung"

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom "!2,7.1965 und 7«6.1966 ist in Anspruch genommen.

Die Erfindung betrifft Alfcenderivate mit wertvollen Heilaigensehaften.

Gemäß der Erfindung v/erden Alkenderivate der Formel:

R¹R²K-A

und deren pharmazeutisch zulässige Salze geschaffen, wobei die R*R IT-A-Gruppe in der m- oder p-Steilung zur --CR⁵=8R%⁵~G-ruppe

1 2

liegt, und wobei R und R , die einander gleich oder voneinander

BAD ORSGINAt 0 0 9 8 3 7/2126

verschieden sind* jeweils eia Alkylreäikal mit höchstens o C-Atomen darstellen, oder wo bsi die -JjR It*¹-G-nipp 2 ein stick stoffhaltiges hsterocyclise^as Radikal darstellt, und v/o bei

•Χ Λ

R und. R , die einanlar gleich Guar vonoinanier vex-jcaietiea sind, jeweils ein Ary!radikal äarstelle·::, daü ^agelienfi:.-CaIIw mit einem odsr TiSa^eren Ha.logena-toiaea v.v.fl/odei' Allr/lrac.i'vaign und/oder Alkoxyradikalen substituiert iat. und wobei K'' ein Alkyl- oder Aralkylradikal darstellt: und wobei A ein Aikyien radikal darstellt.

Im Sinne der Erfindung soll öle o.a. Dsf Lnicion die bsi ei an geometrischen Inoaarartsn der betraifeiKien ΤίίϊΊνΙηαιίη^βϊΐ, d.h, sowohl dia eis- und die trans-Isomere sowie Mischungen '_.. Laser_} •umfassen,

:Iier soll der Ausdruck ^f/traüß-Iaoui3r^:! eine VerbiiKlung ;l.^:-r 'A't-xmeli

R¹R²Ii-A

5 ο

bedeuten, v;obei die R R ii-A-Gruppe in der ti- odar j-otilliaig

zur -CR^=CR^xl"Otl⁵-Gruppe liegt und R¹. R² _S R⁵, R*. Η*¹ utk). A die o.a. Bedeutungen haben und die Arylradikale R und R Ij. Ιχ-βάβ-Verhältnis zueinander über die olefinische Bindung steven« /aif gleiche V/eise bedeutet der Ausdruck "cis-l3omer^rf eine YartuLndung der Formel:

R¹R²S-A

•j O

wobei dio R R ϊί-A-G-ruppe in der m- oder ρ· 3t3llua_:-'; ·ϊ«ϊ

009837/2126 bad original

-GR⁵=CR*R⁵"G-ruppe liegt und R^!, R², S'% R^, R^J und A die o.a. Bedeutungen haben und die Ary!radikale R micl R' im cis-TeraältBis zueinander über die olefinische Mnduii£ stehen..

1 2

Daß Radikal R oder" R kaiin■ sv/eektmSig s.B. da.« ^nthyI- oder

AO

Äthylradikal sein, und die -KR R -Gruppe KJoJLu h,B. ein stickstoffhaltiges heterocyclisches ftaOifcal mit liiichsten-e 6 ningatonen, wie z»B. das !J-Piperidi:ao~₃ Il-Horpaolino- oder K--Pyrro~ lidinoradikal, sein.

Das Hadikal A kann, zweelcmäßig; s,3_v sii'i geraclke^tir-'.es oder verzweigtes Alkylenradikal mit höchstens 1G C-Atomen, insbesondere aller mit höchstens 5 C-Atomen, vie s.B. das Methylen·- (--GHg-), Ätliyien- (-ÖH₂OH_?-), Propylen- (-CHpCII₂CH₂-), 1 -nethyl*athylen~ CH- " GH«

CH-) oaer 1 »I-Dimethyläthylenratilcal (»CHoC»), sein.

GH«

3aa Radikal R ode R kann sv.-ec£na££i{-f s.B. das j'beny!radikal sein, aas gegebenenfalls mit eineci cder Biehi-even Alkyl- und/oder Allcoxyradikalen mit höchstens 6 C-inoicei , v;ic £,£, Mot'ayl-, Äthyl- unä/oaer Wethoxyradilcalen, und/oder Halogenatomen, v;ie a.B. Chlor~ und 3Jro:natomen, aubstituiert si?in kanu,

3)as Radikal R^^kann sweckmäßig z.Z·. ein All:yl- ο do:·, /-rr.llr'j · radikal aiit höchstens 12 C-Atoraen, instesonae^ö ein Allcyl.^r·:]!- kel iait höchstens 4 C-Atomen oder- ein Axalkyli:aii>&l πίΐ höchstens 9 C-Atomen, -wie z.B« «las t-iethyl-, Äthyl-. n-PropyT -_; Isopropyl- oder Bensy!radikal. sein.

Als testiiünite- Beispiele fi'r aie Alkenöerivate άβ,οκ oor ZrfInäung kann man folgende erwähnen: Jeweils eine Misc^unp; der oismic trsiis-Iaoniere von" 1-p— (2-"DiniethylscEinoäthyl)phenj^rl-'! .2-aiphaiiylbut-1 --es, 1--p-(2-Mr.ietaylaTiirios:fehyl)phsr4^rl"-1-'p~-rri3ta'-

\i1:~1 -ei" _$ 1 ~p—( r-ripc-^i'lino-'Vfhj ·. )ρ^ν -ΐ "1 ■ ■'!., 2-

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äiphenylbut~1 -en, 1 -ρ- (?-Dime thylaminoäthy 1) pheny l-2«pheny 1~ 1-p-tolylbut-i -en, 1 -p-(2-Dimethylarainoäthyl )phenyl~2-p~chlorphenyl-1 -phenylbut-1 -en, 1 -p~(2~I)iffiethylaniinoäthyl) phenyl-» 1 ,, 2~ di-p~chlorphenylbut-1-en, 1~p-(2~Mmethylaminoäthyl)phenyl-1-ptolyl~2-p~chlorphenylbut-1-en, 1-p~(2-Dimethylaminoäthyl)-phenyl-1,2-di-p~tolylbut-1 -en, 1 ~m~ (5-Dime thylaminopr opyl) phenyl-1,2-d±phenylbut-1~en, 1-p~(5~Mmethylaminopropyl)phenyl-1,2.aiphenylbut-1-en_f 1~p-(3~Diäthylaminopropyl)phenyl-I,2-diphenylbut-i-en, und 1-p-(3~33iäthylaniinopropyl) phenyl-1,2-diphenylprop-i-en, die entsprechenden trsDB-Isomere davon, 1-p-Piperidinoäthylphenyl~cis~1,g-diphenylbut-i-en, 1-p-(2~ Dimethylaminoäthyl)phenyl-cis-2~p-chlorphenyl~2"-plienyl'but-1-en und 1~p~(3~Diniet]iylaalnopropyl) phenyl"·-ei s~1,2-diphenylbut-1~en sowie die pharnieseutisch zulässigen Salze aller i^orgenannten AlkenderiTate.

Als geeignete Salze der Alkenderivate nach der Erfindung· kann man z.B. Säureadditionssalze, wie s.B. Salz rr.it einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure_f Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder 3alae mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Vein3äu::'e, Oxalsäure oder Citronensäure, erwähnen.

Geaäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellumx der Alkenderival'-e nach der Erfindung vorgeschlagen, d?..^rj d»r.Vti "se3-teh~.. dai'· c-::i.·.· Alk^.nolderivat öc-r. Formel:

R ' R²U-A L -H CR³ { Oi) . Oi

wobei die R "R U-₍ -Gruppe in der n~ o-.:er ij-Steilung zur -GR³(CH).CHR⁴RGruppe liegt und R¹, R², R^J _f R^4-, R⁵ und k die o.a. Bedeutungen haben, oder ein SaIs ös-ron dehydratiaieri- und gegebenenfalls die so erhaltene Isom---miiic)^^ bzv;. Salem.j cobung

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•nachträglich, zur Gewinnung eines im wesentlichen reinen eis— bzw. trans-'Isoaers separiert wird.

Die Dehydratation kann durch Reaktion des Alkanolderivats Mit einem Säurekatalysator, S₆B, einer anorganischen Säure wie Salzsäure„ Bronwasseratoffsäure oder Phosphorsäure, oder Mit Ameisensäure bewirkt werden» Diese Reaktion kann in einem inerten YerdünnungS"· oder lösungsmittel_} s.B, Äthanol; durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zwa Abschluß gebracht; werden„

Die ireniLung der eis- und trane-Isomere voneinander kann ia an. sich bekannter Weise erfolgen, s*B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatogrphie. Dia fraktionierte Kristallisation der Mischung %"on Isomeren in Porm äer freien Base kann mittels eines organischen Lösungsmittels, ζ ,B₀ Petroläther, "bewirkt -werden. Die fraktionierte Kristallisation der Mischung von Isomeren in 3?οπη eines Salses davon,, s«,B. des Hydrochloride, kann mittels eines verhältnismäßig polaren organischen Lösungsmittels _s z.B₀ üthanolj Isoprop8nol_? Äthylacetat oder Aceton, bewirkt wex*den.

Die als Ausgangsstoff verwendeten Alkanolderivate können Reaktion einer .metallorganischen Verbindung der formels

R¹B²I-T-A-I J

1 2

wobei die R R M-A-G-rupps In der Bi- oder p«Steilung sur -X

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pe liegt, und wobei R und R und A die o₄a_a Bedeutungen liaben und X ein MtMumatom oder eine G-rnppe der Formel: -MgY darstellt, -wobei Y ein Halogeaatosij js.B. das Chlor- oder Bronatoi ist,' mit einer öarbony!verbindung der Formelϊ R- „00,CHR⁺R⁵ es?- zeugt werden, wobei R , 1" raid R die o.a» Bedeutungen Irahaa.

BAD ORiGSMAl 009837/2126

Diese Reaktion rait einer metallorganischen Verbindung kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. 2etrahyc.rofuran oder iither, durchgeführt und durch Wärme auf uhr "beschleunigt oder sum Abschluß gebracht werden.

Die metallorganischen Verbindungen können auB den entsprechenden Halogenderivaten in an sich bekannter ¥eise hergestellt werden, und die Carboxylverbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden Desoxybenzoinderivate in an sich "bekannter Weise erseugt werden.

Die Alkenderivate nach der Erfindung haben Östrogenische und antiöstrogeniscne Aktivität und sind aur Modification des (JeschlechtsendokrinatandB bei Menschen und Tieren, z.B. zum Hemmung von frühzeitiger Pubertät oder zur Regelung von gewissen Abweichungen im Menstruationssyklus, geeignet. Die geometrischen Isomere sind in deraibiologischen Eigenschaften nicht gleich, und zwar werden die trana-Isomere bevorzugt, wenn eine anti~ östrogenische Wirkung erwünscht wird.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also pharmazeutische und Veterinäre Massen geschaffen, die aus mindestens einem Alkenderivat nach der Erfindung und einem nichtgiftigen pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

Die pharmazeutischen und Veterinären Massen nach der Erfindung können aur oralen oder parenteralen Einnaiime bestimmt ssin. Die zur oralen Einnahme bestimmten Massen können als (üabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in einem wässerigen Medium, oder einer nichtgiftigen organischen Flüssigkeit ₇ ö.ispargier- ' bare Pulver, die zur Herstellung von flüssigen Suspensionen geeignet sind, Mischungen ait Futtermitteln oder ala Vormasseru die mit Futtermitteln vermengt werden können^ hergestellt werden. Diese Vormassen enthalten vorzugsweise 1 bis 10 G-evj.-^e/>

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BAD

Wirkstoff, und die Mischungen mit Futtermitteln enthalten vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-# Wirkstoff« Me sur parentfrralen Einnahme bestiianiten Massen können a.B. in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen in einem wässerigen Medium oder in nichtgiftigen organischen !Flüssigkeiten_} oder in Form von sterilen dispergierbarea Pulvern, die zur Herstellung von sterilen flüssigen Suspensionen geeignet sind, sein.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und Veterinären Massen. können bekannte Arzneimittelträger, wie ζ„Β. Hetz-, Dispersions-, Suspensions-, £leit-_t Versüssungs-, Geschmacks- und/ oder Färbemittel, enthalten.

Die oralen Massen können in Form von Tabletten sein, bei denen das inerte Verdünnungsmittel bzvr. der Träger ζ.3. Maisstärke« Lactose oder Alginsäure iet. Diese Massen können auch aiii oder mehrere Hetzmittel, v?ie s.B. ein Alkaliraetallsals eines sulfur ierten Bialky!naphthalene, 2.Β» das Natriumsals des sulfurierten Diisopropylnaplitlialenü, und ein oder mehrere Gleitmittel, wie ScB. !{agnesJLuHBtearat. enthalten* Die Tablettes? können 1 bis 500 rag ViirlcBtoff enthalten. Die oralen Wasser können auch in I^?orm vom Gelatinkapseln, cds .lediglich den Wirkstoff enthalten* oder im Porm von Gelatinkapselr., die dsn V'r.ikstoff in Mischung mit eineia inerten VeräiViimmg&nittel, ?'.».-_e Lactose oder Sorbit, enthalten, 3ein.

In den folgenden Beispielen ist die iioiEsnV'lr.tui der Dgsox benzoinderivate auf folg3nc.er Beisiffermig di^j.f.- i-.-!£;o:-:ybenno:-"-kerns basiert:

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BAD ORfGINAl

Die Erfindung ist 5Aacb.8tehend an rla::iä von AuGfühs-ungsbeispielen rein beispielsweise jiaher erläutert» wobei die Hengenan/.raben auf das Gewicht "bezogen sind.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6 Teilen 1-p~(2«D.imetiiylaminoätb.yl)plienyl-1,2-diphenylbutan--1--öl in 50 Teilen ethanol wird mit konzentrier!.·» ter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die His ellung wird 16 Stunden imter Rückfluß, worauf das Lösungsmittel unter ■vermindertem Druck abgedampft wird. Dor Verdanipfunga rückst and wird in 50 Teilen Warmwasser aufgelöst, und die Lösung wird mit einer wässerigen iTc.triumhydroxylösung stark alkalisch geme.cht. Die Mischung wird abgekühlt und. 2mal ir.lt je 50 Teilen Äther extrahiert, Die tfu&amnengefaßtön ätherischen Extrakte weröon getrocknet, und die gatrockne ;■:■ Lösung wird nit einer ätherischen Chlorvre.3serstof.ilösung im Überschuß behandelt. Die Kischung wird gefiltert, und do.s feste Proiiukt wird aus einer geringen !!enge von Äthanol mit Abkühlung ixakristalüsiort. Somit erhält man eine Mischung der Hydrochloride der eis- und trans-Isomere von 1 -p-( 2-Dimeth3^rlaminoäthyl)phe;nyl~1,2-d.iphenylbut~1 -en, Smp. 196 - 198⁰C.

Han kann 1-p-(2~Dimethylaminoäthyl) phenyl-. ·|, 2~di phenyl but a?.i~1~ öl wie folgt herstellen:

Sine Lösung von 25· Teilen ITatriumnitrit in 100 '-! wird langsan einer ständig gerührten Lösung von !12 Teilon p-(2~Dimethylami:ioättiyl)anilindi"hyärcbrοπιίά in t.-j.ner Mischung aue 100 Teilen Wasser und 120 Teilen einer A-Ofi- :"..;;en v/i.'.ciaorigen Bromv/asserötcf::'e£rarelü3ung bei 0 bis 5°C r.u£;i:/i-e]v-:i;_T bis rnai ra.lt Jodstärkepapier einen Überschuß an Salpetj-i^iiäv.r·^ fe gtrri;-;!'f ·ι kann. Die so erhaltene Diazoniumlcsu/i;·; ν:·.;.'ά sinc:^ Lösv.'.'ig von 35 Teilen Cuprobro.mid in 150 Seilen ein or 48^..1/,./K väsisri.-.cn Bromwasserstoffsäurelösung zugegecei... unä die I¹L-.iehrn.g vn.r'. 1 Stunde auf 90 Ms 100⁰C erwärnrt. Das Pee.\':zxQ-«r.!K::vi3c-i v/i:c

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nach Ab'kühlenlassen mit; zitier wässerigen Hat stark alkalisch .gemacht.. Me Hischimg wird mit Äther und der Sxtralct wird .getrocknet und eingedampft. Der Rüclotar.a wird destilliert. Somit erhält mau N,H-O.imethyl"-2"-(p--brorjl·- phenyl)äthylamin, SOp* 122 - 124⁰C "bei 11 mm Druck,

Es werden 22,8 Teile H,l?-jDiraethyl-2-(p-'bromphe:-iyl)äthy3-amin ujid 100 Teile trockenen Sotrahydrofurans allmählich zn 2_S\ Se.i.-·· !en Magnesiuaidreliapäne zugegeben» Die Bildung der G-rignard=- Lösung i'/ird durch Erwärmen und Rühren erleichtert, Me Mischung wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitat, in Ei&uaas^r gekühlt und dann vorsichtig mit gesättigter wässeriger Aim.)-niumehloridlösuiig 'behandelt, bits das niedergeschlagene 'üs-gziaaiumhydroxyd wieder aufgelöst wird.. .'Die organische Schieb."; i»;ird abgetrennt, und das '.Detrahydrofaran wird unter Ys:r.airLCle:?.'toii Druak abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 Hcii'Jen iithor aufgelöst, und die Lösung wird mit 500 (Teilen eiskalter -verdünnter wässeriger Salssäurelösung extrahiert« Der Säureextrakt wird sofort mit einer K'&triumhydroxydlösung alkalißier'¹:·, und die Mischung wird mit 500 Teilen Bensol extrahiert * Das Benaol wird abgedampft, und dar Verdampfungsrückatand wird, aus Äthanol urakristallisiert. Somit erhält inan 1~p--(2~Mmethyl8minoäthyl)-··. phenyl-1,2-diphanylbuts-ii-1"-ol, Smp.. 134 - 135⁰O,

Beispiel 2

Das Verfahren nach Beispiel 1 v/ird wiederholt., mit dem Unterschied, daß die aus 22_?8 !Teilen U",H"-Dimethyl~2--(p-bro3aphenyl)··· äthylainin dargestellte örignard-Löaung mit, 12,7 Seilen 4-Het/aoxy-öl-äthyldesoaqrbenKoin behandelt wird. Das eirtatehenäe i-p-

•1-q1 fällt in Porm eines Sirups an und v/ird in der Endstufe ohne weitere Reinigung verwendet. Somit erhält man eine Mischimg der Hydrochloride der eis- und trans-Isomere von 1-p~(2~Di~ rae thy lamina äthy 1) phenyl-1 -p-me thoxyphenyl-»2~phenylbut-1 -en _g Smp. 190⁰C.

BAD ORIGINAL 009837/2126

~ 10 -

Eine Mischung aua 13_?4 Teilen i-p-Piperifiinoäthylpaanyl-'l ,2-diplienylbu-baii-i-ol. 120 OJeilan Ethanol und 10 Teilen einer v/ässerigen "ICn-Salssöäurelöaung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt- Die Lösung wird unter vermindertem Druck au:·: irocJcne eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verführt. Darm wird eine wäosarige lOn-NatriuHhydroxydlosunQ; hinsugegeben_; und die Mischung v/i.cd mit Chloroform extrahiere, Dev Extrakt wird mit v/aaser gewaschen und an Natriumsulfat getrocknet. Paa Chloroform wire, abgedampft, und der Rückstand v/irü nuers^ aus wässerigem Äthanol_;, dann aus Methanol uric schließlich auc Petrol; äther (Sdp. 40 - GC⁰G') umkristallisiert. Semit erhält :naii 1-"P-Pip3ridino£.thylphenyl~cis~1,2~dipiieriylbut~-1~en, ürap. 102 ·- 104⁰C* Aus den Hethano!laugen erli&lt max. 1~p-Piper;Ldlnoäi;aylphanyl-trans-i . ti-aiphenjl'but-i -an, Smp. 36 » 8S⁰C nach Ubi-

g &us Fetroläther {Sdp-. 40 - oO°C).

Das als Ausgangsstoff verv/endets 1~p~P.lparidinoäth5^rlphenyl~1,2-diphenylhutan-i-ol k-mn wio fol^t Hergestellt v/erden; Eine lösung von 34,0 '.Oöilen Piperidin in 150 leilsa Benzol v/ird tropfenweise zu 40,5 Teilen ständig gerührten im Einwasserbad gekühlten p~Eroinphenylacetyl chlor id während 30 Minuten zugegeben. Die Hischung wird noch 30 Minuten gerührt, vorauf dao Benzol abgedampft wird« Der Rückstand v/ird ait Vfessei verrührt, und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Dar Rückstand wire, aus Petroläther (Sdp. 80 - 100⁰C) umkristallisiert, Sorait erhält man IT-Cp-BromphenylaoetylJpiperidin,, Srap 98 - 1OC⁰O. Eire Lösung von 26,6 Teilen i!-(p-Broraphenylaeetyl)pipe.riäin in 700 Seilen trockenen Äthers v/ird tropfenweise einer gerührten 3us- · pension von 8₉3 Teilen Lithium~Aluininiuin~;-Iydrid in 1500 Teilen trockenen Äthers während 20 Minuten z-ugegeben. Die Miß chung wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt, worauf Ii Teile Äthylacetat κη.ά 100 Seile Wasser vorsichtig hinzugegeben

009837/ri26³-^u _BAD ORIGINAL

werden, Die ätherische Phase wird abgetrennt· xmä. 3r.:&l nil; je 100 Teilen einer wässerigen 2n--Salss£urelosung extrahiert, Die zusammengefassten sauren Extrakts v/erden mit einer wässerigen Hatriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht, "and die Mischung v/ird mit Äther extrahiert. Der ätherische- Srtr&kt- vird getrook» net und eingedampft. Somit erhält man M-~2~(p-Brompnenyl5ät:.iyl~- piperidin, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Eine Lösung von 25₁6 teilen lT-2-(p~Broniphenyl)äthylpiperidin in 50 Teilen trockenen Tetrahydrofurans wird trojiferiweise einer gerührten Suspension von 2,28 Teilen Magnesium in SO Teilen trockenen Tetrahydrofurans zugegeben. Die His drang wird 2 Stunden gerührt raid unter Rückfluß erwärmt _E vorauf eine Lösung von. 10,6 Teilen ör-Äthyldesoxybenzoin in 50 Seiler. Tetrahydrofuran hinzugegeben wird. Die Mischung wird auf 10⁰G fjebracht und durch Zugabe einer Lösung von 60 Teilen Äiamonrunchlorid in 150 Teilen Wasser zersetzt. Die organische Schicht vird jjbgatrsiv.t, >m6. die wässerige Schicht wird 3mal mit je 100 Teilen J'.ther extrahiert. Die organische Schicht wird mit rlen Extrakten -verrührt, und die Mischung wire getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 100-120⁰G) umkristallisiert. Somit erhält man 1 -p-Plperidinoäthylphenyl-1.2-diphenyIbutan-'i -öl, Smp. 114 - 115^O0).

Beispiel 4

Eine Lösung von 9 Teilen 1~p~(2-DiEethylaininoäthjrl)phen;yl-2·- phenyl—1~p-tolylbutan-1—öl in einer Mischun^.; aus 400 Teilen Äthanol unc iO '!eilen konzentrierter Salssäur« wird 2Ί Gti-näeri unter Rückfluß erhitzt, vorauf daa Lösungsmittel mrcei- ver-ni?.]-dertem Druck abgedarrpi't wircl. Der Rückstsnd wird Ir. 50^ Teilen Wasser aufgelöst» und die lösung wird mit einer lTat::iur:ihyc:?oryd-~ lb'sung alkalisiert. Die alkalische Löeung wird 3mal mit ;"c-200 Teilen £ther extrahiert. Die Sxtralcte v;erden raitej.nonc er verrührt, getrocloaet und eingedampft. Somit erhält ~\az. ro/oe

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BAD ORlGlNAt

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1-p~(2-Diraethylarai?ioäthyl)piienyl'>-2-pbenyl~1~*p«-tolyl'but-1~eii als Sirup„ äer annähernd gleiche Anteile eis-,und trans~Isomere enthält. Ee werden 4_f5 feile dieser rohen Mischung in 100 Toilen Äther aufgelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 2 Teilen Oxalsäure in einer Mischung aus 150 Teilen Äther und 50 Seilen Aceton behandelt. Der niedergeschlagene Feststoff wird abgefiltert und aus Äthanol mehrmals umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-(2~Dimethy!aminoäthyl)phenyl-trans-2~phenyl-1~p-tolylbut~1-en-0:scalat, Smp. 186 ·· °

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p~(2~Dimethylaininoäthyl)~ phenyl-2-phenyl~1-p~tolylbutan~1~ol (Smp. 128 ~ 130⁰C) kann durch Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel 1 zur Darstellung von 1-p"~(2-Dimethylarainoäth;yl)phenyl-1.2-diphenylbutan-1-ol erzeugt werden, mit dem Unterschied, daß.statt o.-Äthyldesojcybenzoin cfc-£thyl~4-mGthyl<iesoxybenzoin verwendet wird.

Wenn man statt <x-Äthyl~4-methyldeso3cybenzoin 4 *-Ohlor~t<-äthyl~· de s oxy benzoin verwendet, so erhält man auf gleiche Weise eine Mischung der eis- und trans-Isomere von 1-p-(2-Diraethylarainoäthyl)phenyl-2-p-chlorphenyl-1 -phenylbut~1 -en« V/enn eine Mischung der Hydrochloride dieser Isomere aus Isopropanol urakriatallisiert wird, erhält man das Hydrochlorid des Trans-Isoraers (Schmelzpunkt des Hydrochlorid 256⁰G). '^<renn das Hydrochlorid in der Mutterlauga in die freie Base und dann in das Oxal&.t umgewandelt wird, so erhält man das entsprechende cls-lsoraer in Form des Oxalate, Srap. 186 - 188⁰O.

Das ^-Chlor-cuäthylcesoixybanzoin v/ird v/ig folgt dargestellt: Es werden 11,5 Teile 4'~Chlordeso3cyheiiKoin in einer Losung von 1,13 Teilen Natrium in 160 Teilen Äthanol aufgelöst, v/orauf 7,7 Teile Äthyljodic au der gerührten L")sung zugegeien werden. Die HlBohung vxird 45 Minuten unter Etlckfluß erw&rnt und denn

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BAD ORtGtNAL

auf Raumtemperatur gebracht. Anschließend \rlrd. eine Lösung von 0,5 Seilen Natrium in 40 Seilen Äthanol hinzugegeben, gefolgt von 3»9 I¹BiIeJi "Ithyljodid, worauf die Mischung 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt v/ird. Dann werde». 200 !'eile Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird 'unter vöriainde Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 Keilen Äther extrahiert> und der Extrakt wird getrocknet und destilliert* Somit erhält man 4ⁱ~Chlor~&--äthylse3öxybenKoi:ti, Sdp„ 122 ?*■ 126⁰C bei 0_s1 mm Druclc.

Eine Mischung aus 12,8 Teilen 1««p~(2-Dimethylarai3ioäthyl)phenyl-1 _S2~d3-p-chlorphenylbutan~''~ol, 400 Seilen Äthanol und 50 !Teilen konzentrierter Salzsäure wird 24 S-t'unden unt«?? Rücli'fluß erhitat und dann aur Q?roekae αingojdampft. Der Rucksta.2id wird

einmal aus einer ?4ischmig von 40 Teilen Äthanol mm 50 »Teilen konssntrierter Salzsäure und 3nial aus Äthanol umlcristallisiert. Somit erhält man 1«P"-(2-Dimethylaminoäthyl)phsnyl-traris-1 ,.2-cH-p-chlorphe-nylbut-i-en-Hydr-oohlorid,. Snip. 251 -253⁰C (Smp.. der Base 115 - 115⁰O).

Das als Ausgangastoff- verwendete i-p-iS-MinethylaiTiinoathyi)-phenyl-1 _f2-di-p«-clilorphenylbutaji--1~ol, Smp-« 156-158⁰C₁, l;:a.an durch Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel 1 (2„Tail) erzeugt werden, mit dein Unterschieds daß statt ^«Äthyldesüicy·» benzoin 4₉4^f-Dichlor-c(-ätliyldesoxybenzoin (Sdp. 150 - 154⁰C bei 0„3 min Druclc) verwendet wird, wobei letsteres durch jibhylierung von 4₅4¹~DichlordeB030/benaoin nach dera Verfahren jemals Beispiel 4 erzeugt werden kann.

Be iarde I^

Bas Terfahren nach Eeiapisl 5 wird wiederholt, mit dem iJn^e schied, daß statt 1-p-(2.-DimethylaaiinGätliyl)phenyH ,2-di-p-

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ehlorpheny!butan-1 -öl 1 -ρ- (2-Dinie thylaminoäthyl) ph any 1-2-pchlorphenyl-1~p~tolylT3utan~1~ol verwendet ^ird. Soiiit erhält mau 1-p--(2~Mmethylaraiiio-^Ji-L'hyl)pTiünyl'-tra:'iö---1-~p-'Xolyl--2~-p·*' chlorplienylbut-'i-en-Iiydrociilorid, Smp, 2'59 - 261⁰C.

Daß als Ausgangsatoi*:.?.' verwendete 1~p--(2-0)i.üethylu'iiinoäthyl)"· phenyl~2~p-chlorp£ien?/l-1-p-tolylbu-ban~1-ol (Snip. 135--137⁰O) kann durch Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel 1 ( erzeugt werden, wenn man statt '12,2 Seile ^-Athy 13,5 Teile 4' ~Chlo3>-«~äthyl-4-iaethyldes oxybenaoiii verwendet.

Wenn man statt 13» 5 !Psile 4^f-Chlor~ix-äthyl~4^<~Hethyldesoxy·- bensoin 12,5 Seile i?c-iiuhyl-4j4¹-dimethyld<^o..'joxy'ben53oin verv/ündet, 80 arliält man eine Mischung der Hydrochloride der oi3-mid trans-'Isomere von 1~p-(2~I)isiethylariiiiif.)ä-^:;hyl)phsnyl» 1,2« di-p-tolylhiit-i-eni die aus einer Hlacliunf.; von Äthanol .und Äthylacetat urokristallisiert υιια dann in eins Hisonung der freien "Basen umgewandelt wird, Die Baeen warden dann, aus Petrol äther (Sdp. 40-6O⁰G) uvakristallisiert. Somit erhält man das trans-Isomer, Smp, 108 - 109⁰O (Smp, des Hydrochiorias 274 276⁰C).

4¹-Chlor-oC~äthj'-l-4-methyldösoxybenzo:ln_? Sap. 150-152⁰O bei 0,4 nun Druclc, und das (jfv-Äthyl~4,4¹-di£iethylüesoj£.yci.en£o:Ln, Sdp. 140"144⁰C bei 0.25 mm Druck, können durch Äthylierung von 4'-Chlor~4-raethyldefcoxybenzoin "bav/. 4*4'-Diniethyld^soiiybe nach dem Verfahren gerßäß Beispiel 4 hergaet&Ilt v/s:cden.

4'~Chlor~4~methyld38oxybenzoln viird wie f.clc-'c Zu der Grignard-lösung, die in der üblicher¹. VJeiso ;.u& 14 'Ce:^:.A3H Magnesium, und 100 Teilen p-Broratoluol in 300 !eilen Äther erzeugt wurde, wird eine Lösung von;29,6 Seilen p-Chloroenzyl-? cyanid in 150 Teilen Äther sugegeben, worauf die 'Mischung; 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt v;ird. Das abgekühlt« Keaktionsgemisch wird auf eine Mischling aus 800 !Teilen jliiirrüf-iVubsji'

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und 150 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegosßen_f worauf die Mischling 2 Stunden gerührt wird. Die organische Schicht (A) wird abgetrennt, und die wässerige Lösung wird 1 Stunde auf 90 - 100⁰G erwärmt, abgekühlt und mit 1000 Teilen Äther extrahiert« Der Extrakt wird mit der organischen Schicht (A) verrührt, und die Mischung v/ird getrocknet und eingGdampa't. Aus dein öligen Rückstand kristallisiert sich 4^lmChloi^>-4-raathyldesoxybenaoin, da.s aus Äthanol umkristallisiert wird» 3Jer Schmelspunkt beträgt 111 - 112⁰C.

Beispiel 7

Es werden 2,8 Teile N,lT~Dimetliyl-3-(ffi-bromphenyl)propylauin und 40 Teile trockenen Äthers miteinander unter einer Stickstof fatomosphäre verrührt, während 6 Teile einer 1 !5 gev//völligen Lösung von Butyllithiura in Hexan hinaugegeben v/erden, Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von 2,6 Teilen ev-Athyldesoxybensoin in 40 Teilen Äther hinaugeget.en wird. Die Mischung wird dann 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt« Dann wird die Mischung in IOC Teile V'aoaer hineingegossen, worauf die wässerige Lösung 2iaal mit je 60 Teilen Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt und die organische Schicht werden miteinander verrührt., und die Mischung wird an Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, v/orau-f der rückständliche Sirup in 130 Teilen Chloroform aufgelöst wird. Die-Chlorofora-Lößung wird 3raal mit je 50 Teilen H-Salssäure und dann mit einer wässerigen iiatriumcarbonatlösung gewaschen und anschließend'getroclQiet und eingedampft. Der Hüekntani wird in einer Mischung aus 80 Teilen Äthanol und 10 Teilen konzentrierter Salzsäure aufgelbst, und die Lösung v/ird 24 Stunde·? unter Rückfluß erhitnt und dann eingedampft. Es v/erden 200 Teile-Wasser hinzugegeben, und die Losung wird mit einer Natrium·· hydroxydlösung alkalisiert und s.nscriließend 5iaal mit 150 Teilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt v/ird getrocknet und eings-dampft, und der rücketändliche Sirup v/ird in Benzol aufgelöst

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und durch Chromatographie auf Aluminiumoxid gereinigt; die nichtbasischen Verunreinigungen v/erden zuerst mit Benzol eluiert, worauf das "basische Produkt mit Äthanol eluiert wird. Die Base wird in Oxalat durch Behandlung mit Oxalsäure in einem Äther-Aceton-ffeiaißoh umgesetzt, und nach mehrmaliger Tlmkristallisation des Oxalats aus Äthanol erhält man 1~m-(3-Diinethylaminopropyl)phenyl-trans~1,2-~diplienylbut~1 ~en-Oxalat _f Smp. 170 - 172⁰G.

Das als Ausgangastoff verwendete if_rH-Dimethyl~5-(in-broraphenyl)-propylamin kann wie folgt dargestellt v/erden: Es werden 25 'feile 3-Broinaeetophenon, 13,25 Teile Dimethylamin-Hydrochlorid, 5 Teile Paraformaldehyd, 20 Teile Äthanol und 1 Teil konzentrierter Salzsäure 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Die lösung wird abgekühlt, worauf der Niederschlag, der aus ß-Diraethylaraino-3~brompropiophenon~ Hydrochlorid, Snp. 205 - 207⁰C, besteht, abgefiltert und mit Aceton gewaschen wird. Es werden 25 Teile dieses Produktes in einer Mischung aus 50 Teilen Wasser und 55 Teilen konzentrierter Salzsäure aufgeschlämmt, und die entstehende Suspension wird zu araalgamiertena Zink gegeben, das dadurch erzeugt wurde, daß 50 Teile Zinkwolle, 5 Teile Quecksilber-II-chlorid, 100 Teile Wasser und 3 Teile konzentrierter Salzsäure 15 Minuten mit~ einander geschüttelt werden und die wässerige Lösung abgegossen wird«, Die Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt, ITach Abkühlenlassen wird die wässerige Schicht abgegossen.,, und das Zink wird gründlich mit Wasser gewaschen. Die zusammengefaßten wässerigen Lösungen werden mit liatriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und dann 3mal mit 400 Teilen Ither extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, worauf der ölige Rückstand destilliert wird, lie Fraktion mit Smp. 130 -HO⁰C bei 8 mm Druck wird durch Dampfphasenchromatographie weiter gereinigt. Somit erhält man li,H»Diniethyl~3-(m-brom» phenyl)propylamin, dessen Pikrat einen Smp, von 108 - 109⁰C aufweint.

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Eine Mischung aus 6,5 Teilen 1~p-(3~MmäthylaiuinOpropyl)«- phenyl--1-,2-diphenylpropan~1~ol_ii 100 !Teilen Äthanol und 5 Teilen leonzentrierter Salzsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt» Die saure lösung wird eingedampft, und der ölige Rückstand wird mit Äthylacetat trituriert, bis er fest wird. Der !Feststoff wird dann gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1~p-(3~Diäthylaininopropyl)phenyl-~trans·» 1,2-diplienylprop~.1-en-Hydrochlorid, Smp. 167 - 168⁰C.

Das 1~p»(3-Diäthylaminopropyl)pheny1-1,2-diphenylpropanol wird wie- folgt dargestellt:

Es wird eine Mischung aus 5»25 Teilen Butyllithium in Lösung in 35 Teilen Hexan einerseits und 17*8 Teilen H,]i-Diäthyl-5-(p-bromphenyl)propylamin in Lösung in 50 Teilen Äther andererseits dargestellt. Diese Mischung wird 20 Minuten gerührt und dann auf -15⁰C'gebracht. Sine Lösung von 13,8 Teilen «-MethyI-des oxy "benzoin in 30 Teilen Äther wird dann während 30 Minuten "bei -10 bis -20⁰C hinzugegeben. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur kommen. Dann wird sie 2 Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wird in 100 Teile Wasser hineingegossen, und die ätherische Schicht wird abgetrennt. Die ätherische Lösung wird mit 100 Teilen η-Essigsäure extrahiert, und der saure Extrakt wird mit einer Hatriumhyäroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die freigegebene Base wird mittels Äther extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) umkristallisiert, Somit erhält man i-p«(3-Diäthylaminopropyl )pheny 1-1,2-diphenylpropaii-1-01, Smp, 92 - 94⁰C

Wenn statt oWYlethyläesojcybenzoin". öt-ÄthyldesoxybenzQin verwendet wird, so erhält man auf gleiche Weise 1-p--(3~Diäthylaraino~ propyl)phenyl-trans~1,2~diphenylbut-1 -en-Hydrochlorid, Smp _a 182 183⁰C nach Umkristallisierung aus Aceton«

o^RVGXo ο 9 8 3 7/2126

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Wenn beim letztgenannten Vorfahren statt N,H-I¹IiIthy3.-3-(p~ bromphenyl)-propylamitt N«N-DLaiethyl~3~{p-brompli&nyl)propy.1ai7i.rn verv/endet wird, so erhält man i~p-"(>4)iiüethyla;.'inopro;pyl)"· phenyl-tran3-1,2"diphejiylbut-1 -an-IIycLrociilorid, ürro. ! 66-167⁰O (nach Uralcriatallisierujig aus Äthylacecat) und das aiitspreehe-n.·- de cis-Isomer-Hydrecblorid, Sinp. 199 ·- 2Gi⁰C (nach Uttkristallisierung aus Aceton),

Das W,?T~Dimethyl-3-(;!3-bromph3iiy3.)propyla:niii wird v.ia folgt dargestellt:

Eine Miaellung aus 55 »o Teilen 5-(p~B3?oiap⁷aanyl)propylbromid, 56 Teilen Dimethylaiuin \mc, 250 feilen Atlianol v;ird 24 Str.:ile:.i in einem Autoklav auf 60°C erv;ännt. !IacIi Abkühlung dar Mi 3 3him-j wird do.s Lösungsuiittel abgedeiiipi't, vor au £ der Rii cleat anfi n»J.t einer 2n-ITatriumhydroxydlö8tmg verrührt v/ird, Die? alkali so ae Mischung wird nit Ätier extrahi53?t. and ler ätⁿ.ieri;;olie !'iii^ralct wird wiederum mit einer 2n~S&lssäurc5lö3uu^ 3xtrs.hißrt, Der säurt! Extrakt v/ird mit einer 10n-Hatriumliydro^ydlörrang al>?.lisiert und v/ieder mit Äther extrahiert. Per 3xtraki/ v/ira ,je-trocknet und eingedampft, un«i dsr Rückstand v/ird dastilliert. Somit erhält mau U,ii-Dimei;hyl-3~(p--Eromphe2iy].)propylamia.₅ Sdp. 90 - 95°O/O,15 iam.

Beispiel 9

Es werden 50 !Teile 1-}p-(2-Diaethylaminoäthyl)phenyl-traji£;» 2-p-chlorphenyl-1-p"nenyl'but~1-en~IiydroChlorid, 42 Seile Ifciiostärke und 7 Teile Alginsäure innig miteinander vermischt imd granuliert, wobei als Granulieriingsmittel eine 10jS-ige Ha:'.sstärkepaste verv/endet -wird. Das Granulat wird bei höchstens 50⁰O getrocknet, dann mit 1 Teil Magnsaiumstearat vermischt und schließlich zu Tabletten von je 50 mg zusammengepreßt« Somit erhält man !Tabletten, die zur oralen Einnahme für Heilzwecke geeignet sind.

Patentansprüche: 009837/2126

Claims

Patentansprüche

1, Alkenäerivate und deren pharniaseutiseh zulässige Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Alicenderivate die Formel:

1 ?
aufweisen, wobei die R R H~A~G-ruppe in der m~ oder p-Stellung zur -CR =CR R -Gruppe liegt, und wobei R und. R , die einander gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellen, oder v/o "bei die

12
-HR R -Gruppe ein stickstoffhaltiges heterocyclische Radikal darstellt, und wobei Λ ein Alky!radikal darstellt, und wobei R·^ und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Arylradikal darstellen, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder Alkylradikalen und/oder Alkoxyradikalen substituiert ist, und vobei R^ ein Alkyl- oder Aralkylradikal darstellt.
2. Verbindung naoh Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, daß R¹ oder R das Methyl- oder Xthylradikal darstellt·.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

12'
die -NR R -Gruppe ein stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal mit höchstens 6 Ringatomen, wie z.B. das N-Piperidino-, K-Morpholino- oder N-Pyrrolidinoradikal, darstellt.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5_S dadurch gekennzeichnet, daß A ein geradkettiges oder versv/eigtes Alkylenradikal mit höchstens' 10 C-Atomen darstellt.

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5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis J_f dadurch gekennzeichnet, daß A ein gera&kettiger.; oder verzweigtes Alkylenradilcal mit höchstens 5 C-Atomen. z.B. das Methylen-, A'thylen-, Propylen-, 1-Methyläthylen« oder 1 _r 1-Dimethyl«- äthylenradikal, darstellt.
6 c Verbindungen nach einen der A-ns-prüche 1 "bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß Ir oder B das Pheny!radikal darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkyl- und/ocer Allcoxyradikalen mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. dem Methyl-, Äthyl- und Methoxyradikal, und/oder Halogenatomen, 2,B. Chlor- und Eroraatoraen_{ substituiert ist«
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 biß 6_t dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Alkyl- oder Aralkylradikal mit höchstens 12 C-Atomen darstellt.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß P.' ein Alky!radikal mit höchstens 4 C-Atomen oder ein Aralkylradikal mit höchstens 9 C-Atomen darstellt.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet, daß K"⁵ das Methyl-, Äthyl··, n~3?ropyl~, Isopropyl- oder Benzylradikal darstellt.
10. Eine Mischung der eis- und trans-Iaorfiere von jeweils

1-p-(2-Dimethylaminoathyl)phenyl~1,2-üiphenylbut-1-en, 1~p-(2-DimethylaDiinoäthy3 )phenyl-1-p-metho:ivph&nyl"2-phenylbut~ l-en oder 1-p~(2-Piperidinoäthyl)-'i _:.2-c1;L;ohenylbut-'1~6n_; die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, die entsprc-chenöen trans-lsomer vaxü. deren pharmasev.tisch zulässig'? Salze.

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11. Eine Mischung der eis- und trans—Isomere Ton jeweils

1 -p~ (2-Dirne thylaifiinoäthyl )phenyl-2--p-*oblorplienyl~'l «-p 1 -en, 1 «p~(2-Dimethylaminaäthyl) phenyl·-'] _P2-»&i—p-c'aloi'iihe T₃Ut-I «-en, 1 -p- (2-Mme.thylami&oäthyl )plienyl-1 -p-"tol7/l--2-p-» ehlorphenyrbut~1-»sn_i, 1-p-(2~3)iBietliylaittiiiQäi;liyl)p^>l;ifiiiyl-1-_s.2-d i-p-1 olylbut*·-1 .-en, 1 --m»· (3«-Mms thy laEiinopr Qpy 1) phenyl«· 1 _;i 2«· diphenyl"but—1—en, 1-p"(3—Diia6thylajiiliiopsopyl)pae2iyl~1.2-diphe33yll3nt-1 -en, 1--p- (3-Diä"siiiylaaiinop3?opyl) phenyl-1,2-ui~ phenylbut-1 ~en, oder 1 ~p·- (3-""D.lmäthylarainopropyl) pheny 1-1 „ 2-diphenylprop-1-en» die pliarmazsutiscli suläsaigen Salze davon, die entsprechende trans-Isomer und deren pharnieaeutisch ζέι-läsalgeiL Salze.
12. Die Verbindungen: 1-xj-Piperidinoäthylph-snyl-cis-i .2-diphenyl"but-»1 »-en, 1 ~p-( 2-»Uimetliylarainoä"chyl )ph chlorphenyl-1~phQnylT3Ut-1«»en und 1-p-(3-Bim phenyl-cis*1,2-»diphenylDut-1-en und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
13« Pharmazeiitisch zulässige SaIss nach einem der Ansprüche 1 Ms 12), dadurch gakeimzeichnet, daß sie Salz© mit einer anorganischen Säure _t g_e3» Salzsäure, Schwefelsaure oder Phosphor säure.» oder Salae mit ßiner organischen Säure _s S₀Bs, Esaigsatire, V/einsäure, Oxalsäure oder Citronensäure, sind,
14, Verfahren sur Herstellung der Alkenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alltanaläerivat der Formelί

R¹ H²ET-A —k -ij OR³ (OH ) , OHR⁴R⁵

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wobei die It R^iT-A-ftreuppe in der r.i« oder p--Stellun£ *ur -OR⁵COH).OIIR⁴R⁵-Gi'ij.ppe liegt und R¹, R² _r Λ⁵, R⁴ ₉ U⁵ und A die in Anspruch 1 j !.gegebenen Beo.uut.ung-au Ii ab en, cöor ein SaIs davon dehydratioiert und gegebenenfalls die po erhaltene Isortierifiiöohimg bEvr. Sal-smiselmng naohträgLloh snr Gyvrinnung eines in v^nentliciiÄii reinen eis·» b-sv/. troans-Isomers separiert wird.
15. Verfahren ηael; Anspruch 14·. dadurch gekennselohnet, daß die Dehydrataticm (I-irch Reaktion des Alkanolderivats mit einem Säurekatalyaator bciv/irkt wird»
16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch geicsnnseiohnet, daß der Säurekatalysator Salzsäure* Bromwasserstoffsäure, Phosphor Säure oder Aniöitsenaäure ist»
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch geltennseiöhnet, daj3 die Dehydratation in einem inerten Yer-r dtinnuBgs- oder Lößun^omittel, z,B» Äthanol, erfolgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennaeiphnet, daß die Dehydratation durch 'iarmöEu-fuhj? be-' schleunigt oder zum Abochluß gebracht wird.
19» Verfahren naol· einem der Ansprüche 14 bis IS, gekennzeichnet, daß die Separation durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der Isomenaießhung erfolgt.
20» Verfahren naoh Anspruch 19, dadurch gekennzelehnet_P daö ' die Isomere in Form der freien Basen anfallen und die fraktionierte Kristallisation deren Mischung mittels eines organischen Iiösungsmittelß, κ.Β. Petroläther, bewirkt wird.

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21. Verfahren nach Anspruch 19. dadixrch gelcennselehnet, cla.ß die Isomere in Form von Salzen anfallen und die fraktionierte Kristallisation deren Mischung mittels eineg verbalteiom&ßig polaren organischen Lösungsmittels, z_cB„ Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Aceton, bewirkt vrird.
22. Pharmazeutische und Veterinäre Massen, dadurch gekennzeichnet, da<3 sie aus mindestens einem Alkenderive.t nach einen! der Ansprüche. 1 bis 13 und einem nichtgii'tigeii, pharmazeutisch einwandfreien inerten Verdünnungsmittel oder Q?3?ä.ger bestellen.
23«. Kassen nach Aiißprtich 22, dadurch ge kern: «Ω lohnet, daß sie in !Form \^ron Tabletten, Kapseln, Xösungen oder Suspensionen in vfäsaerigen Medien oder In nichtgiftigen organischen"!Flüssigkeiten, diapergierbaren Pulvern aur Hereteilung von flüseigen Suspensionen, Mischungen mit I^ittermitteln, oder Vorir.asssn, ■-die zu Futtermitteln gegeben v/crden können, sind.
24o Vormaeaen nach Anspruch 231 da,durc'ii gekennaeich.net, daß sie 1 bis 10 Gew_t-# Viirkstoff enthalten.
25. Mischungen mit Futtermitteln, nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 0,1 G-ew,»?. V,^rirksGoff enthalten .
26» Massen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von sterilen lösungen odci¹ Suspensionen in \fässei'igen Medien oder in nichtgiftigen organischen Flüssigkeiten, oder in Form von sterilen dispergieroarsn Pulvern anr Herstellung von sterilen flüssigen Suspensionen sind.
27. Massen nach einen der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie Hets-, Eieipccgier««·, SuspenMion.?-. Gleit-, Versüssungs-, Geschmacks- und/oder· "Färbemittel enthalten.

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28. Tabletten nach Anspruch 22 oder 2;i, dadurch gekcr:n^eichnet_t da/3 sie Maisstärke _f Lactose oder L\^:.na\ix[?Q und ge go Ό ebenfalls ein Netzmittel, κ. B. das Natriums al.: von suliujiierte;?! Diia opropylnaph thai in, und ein Gleitmittel, ζ ,B. Hairnesinr::- stearat, enthalten«
29. Tabletten nach Anspruch 28, dadi".::c:i g~,'<an"y.cic'xiel, ö.jj/, sie 1 bis 500 mg Wirkstoff enthalten.
30. Kapseln nach Anspruch 22 oder 23, dadurch go kenn:: ei einet, daß sie lediglich den ''.'irkstoff oder den V'irkstofi in Kiüchung mit einem inerten Verdünnungsmittel, z.Ii. !---iDtcse oder Sorcix, enthalten.

AN'WÄLTt

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