DE1545894A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,11,12,12a-hexahydro (4 H,6 H)pyrido[2,1-c][1,4] benzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,11,12,12a-hexahydro (4 H,6 H)pyrido[2,1-c][1,4] benzodiazepinenInfo
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Description
J. R. GEIGY A. G. BASEL 21
D 1972/GC 138* DIV.
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,11,12,12a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4)benzodiazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c]
[1,4!benzodiazepine, sowie die neuen Verbindungen selbst.
Wie überraschenderweise gefunden wurde, besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel I
C0-(CH2)n - <*2
I K3
I K3
H <2 2-^^>, (I)
worin
R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder
Jodatone, Trifluorraethylgruppen oder Alkvl-
oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen auch die Methylendioxygruppe bedeuten,
und Ro unabhängig voneinander Wasserstoffatorae oder
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die
1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-,
1-Piperazinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe darstellen
und 909850/169 η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische,
hypotensive, lokalanaesthetische und antiphlogistische (ent zündung sheir.ir.ende) und tranquilisierende
Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher
als Analgetika, Hypotensiva resp. Anti-hypertensiva lokale Anaesthetika und entzündungsherrjr.ende Mittel verwendet v/erden.
Als Beispiel sei 9-Chlor-ll-(3-piperidinopropionyl)-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2Jl-c][l,4]benzodiazepin
genannt, welches sich in verschiedenen standardisierten Analgesietests (Essigsäure-Streck-Test, Haffner-Test,
"Grid Shock Test") als wirksames Analgetikum ohne nennenswerten kardiovaskulären Effekt erwiesen hat. Die DL50 liegt
bei der Maus zwischen 500 und 1250 rng/kg bei oraler Verabreichung;
seine analgetische Dosis De^0, ebenfalls bei der
Maus, zwischen 15 und 25 mg/kg. Diese Verbindung besitzt ausserdem eine lokalanaethetische Wirkung, die der des Lidocains
entspricht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II,
CO-(CH9) -X
Z n
Z n
n (II)
N - CH2
9098S0/1692
worin X Halogen, (insbesondere Chlor und Brom) bedeutet, und
K, R-, und η die oben angegebene Bedeutung haben, gelöst
in einem organischen Lösungsr.ittel, wie Toluol, Benzol, Xylol oder dergleichen, mit einem primären oder
sekundären Amin der allgemeinen Formel III,
R2
H-N^ l (III)
H-N^ l (III)
worin R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
z. B.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden/ihrerseits
erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
NH-CH0
R ~Uk J* J (IV)
R1/^^ CH2^ ^
R und R-, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
niederen to-Halogen-alkanoyl-halogenid der allgemeinen Formel V,
X-CO- (CH2 )n -X (V)
worinX Chlor oder Brom bedeutet . und η die oben angegebene
Bedeutung hat, umsetzt, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol etc.
Ein weiterer Weg zur Herstellung von Verbindungen der
in welcher η die Zahl 2 bis 4 bedeutet,
allgemeinen Formel I,/besteht darin, dass man eine Verbindung
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BAD RlGiNAl
der allgemeinen Formel VI,
CO(CH2) 0_2 CH=CH2
N - CH,
(VI)
worin R und R1 die in der Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einem Amiη der allgemeinen Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden hergestellt durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
IV mit Halogeniden von ω-Alkenoylsäuren, wie Acrylchlorid
oder -bromid, 3-Butenoylchlorid-oder -bromid und 4-Pentenoylchlorid-oder
-tromid.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV kann durch Reduktion der in der Belgischen Patentschrift Nr.
641.744 beschriebenen l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H) pyrido [2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-one erfolgen. Diese Reduktion
kann beispielsweise mit einem komplexen iMetallhydrid, wie
Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten,ätherartigen Lösungsmittel,
wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, durchgeführt
werden.
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• Verbindungen der Formel IV können auch erhalten werden,
wenn man ein entsprechend den Bedeutungen von R und R,
J.
substituiertes 1,2,3,11,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido
[2,l-c][1,4]benzodiazepin-6,12-dion in einem inerten
Lösungsmittel mit einer, komplexen Metallhydrid, z. 3.
mit Lithium-alu.T.iniu.TihyGrid¥ reduziert. Die eben genannten
6,12-Dionen sind aus Pipecoiinsäurealkylectern und
substituierten g_ -Nitrobenzony!halogeniden nach einer der
in der Belgischen Patentschrift Nr. 641.744 analogen Reaktionsfoige erhältlich.
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe", wie sie hier per se und im Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" verwendet wird,
umfasst gesättigte einwertige aliphatische Reste der allgemeinen Formel
~CmH2rn+l
worin m für eine ganze Zahl unter 6 steht und sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste, wie den Methyl-,
Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-Rest
usw. bedeutet.
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Bedeuten die Syir.bole R, bzw. R1 ein Halogenated, so
handelt es sich dabei un. ein Chlor-, Brom- oder Jcdatorr..
Die Substituenten R und R., befinden sich vorzugsweise
in 8-, bzw. in 9-3tellur.g.
Die vorliegende Erfindung uir.fasst nicht nur die vorstehend
beschriebenen Fyridobenzodiazepin-Dorivate in
Form ihrer freien Base bzw. deren Herstellung, sondern auch deren pharmazeutisch annehmbare nicht-tcxische Säureadditionssalze,
die aus diesen Derivaten ur.ter Verwendung geeigneter anorganischer oder organischer Säuren, wie Ha-
logenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor- und Bromwasserstoff
säure, Schwefel- und F-osphorsäure sowie Essigsäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Aepfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure nach üblichen Verfahren hergestellt
werden könne.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher,
stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformeii
derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
8AD ORIGINAL 909850/1692
B-Kethvl-ll- : 3-rI:-^thvl arr.lnorr or j cr.yl )-l
.2 ,
3 ,11 ,32 ,12a-hexa
h.vdro(4i;,6;:)ryrid"i: 2 , 1-c '' 1 .4 "iber-^rr;. azr-rir.
3,06 g (0,Cl KoI) e-Methyl-11-(3-chlorpropicr.yl)-1,2,3,11,-12
,I2a~hexahydrof 4H,6H)pyrido[2 ,1-c] [1,4 Jbenzodiazepir.,
werden in 10 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird
in einen Druckkolben gegeben, wo ihr 3 g Di me thy lan. in zugesetzt
werden. Der Kolben wird luftdicht verschlossen und 6 Stunden bei 120 ° gehalten. Dann wird die Mischung gekühlt, der Kolben geöffnet
und sein Inhalt mit Bicarbonatlösung gewaschen. Die Toluol-
schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Nach Umkristallisieren
aus Petroläther/Aether erhält man 2,2 g der gewünschten Substanz. Schmelzpunkt 69-70°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(b)
8-Methyl-l,2,3aiq2a2a-hexahydro(4H,6H)pyridor2a-ciri,4i
benzodiazepin-6,12-dion
8,5 g (0,05 Mol) 5-Methyl-2-nitrobenzoesäure werden in 300 ml Benzol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 9 g
Thionylchlorid in 50nl Benzol beigefügt. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum zu einem
sirupartigen Rückstand eingeengt, der in 100 rnl Benzol gelöst und wiederum zu einem Sirup konzentriert wird.
Dieser wird in 200 ml trockenem Toluol gelöst, und der Lösung werden bei Raumtemperatur 15,7 g Aethylpipecolinat
BAD OBiGiNAt 909850/1692
in 100 ml Toluol beigefügt. Die Mischung wird 6 Stunden unter
Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Toluolfiltrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand ergibt nach Destillation 10 g Aethyl-N-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-pipecolinat.
in Form eines gelben OeIs; Siedepunkt 19O-191°/O,O5 mm Hg.
10 g Aethyl-N-(5-methyl-2-nitrobenzGyi)-pipecolinat werden
in 175 ml Alkohol gelöst und bei Raumtemperatur unter ■atmosphärischem Druck über Raney-Iackel hydriert. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filträt im Vakuum eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Destillation 6 g eines gelben
OeIs vom Siedepunkt 215-2l7°/0,2 Torr (geringe Zersetzung).
Das OeI wird in 100 ml 3-n.Salzsäure suspendiert und 2 Tage
stehen gelassen. Die Lösung wird mit NatTiumhydroxyd]ösung
alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat .getrocknet und zur Trockne eingeengt. Mach Umkristallisieren
aus Isopropanol schmilzt das gewünschte Produkt bei 242-243°.
(c) 8-Methyl-l,2,3,lia2q2a-hexahydro(4H,6H)pyridor2,l-c1fl,4i
benzodiazepin
10 g 8-Methyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido
[2,1-c][I,4]benzodiazepin-6,l2-dion werden in 1200 ml Tetrahydrofuran
gelöst. Dieser Lösung werden portionenweise 5 g Lithiumaluminiumhydrid beigefügt. Die erhaltene Mischung wird
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11 Stunden unter Rückfluss gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird gekühlt und mit 3-n.i\'atriumhydroxyd
hydrolysiert. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, mit
Wasser gewaschen, über I.'atriumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach Konzentration im Vakuum kristallisiert der Rückstand. Beirr: Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Fentan/Hexan (1:1) erhält
man eine Substanz vom Schmelzpunkt 119-120°.
(d) 8-Methy 1-11-(3-chlorpronionyl)-1,2, 3,13 .12,I2a-hexahydro
(4H,6H)pyridof2,1-c1[1,4 "Ibenzodiazepin
4,2 g 8-Methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido
f2 ,l-c][l,4]benzodiazepin werden in 40 ir.l trockenem Benzol
gelöst, und unter Rühren und Kühlen wird dieser Lösung eine Lösung von 4,8 g S-Chlorpropionylchlorid in 10 ml Benzol zugetropft.
D.e erhaltene Mischung wird 5 Stunden bei 60° gehalten,
dann im Vakuum eingeengt, gekühlt, der Rückstand in 15 ml Wasser gelöst, mit 3-n.I.:atriumhydroxyd alkalisch gestellt
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert der Rückstand, und nach Umkristallisieren aus Isopropanol
erhält man eine Substanz vom Schmelzpunkt 99-100°.
bad
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hexahydro(4H,6H)pyridof2 „l-cl rl ^lcer.zcd
6 g 8-Methyl-ll-(3-chlorpropionyl)-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6K)pyrido[2,1-c][1,4jbenzodiazepin,
hergestellt nach
Beispiel Id, werden in 150 rr.l trockener: Toluol gelöst, und eine
Lösung von 8 g N-Methylpiporazin in 25 rr.l Toluol wird der
Lösung unter Kühlen und Rühren tropfenweise beigefügt. Die erhaltene Mischung wird 6 Stunden unter Rühren ar. Rückfluss
gehalten und dann in: Vakuur. eingeengt. Der Rückstand wird gekühlt,
mit 1-n.Natriuir.hydroxyd alkalisch gestellt und ir.it
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert im Kühlschrank aus. Er schmilzt bei 64-65°.
8-Methyl-ll-(3-rr.orpholir.opropi?r^l)-l,2,3aia2a2a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2 ,1-c Ul ,4 ibenzodiazepin-mor.cV.ydrat
3,06 g (0,01 Mol) 8-Methyl-ll-(3-chlcrpropionyl)-1,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4Jbenzodiazepin
werden in 100 ir.l trockenem Toluol gelöst. Dieser Lösung wird
bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 3,48 g (0,04 Mol)
Morpholin in 25 ir.l Toluol beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird
Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten, dann im Vakuum
eingeengt, gekühlt, mit 3-n.Natriumhydrcxyd alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Chloroformlösung wird im Vakuum eingeengt. Das als Rückstand
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erhaltene OeI wird in 10 ir.l Aethanc] gelöst und die berechnete
Menge äthar.oli scher iJalzsäure beigefügt. Die Mischung wird
eingeengt, bis der Rückstand auskristallisiert. Kach Umkristallisieren
aus /-.ethanol und Aether (1:2) erhält ran eine
sehr hygroskopische Substanz. Srr.p. des Hydrochlorides 168-172°.
9-Chlcr-ll-(3-dir.ethvla:r.incprorior.vl)-l,2.3,ll ,12,12a-hexahvdro
(4H,6H)pyrido[2.1-cU1,4Ibenzodiazepin
4,5 g 9-Chlor-ll-(3-chlorpropionyl)-l,2,3,ll,12,12ahexahydro(4H,6H)pyridof2,1-c][1,4]benzodiazepine
hergestellt aus 9-Chlor-1,2,3,11,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c]
(l,4]benzodiazepin, Smp. 131.2 °,
nach dem in Beispiel Id beschriebenen Verfahren, werden in einem
Druckkolben in 20 ml Toluol gelöst. Dieser Mischung werden 3 g
Dimethylamin zugesetzt. Der Kolben wird luftdicht verschlossen und 6 Stunden auf 105-110° erhitzt. Eie Mischung wird gekühlt
und mit Bicarbonatesung gewaschen, die Toluolschicht über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt ist ein OeI und siedet bei 184-18670,03 mm Hg.
8,9-Dimethoxv-ll-(3-dimethvlaminopropionyl)-l,2,3,ll,12,12ahexahydro(4H.6H)pyridof2«1-c1Fl,4Ibenzodiazepin
5,2 g 8,9-Dimethoxy-l,2,3,ll,12,l2a-hexahydro(4H,6H)pyrido
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Smp. 116 - 117 °,
[2,l-c][] ,4]berjzod:azepirj,/werdc:n ir. 50 r:.] trockener. Benzol
gelöst, und der Lösung wird unter Rühren und rCühlen eine
Lösung von 5 g S-Chlorpropicnylchlorid in 10 ml Benzol
beigefügt. Die erhaltene Mischung wird 4 Stunden bei 60c gehalten,
dann ii: Vakuum eingeengt, der Rückstand in 350 ml Chloroform
gelöst und mit einer Lösung von J.atriuir.bi carbonat gewaschen.
Die Chloroform·! ösung wird über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Das nach Einengen im Vakuum als Rückstand erhaltene
8,9-Dinethoxy-ll-(3-chlorpropiony])-1,2,3,1!,12,12a-hexahydrc
(4H,6H)pyrido[2,l-c][l ,4 ]benzodiazepin wird in 10 ml Toluol gelöst und in einen Druckkolben gebracht, wo der Lösung 3 g
Dimethylarr.in zugesetzt werden. Der Kolben wird luftdicht verschlossen
und 6 Stunden bei 105-110° gehalten. Dann wird die Mischung gekühlt, der Kolben geöffnet und sein Inhalt mit
BicarbonatlÖsung gewaschen. Die Toluolschicht wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt ist ein OeI, das bei 2O9-1O°/O,15 mm Hg
siedet und in der Kälte kristallisiert. Smp. 83-84°.
9-Chlor-ll-(3-piperidir.ot>ropionvl)-l,2.3ai.l2.12a-hexahvdro
(4H,6H)pvridor2,l-ciri.4ibenzodiazepin
8 g 9-Chlor-ll-(3-chlorpropionyl)-l,2,3,ll,12,12ahexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin
werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst, und dieser Mischung werden 5 g Piperidin in 50 ml Benzol beigefügt. Das Reaktionsgemisch
wird unter Rühren 5 Stunden arn Rückfluss gehalten und dann
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im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml 1,5-n.Natriumhydroxyd
suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Destillation 6 g
eines gelben Geis, Siedepunkt 2O3C/Ci,15 Torr.
(a) 8-Chlor-ll-(3-Pipqridinor>ropior.vl )-l ,2 ,3,11,12 ,12a-he-xahydro
(4H,6H)pvridof2,l-c1rl,4lbenzodiazGpin
10 g 8-Chlor-ll-(3-chlorpropionyl)-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2
,1-c] f 1,4 ]benzodiazepin v/erden in 200 ml trockenem Benzol gelöst, und dieser Mischung v/erden 6,8 g Piperi
din in 50 ml trockenem Benzol beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten und dann im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml 1,5-n.fiatriumhydroxyd
suspendiert und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt
Der Rückstand kristallisiert beim Kühlen aus. flach Umkristallisieren
aus Petroläther/Aether erhält man eine Substanz vom Schmelzpunkt 99-100°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(b) 8-Chlor-ll-r3-chlorpropionvl)-l,2,3ai,12a2a-hexahvdro-(4H,6H)pyridpr2,l-cUl,4ibenzodiazepin
9 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,l2a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c]
co Stnp. 125-126\
° [1,4jbenzodiazepin/werden in 150 ml trockenem Benzol gelöst,
* und eine Lösung von 10,5 g 3-Chlorpropionylchlorid in 50 ml
v. Benzol wird bei Raumtemperatur tropfenweise beigefügt. Die
n erhaltene Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und
dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird gekühlt, in 250 ml 1-n.Natriumhydroxyd gelöst und mit Chloroform extrahiert
BAD ORIGINAL
und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über liatr-i um sulfat ?etrocknet
und filtriert. Y.ach Konzentration im Vakuum /.ricialLisiert
der Rückstand. Er ergibt nach Umkristallisieren aus Fentai.
eine Substanz vom Schmelzpunkt 95-96°.
Beispie] 8
B-Chlor-ll-^-nireridincacetyl)-1.2,3,11 ,12,12a-hexahydr:
1"2 ,1-c Hl ,4lbenzodiazepin
7,2 g 8-Chlor-ll-(2-bromacetyl)-l,2,3,ll,l2,12ahexahydro(4H,6H)pyrido[2
,1-c ] [l,4]benzodiazepin word er. in
100 ml trockenem Benzol gelöst und zu dieser Lösung werden 4 g Piperidin, in 25 n.l Benzol zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Rückfluss 4 Std. gerührt und dann irr. Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in 50nl !Obigen liaOH suspendiert
und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden über Ha^SO, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand ist ein gelbes OeI, das bei 208-210°/0,2 mm Hg siedet.
Das Ausgangsmaterial wurde aus 8-Chlor-l,2,3,11,12,
12a-hexahydro-(4H,6H)pyrido[2,1-c](1,4 Jbenzodiazepin,
Smp. 125 - 126 °, und Bromacetylbromid in Benzol (5 Std.
bei 60 °) hergestellt.
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Pr-j -τι ΪΓ-1 9
Q-ChV r-IZ-rp-r; rr-r:d:r. ^' -■' - -' ■?.3.1] . 2 ? . 2 2a-hexahydro ' 4 .·;.£.··:
rvr i ri '■ 2 .1 -1" '' j , ^ !.r r".;" r.c\'. -t'.'^ ν ' *\
6 γ 9-Chbr-3 i-(2:-.".rc::.acr:tyJ )-J ,2,3,1] ,12 ,]2a-hexahydrc
(4H,6iI)pyrido[2 ,1-c J [1,4 jbc-niiodj a;/epir: werden in ICO n.l
trockener. Brille] ^eJöst und da;:u v/erdei: 5,5 g 1 iperidin,in
25 ml l^ei-zoJ gelöst, gegeben. Die ReaktionsJö^ur.g wird v;ährend
5 Ctd. ar. hiicl:f]uss gerührt und darr: in. Vakuuir. eingeengt. Der
Rückstand ist ein gelbes Oe], das Lei ] 9O-192C/O,O1 r,ir. lig
destilliert.
Bei spi el 10
9-Ch]or-11 -'4-ri neridino-butyrcyl)-1.2,3,21 .]2,12ahexahydro(4;:,r:i.>pyr:.dof 2 ,1-c 1 f 1,4 Ibenzodiazerin
a) 4,7 g (0,02 Mol) 9-Chlor-l,2,3,11,12,12a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4jbenzodiazepin werden in 100 rcl
trockenem Benzol gelöst und zu dieser Lösung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,6 g 4-Chlorbutyroylchlorid in
50 ml Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 4 Std. bei Rückfluss gerührt und schli
lieh im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wird unter Kühlen 150 ml gesättigte NaHCO^-Lösung zugegeben und die Mischung mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Ha2SO4
getrocknet, filtriert, und im Vakuum eingeengt. 1-ian erhält
schliesslich 7,2 g rohes 9-Chlor-ll-(4-chlorobutyroyl)-l,2,3,ll,12,l2a-hexahydro(4H,6H)pyridü[2,l-c][l,4]benzodiazepin,
das gleich weiterverarbeitet wird.
b) 7,2 g des obigen Produktes werden in 150 ml trockenem
Benzol gelöst und zu dieser Lösung werden 3,4 g Piperidin in 25 ml Benzol auf einmal zugefügt. Die Reaktionsmischurig wird
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
6 Std. an; Rückfluss gerührt und dann ir. Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird dann in 50 ir.l UaUl suspendiert und mit
Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformextrakte .werden über liaoCO« getrocknet,, filtriert und das Lösungsmittel
wird air: Vakuum verdarr.pft. Der Rückstand besteht aus 3,2 g
eines gelben Celts, das bei 200-202 J/C,01 rrr. Hg siedet.
Auf analoge Weise- erhält man, unter Verwendung von S-Chlorvalercylchlorid anstelle von 4-ChIorbutyroylchlorid,
9-Chlor-ll-(S>-pii;t:ridinvaleroyl)-l,2,3,l]I,i2,]2a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepJn, das bei 234-236-/0,1 mm Hg
siedet.
Beispie] 11
9-Chlor-ll-acryl-l,2,3,lK]2,12a-hex&hydro(4H,CH)pyrido-[ 2 ,1-c 1 f 1,4 Iber^odl
4,8 g (0,02 Mol) 9-Chlor-l,2,3,l],12 ,12a-hexahydro(4H,GH)
pyrido[2,l-c][l,4)jenzcdiazepin werden in 100 ir.l Benzol gelöst.
Dazu wird bei Raumtemperatur 3,7 g /.crylchlorid, in 25>
ir.l Benzol gelöst, gegeben und das Ganze dann 3 Std. unter Rühren
am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsir.i schung wird dann im Vakuum
eingeengt und der Rückstand unter Kühlung mitl-n. llaOH alkalisch
gestellt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform ausgezogen, dir.
vereinigten Chloroform-Extrakte über Ka3SO4 getrocknet und dar;
Lösungsmittel im Vakuum schliesslich abgedampft.
Der Rückstand, 4,8 g,kristallisiert beim Kühlen. Schmelzpunkt
nach Umkristallisieren aus Hexan: 119-120°.
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Hei s pi γ-ι 12
9-Ch] or-ΙΪ - ( 3-r.^th"1 -χ·.: ir. r rjricr.vi λ-Ί ,? ■'4. ' 1, ' ? , 12s-?·.' x-i-
hvilro(4H.fH)r'vr1d'-f 2. l-rr " ) ,4 )l~r.z-:a : .^::'-r ir:
2,9g 9-C'hior-ll-acryl-l,2,3,l].,12,12a-h€.Xfihydrc)(4H,6H)ryritl.-)-[2
,1-c ][1,4 jber.zodiazojiir. werden in ]0 ir.l Toluol gelöst und
zusammen mit 5 ml Methylamin in ein Druckgefäß regeben.
Dan Druck ge.-fä s s wird vor^chiossen ur.d 12 otd. auf 9Ü-10C-erhitzt.
Das Heaktionogon.isch wird dann gekühlt ur.d in einen
Rundkolben transferiert. Der Kolbeninhalt wird in. Vakuum konzentriert
und der Rückstand mit 3 ir.l Pet'roläther Übergossen
und bei Kühlung unter Anreiben zun: Kristallisieren gebracht.
Man erhält 2 g Substanz, die bei 74-75:' schn.i l/.t.
Auf dieselbe Weise erhält man durch Reaktion von 9-Chlorll-acryl-1.2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c]tl,4]-benzodiazepin
mit dem entsprechenden Amin folgende Verbindungen:
9-Chlor-ll-(3-dimetliy3an:ino-propionyl)-l,2,3,11,12 ,12a-hexahyrlr:>
(4JI,6H)pyrido[2 ,1-c J[l,4 Jbetizcdiazepin, Kp. 1·Ί4-6?/Ο,Ο3 iiXi Hg;
9-Chlor-ll-(3-diäthylamir:r-propionyl)-l,2,3,ll,]2,12a-hexahyrlro
(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4 jl tnzodiaze] in, Kp. 190-1VOjUl nur. Hg;
9-Chlor-ll-(3-aminopropior.yL)-l,2,3,ll,12,l2a-hexahydrof4H,£fI)
pyrido[2,l-c ][1,4 ]benzodiazepin, 3:::p. 121-2°;
9-Chlor-ll-[3-(l-pyrrolidinyl)pror.ic!iyl J-I ,2,3,11,12,12ahexahydro(4H,6iI)pyrido|_2,l-c
J[l,4 Jbenzodiazepii., .>.p. 57-55 ;
9-Chlor-ll-[3-(4-methylpipora2ino)-proFir.;r.yl]-l,2,3,l].,12,12ahexahydrü(4H,6II)pyrido[2,l-c
J [1,4 Jtenzodiazepin, 2i:.p. '19-80 : ;
9-Chlor-ll-(3-morpholincrropionyl)-1,2,3,11,12,12a-hexahydrc
(4iI,6H)pyrido[2,l-c J[l,4 jbenzodiazepin, Cn.p. 1C9-11C .
BAD ORIGINAL
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. Aus derr. T-Ohlcr-Ll-acryloyl-l^^,!! , 12,]2ahexahydrc'V'lH,GH)ryrido[2,l-c
][L,4 ], da^; ir. ar.alo^r '//(.·
zurr. 9-Isci:.(-r her^-stc-l 11 wird, wird das 7-Chlor-l l-( 'J-piperidin?!
r. ρ o:.y 1 )-l ,2., 3, Ll, ] 2 ,12n-h(-xahya:-c' -Ui,"':!)
pyr i(lo[ 2 ,1-c ] [ 1,4 jber.z jdi fizepin, Sir.ρ. 97-''/'; u:.d aur d
lo-Chlor-ll-acryljyL-l,2,3,ll,12,12a-hexahy(lrc(4;I,6H)
pyri(h)[2,l-c ][! ,4 Jborzcd? azorin da- I O-Chlor-11 -( 3-piperidinopropiony
I )-l ,2 ,3,11,12, L2a-hexahyriru(
<»H, LiI) pyrido[2 ,1-c ] [ 1,4 jbenzodiazepin, ΰπ.ρ. 94-5- orhalton
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,11,12,12a hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-cJ[1,4] benzodiazepinen der
allgemeinen Formel I
CO-(CH2),, -
R und R, unabhängig voneinander Wasserstoff-, Chlor-, Brom-·
oder Jodatome, Trifluorinethylgruppen oder Alkyl-
oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten,
R2 und R~ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die
1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-,
1-Pipernzinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe
darstellen und
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
sowie von deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren,
(a)
dadurch gekennzeichnet, dass man entweder/eine Verbindung der
allgemeinen Formel II 909850/1692
BAD ORIGINAL
CO-(CH2) n -X
worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Arnin der allgemeinen Formel III
H - N^ . (Ill)
R3
(b)
umsetzt oder/eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
umsetzt oder/eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CO(CH2)0_2-CH = Ch2
2
2
mit einem Amin der allgemeinen Formel III timsetzt und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene Base mit
einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additions
salz Überfuhrt.
909850/1692 ^0 original
2. Neue 1, 2, 3, 11» 12, 12a-Hexahydro (411, 6H)-pyrido
j/2,Λ-g/ /T,47oon2Odiazepin.e, gekennzeichnet durch die
allgemeine Porcel
C0-(CH2)n-
sa.
worin R, R1, S2, R^ und n- die in Anspruch 1 anga^ebonen
Bedeutungen besitzen, sov/ie deren Salze mit anor~anisehen
und organischen Säuren.
DAP/ms/25. 4. 69
BAO ORIGINAL
909850/1692
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US360088A US3281419A (en) | 1964-04-15 | 1964-04-15 | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545894A1 true DE1545894A1 (de) | 1969-12-11 |
Family
ID=23416534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19651545894 Pending DE1545894A1 (de) | 1964-04-15 | 1965-04-14 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,11,12,12a-hexahydro (4 H,6 H)pyrido[2,1-c][1,4] benzodiazepinen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3281419A (de) |
| CH (3) | CH459237A (de) |
| DE (1) | DE1545894A1 (de) |
| GB (2) | GB1032876A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1158393A (en) * | 1966-05-25 | 1969-07-16 | Science Uniont Et Cie Soc Fr D | Derivatives of 1,4-Diaza-Bicyclo-(4,4,0) Benzo (1,2,h)-Decane and process for their preparation |
-
1964
- 1964-04-15 US US360088A patent/US3281419A/en not_active Expired - Lifetime
-
1965
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- 1965-03-24 CH CH405565A patent/CH459236A/de unknown
- 1965-04-14 GB GB15968/65A patent/GB1032876A/en not_active Expired
- 1965-04-14 GB GB15969/65A patent/GB1049824A/en not_active Expired
- 1965-04-14 DE DE19651545894 patent/DE1545894A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3281419A (en) | 1966-10-25 |
| CH459237A (de) | 1968-07-15 |
| CH460034A (de) | 1968-07-31 |
| GB1032876A (en) | 1966-06-15 |
| CH459236A (de) | 1968-07-15 |
| GB1049824A (en) | 1966-11-30 |
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