DE1545708B - N eckige Klammer auf 3 (5 Nitrofur furyliden methyl) 6 pyridazinyl eckige Klam mer zu N,N dimethylformamidin und seine Salze - Google Patents

Description

und seine Salze.

2. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus dem freien Amidin gemäß Anspruch 1 oder einem therapeutisch annehmbaren Salz davon und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O₇N

CH=CH-

-N=CH-X

IO

20

in der X eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder Mono- oder Dimethylamin umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel

O₂N

oder ein Salz davon mit einem von der Ameisensäure abgeleiteten und am Amid-

bzw. Imidostickstoffatom gegebenenfalls mono- oder dimethylierten Thioamid oder Thioimidoäther oder einem Imidoäther, Imidoester oder Acetal eines entsprechenden Formamids oder einem Salz davon oder mit einem Additionsprodukt einer Lewis-Säure mit einem entsprechenden Formamid umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

- N = CH — R

in der R die Amino-, die Methylamino- oder die Dimethylaminogruppe bedeutet, mit 5-Nitrofurfurol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH=CH-

-N=CH-R

in der R die angegebenen Bedeutungen hat, durch Umsetzen mit dem gemischten Anhydrid der Salpetersäure und einer Carbonsäure, in 5-Stellung des Furfurylidenrests nitriert, und erhaltene Verbindungen, die am N'-Stickstoffatom noch Wasserstoffatome aufweisen, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Methanolester methyliert und, wenn erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

. Gegenstand der Erfindung sind das N-[3-(5-Nitro furfury liden - methyl) - 6 - pyridazinyl] - N', N' - dimethyl formamidin der Formel

0,N

CH=CH-

-N=CH-N(CH₃J₂

seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und pharamazeutische Präparate.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigt vor allem eine Wirkung gegen Bakterien in vitro und in vivo. So ist sie z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative und gram-positive Bakterien, z. B. Salmonella typhi, wie Salmonella typhi murium, Coli-Bazillen, wie E. coli, Staphylokokken, wie Staph. aureus, und Pasteurella avicida wirksam.

Ferner wirkt die neue Verbindung, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Amoeben sowie z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Die neue Verbindung kann daher als antiparasitäres und antibakterielles Mittel verwendet werden. Insbesondere eignet sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.

Es ist bekannt, daß das 3-(Nitrofurfurylidenmethyl)-6-amino-pyridazin eine starke antibakterielle und antiparasitäre Wirkung besitzt (ausgelegte Unterlagen des belgischen Patentes 630 163 bzw. britische Patentschrift 966 832).

Die erfindungsgemäße Verbindung ist weniger - 40 toxisch als die bekannte Verbindung und z. B. gegenüber Staph. aureus 1OB, Staph. aureus 14, E. coli 205, Pasteurella 341 und Schistosoma mansoni besser wirksam als die bekannte Verbindung. Außerdem ist die bekannte Aminoverbindung in Form ihrer Salze in Wasser nur beschränkt löslich, während die erfindungsgemäße Ämidinverbindung in Form ihrer Salze besser wasserlöslich ist.

Ferner sind die wäßrigen Lösungen der Salze des erfindungsgemäßen Amidins weniger sauer als diejenigen der Salze des genannten bekannten Amins.

Die neue Verbindung wird erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

55

60 O₂N _NQ

CH=CH-

-N=CH-X

in der X eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder Mono- oder Dimethylamin umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel

O₇N

= CH

NH,

oder ein Salz davon mit einem von der Ameisensäure abgeleiteten und am Amid- bzw. Imido-

stickstoffatom gegebenenfalls mono- oder dimethylierten Thioamid oder Thioimidoäther oder einem Imidoäther, Imidoester oder Acetal eines entsprechenden Formamids oder einem Salz davon oder mit einem Additionsprodukt einer Lewis-Säure mit einem entsprechenden Formamid umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

= CH-R

in der R die Amino-, die Methylamino- oder die Dimethylaminogruppe bedeutet, mit 5-Nitrofurfurol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O-

CH = CH

N = CH-R

in der R die angegebenen Bedeutungen hat, durch Umsetzen mit dem gemischten Anhydrid der Salpetersäure und einer Carbonsäure, in 5-Stellung des Furfurylidenrests nitriert und erhaltene Verbindungen, die am Amidstickstoffatom noch Wasserstoffatome aufweisen, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Methanolester methyliert und, wenn erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

Bei der Verfahrensweise a) ist eine verätherte Hydroxygruppe insbesondere eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Äthoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe ist z. B. eine den obengenannten verätherten Hydroxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe.

Veresterte Hydroxygruppen sind z. B. mit einer Carbonsäure, z. B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppen, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure, z. B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, D!chlorphosphorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebenenfalls entsprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen.

Bei der Verfahrensweise b) kommen als Imidoäther insbesondere solche in Frage, die, wie oben für X beschrieben, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Imidoester kommen insbesondere solche in Frage, die einen Säurerest einer der obfen für X beschriebenen Säuren enthalten, z. B. Imidchloride. Als Acetale kommen insbesondere solche in Frage, in denen die Alkoholkomponente ein niederes Alkanol oder Alkandiol ist, z. B. Dimethylformamid-dimethylacetal, und als Lewis-Säure ist vor allem Bortrifluorid zu nennen.

Bei derVerfahrensweise c) kommen als reaktionsfähige Derivate von 5-Nitrofurfurol vor allem Acetale, Thioacetale oder Acylate oder Bisulfitverbindungen in Betracht. Geht man von einem Acylat aus, so verwendet man vorzugsweise das Diacetat.

Die Reaktion wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart von vorzugsweise sauren Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, z. B. je nach der Natur derCarbonylkomponente inAnwesenheit von Wasser-, Alkohol- oder säureabspaltenden Mitteln, bei gewöhnlicher oder vorteilhafterweise erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei z. B. die nicht gewünschten Reaktionsprodukte, wie Wasser oder Alkohole, dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entzogen werden können.

Bei der Verfahrensweise d) erfolgt die Nitrierung z. B. durch Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und Essigsäure.

Erhaltene Verbindungen, in denen das N'-Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom trägt, werden nachträglich methyliert, z. B. durch Umsetzung mit Methylhalogeniden, -Sulfaten, oder entsprechenden Estern von Sulfonsäuren, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Dimethylsulfat, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäuremethylester.

Die genannten Reaktionen werden in .üblicher Weise durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von letzterer lassen sich durch Umsetzung mit organisehen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuI-fanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Base dienen, indem man die Base in Salze überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der Base in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckgemäß, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf

irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung, z. B. einer Verbindung der allgemeinen Formel

JN — CrI — K

in der R die angegebenen Bedeutungen hat und Y einen unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbaren Rest, z.B. eine Hydroxylgruppe bedeutet, ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte, wie-..,t Einführung der Doppelbindung unter Abspaltung des _ν ^:· Restes Y, z. B. im angegebenen Fall unter^asseräb^?!·- spaltung, vornimmt, oder bei denen dieÄHisgättgsstoffe +5 gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet und/ oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

So kann man beispielsweise insbesondere bei den beiden erstgenannten Verfahrensweisen die Imidoäther und Imidoester der Ameisensäureamide bzw. die Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren unter den Reaktionsbedingungen bilden. Man kann z.B. das betreffende Säureamid mit dem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Säurehalogenids der angegebenen Säuren oder einer Lewis-Säure umsetzen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Cremen oder Salben können z. B. von 0,1 bis 2% des Wirkstoffes, vorzugsweise 0,25 bis 1% davon enthalten. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabihsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung^'des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Verbindung kann aber auch in üblicher Weise; z.B. zusammen"mit den usuellen Trägerstoffen, als Desinfiziens Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen .beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius-η angegeben.

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- - ' "' Beispiel!

6,0 g 3 - (5 - Nitrofurfuryliden - methyl) - 6 - aminopyridazin, 6,0 g Dimethylformamid-diäthylacetal und 10,0 ml Dimethylformamid werden zusammen während 2 Stunden auf 100° erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich ein Niederschlag aus, den man aus Dimethylformamid-Alkohol umkristallisiert. Man erhält das N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl·)-6-pyridazinyl]-N'N'-dimethylformamidin der Formel

O₂N

CH=CH

N=CH-N(CH₃)₂

in gelben Kristallen vom F. 212 bis 215°.

Die Base wird in heißem Dimethylformamid gelöst. Auf Zugabe von Salzsäure in Alkohol fällt das Hydrochlorid aus, das bei 246° schmilzt.

...
Beispiel

In üblicher Weise stellt man eine Creme folgender Zusammensetzung her:

N-[3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl]-N',N'-dimethylform-

amidin 1 %

Vaselinöl 2%

Vaseline 97%

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N - [3 - (5 - Nitrofurfuryliden - methyl) - 6 - pyridazinyl]-N',N'-dimethylforrnamidin der Formel

O,N

CH=CH-

-N=CH-N(CH₃)₂