DE1543928A1

DE1543928A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminodihalogen-phenyl-aethylaminen

Info

Publication number: DE1543928A1
Application number: DE19661543928
Authority: DE
Inventors: Eckenfels Dr Albrecht; Krueger Dr Gerd; Engelhardt Dr Guenther; Machleidt Dr Hans; Keck Dr Johannes; Noll Dr Klaus
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1966-09-22
Filing date: 1966-09-22
Publication date: 1970-01-29
Also published as: AT277210B; ES345818A1; DE1618005A1; ES345210A1; DK125417B; YU100574A; YU33114B; AT277974B; FI48460B; FR1544212A; NL6712787A; ES345820A1; YU33283B; AT277972B; CH489464A; ES345318A1; IT7949574A0; FI48460C; AT277971B; ES345819A1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Aesmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun. Patentanwälte

8 München 2, Bräuhauiitraße 4/111

•:a3G 5/341
Or?!./ Dr

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

DR. KARL 2iiC:.:;,i iuBH, BIBSRACh AX DER RIÜS

'erfahren zur Herstellung v~n neuen Arr:ino-dihalogen-pLe/./_.

aminen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen /.--inc· aihalogen-phenyläthylaF.inen der allgemeinen Formel '^:

Hal

^xHal

• ■ ι

co sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen ° T'ix anorganischen oder organischen .Säuren. . , " i ' '

CO- ;

w In der obigen allgemeinen ?ormel befindet sich die ÄHo-G-ruppe in _i beliebiger Stellung des Benzolrings, !

^ j.±e Reste Hai bedeuten Brom- oder Chloratome in beliebigen Stel- **· lungen des Benzolrings, . ■■ '

R. bedeutet V/asserstoff .oder eine Hydroxylgruppe, ^: ■ R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff ...

Untertatgen (Art. 7 11 Abs. 2 Nr. I Satz 3 des ÄndwunflH»·«. v.4, fc 19&JX ,

8ÄQ OHiGiMAL- " ." COPf \A' ,"'■'·?

oder niedere Alkylreste fit' 1-4 Kohlenstoffatoren und R. und Rj-, die gleich oaer verschieden sein V.ör.^en, 7's.sserstoffato^e, geradkettige oder ver-zweigte niedere AlkylresiE, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkcxyalkyl-, Dialky!aminoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, 3enzyl- oder Adamantylreste oder wUsar-e/. -it de-"· Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Al.-:;'lreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, llorpholin-, Hexamethylenimin- oder Carphidinring.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindur.gsgeraS nach üblichen Methoden:

a) Kern-bror.ierung oder -Chlorierung von Anino-phenylathy- . men der allgemeinen Pormel

in der sich die freie Arriinogruppe in beliebiger Stsllun=; --Benzolrings befindet, der Rest R 'Wasserstoff oder ein Chloroder Bromatom und die Reste R. bis E_c die obenerv/ähnten £edeutungen besitzen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in 50 - 100 $iger Essigsäure und zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0° und 50^u C durchgeführt. Pro Mol der Verbindung der Formel II, die als Base oder auch als Salz, bei spielsweise als Mono- oder Dihydrocnlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßig 1 bzw. 2 Mole an Halogen oder ein geringer Überschuß verwendet. Das bei der Reaktion entstandene halogenwasserst off saure Salz der halogeniert v.r. Ver-

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"bindung kann als solcheε direkt isoliert werden; es kann aber auch nach üblichen lletheden in die Base überführt und diese gewünsehtenfalls in andere physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Je nach Stellung der Aminogruppe werden nach diesem Verfahren die Kalogenatome in 3,5- bzw. 4^6 — Stellung eingeführt.

b) Reduktion von Aninoketonen der allgemeinen Forrel

Hal—f I *3

Il \

III

ai

in der eich die freie A-ninogruppe in beliebiger Stellung des Benzolringes befindet und die Reste Hai sowie R₀ bis R_£ die * eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach üblichen Hethoden, zweckmäßig mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder mittels komplexer Metallhydride. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I» worin R«, eine Hydroxylgruppe bedeuten, wird die Reaktion vorzugsweise rrit Alkalibcrhydriden ir. ein-3-inerten organischen Lc*eungs»-ittel_t beispielsv;eise in eine~ niederen Alkohol oder 'kzr.er, zweckmäßig bei Temperaturen z\<ischen -25°C und +50⁰C durchgeführt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₁ Wasserstoff bedeutet, wird die Reduktion vorzugsweise τ-ittels katalytisch erregter '.Vasserstoff in Gegenwart eines Sd^^etallkatalysatcrs, beispr-lsweise Palladium, in eine« Gemisch von Eisessig und Schwefelsäure bei eine** geringen Überdruck, beispielsweise 2,5 atü, durcbge-

Tie cei de^ Verfahren a) £ΐε Ausgangsstoffe verwendete.. Verliir.dungen der Forrel II sind aus der Literatur "oekanr.t :.α&:τ können nach literaturcekannten Verfafc.ren hergestellt wir-c^n,

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8AD

• _ 4 - ■

beispielsweise aus den entsprechenden Phenyläthylaminen durch Nitrierung und anschließende Reduktion der Kitrogruppe. Man kann aber auch von entsprechend substituierten Aminoacetophenon-Derivaten ausgehen und diese nach bekannten Methoden reduzieren. Die Verbindungen der Formel III lassen sich durch Halogenierung der entsprechnd substituierten halggenfreien Aminoketone erhalten.

Kach den genannten Methoden wurden bei spielsweise folgende Ausgangsstoffe hergestellt:

1-(4*Anino-phenyl)-2-cyclohexylamino-äthanol-hydrochlorid ■ Schmelzpunkt: 162 - 163⁰C (Zers.)

1 - (4-Amino-pheny 1) -2-hexam,e thylenirninoäthanol-hydrochlorid ! Schmelzpunkt: 160 - 161⁰C (Zers.) j

1-(4-Amino-phenyl)-2-(2-^ethyl-piperidino)-äthanol-hydrochlorid. | Schmelzpunkt: 183 - 184⁰C (Zers.)

1 - (4-Amino-pheny 1) -2- (2-diäthylariino-äthylainino) -ä'thahol-dihydrochlorid ■ j

Schmelzpunkt: 140 - 145⁰C (Zers.)

2-Äthylamino-1-(2-a'ⁱ"ino-phenyl)-äthanol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 170 - 171⁰C (Zers.)

1-(2-Amino-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol-dihydrochlorid !

Schmelzpunkt: 152-154⁰C (Zers.) I

1 _ (3-Anino-phenyl) -2-diäthylamino-äthanol-dih.ydrochlorid Schmelzpunkt: 200 - 202⁰C

2-(N-Äthyl-benzylamino)-1-(2-Amino-pheny1)-äthanol-hydroehlo-

> rid Schmelzpunkt: 150 - 151° (Zers.) " · H

* 2'-Amino-2-diäthylanino-3',S'-dibrom-acetophenon-hydrochlorid t ^^

* Schmelzpunkt: 166 - 168⁰C (Zers.) - ' ' ; jfj

.4'-Amino-3' ,5'-dibrom-2-dinethylaTTiino-acetophenon-liydrochlorid > ij Schmelzpunkt: 275 - 276⁰C (Zers.) ' *''"'

Die erhaltenen Verbindungen können, gegebenenfalls über iJare Basen, falls sie in For™ ihrer Säureadditionssalze anfallen,

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,-nit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure', Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, lailchsäure, Citronensäure, 7/einsäure, maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. Die erhaltenen Salze sind wasserlöslich, es lassen sich Salze mit eine**, zwei oder, falls i" Molekül drei basische Beste vorhanden sind, auch mit drei Äquivalenten der betreffenden Säure herstellen.

Die erfindungsgemäö hergestellten Verbindungen sowie ihre Salze besitzen wertvolle phar^akologische Eigenschaften. 3is zeigen neben einer Kreislaufwirkung insbesondere eine ausj&prä^te anaigetische, sedative, antipyretische, antiphlogische, croncr.olytische und hustenstillende Wirksamkeit, wobei je nach den vorhandenen Substituenten die eine oder die andere "/irkling i^ Vordergrund steht.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 i-^/4.-Anino-3,5-dibro™-phenyl)-2-diäthylamino--äthanol

'27 g 1-(4-ATnino-phenyl)-2-diäthylanino-äthanol-hydrDChlorid werden in 250 cc™ Eisessig und 50 ecm Nasser gelöst und -an-er P.ühren tropfenweise mit 165,5 g Brom versetzt. Die Temperatur ο des -Reaktionsge^isches wird durch Kühlung mit Eiswasser unter CD η -

cx> 30 G gehalten. Nach der Bronzugabe wird noch eine halbe Stunde

^ gerührt, dann mit 200 ecm V/asser verdünnt und mit konzentriertem

^ Ammoniak unter Eiskühlung alkalisch gestellt, wobei 4O⁰G nicht

"-* überschritten werden sollen. Das Gemisch wird dreiral wit je.

^. 200 cc« Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ler Rückstand wird in 350 ecm. absolutem Äthanol gelöst und

BAD OFUGJNAL

durch Einleiten von Salzsäuregas das "!-(4~A™inG-3,5-dibroirphenyl)-2-diäthylamino-äthanol als Hydrochiorid gefcll*. Schmelzpunkt: 198 - 199⁰C . (Zers.)

Beispiel 2 1-(4-Awino-3,5-dichlor-phenyl)-2-diätr.ylarino-äth&r_>cl

}£an löst 40 g 1-(4-Anino-phenyl)-2-diäthyla™ino-äth&nol-r-yd.rochlorid in 250 ecm Eiseseig und leitet innerhalb von 40 i-Iir/aten unter Eis-Kühlung und intensiver. Rühren 24 g Chlorgas ein. Danach wird die dunkel gefärbte Lösung ebenfalls unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und das Gerisch viermal mit je 200 ecm Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, nit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Als Elutionsnittel verwendet nan Sssigester una Aoetcr., Die eingedampfte Acetonfraktion wird in wenig absoluter ät.-.aroiischer Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von etwas Äther kristallisiert das 1-(4-Amino-3i5-dichlor-phenyl)-2-diäthylarino-ätr.ar:ol al Hydrochlorid aus. !^kristallisation aus absolutem Äthanol-AtIisr. Schmelzpunkt: 152 - 154⁰C (Zers.).

Beispiel 3

1 - (2-Amino-3,5-dibrom-phenyl) -2-diathylamino-aths.no L

Man löst 6,1 g öliges 2'-Ar_<ino-2-diäthyla"'ino-3^l ,S'-ä-bromacetophenon (hergestellt aus dem entsprechenden Llonohydrc-

«o Chlorid vom Schmp.:166 - 168 C, Zers.) in 150 ecm Methanol, oo kühlt auf -25°C ab und versetzt mit 0,65 g Hatriurfocrhyariä. iJJ Man rührt eine Stunde bei -10⁰C bis -15⁰C und läßt cam-, zli -*· Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 2 r\:unu > den stellt man mit 2 η HCl auf pH 6 und dampft i. Vak. zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in 1Ό0 ec:n 'ifasser r. löst, mit verd. Salzsäure deutlich sauer gestellt und zur Iir,tfernung farbiger Verunreinigungen dreimal mit Äther extrcniort

BAD ORIGINAL

Man bringt die wässrige Phase auf pH 10 und zieht das Heaktionsprodukt mit Äther aus. Die getrocknete Äther lc sung wird *-it jsopropanolischer Salzsäure versetzt. JQas ausgefallene üonohydrochlorid des 1-(2-Arcino-3,5-aitror.-phenyl)-2-diäthylarrino-äthanols wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 177 - 178⁰C.

Beispiel 4 3-(4-AT»ino-5,5-dibror'-pher.yl)-äthylardn

Schmelzpunkt des Hydrochloride:· 278 - 280⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Anino-phenyl)-äthylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 5

2-ATnino-1-(4-aT"ino-3 «5 -dir r ?~-phenyl) -äthanol

Schmelzpunkt des Hydroshicrids: 2H - 2'i6°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a' aus 2-ÄTrino-i-(4-aTⁿino-phenyl)· äthanol-hydroehiorid analog Beispiel 1.

Beispiel 6

2-.Ard.no-1 -(4-a^T-ino-5₁5~dibrcr-rhenyl' --or ο par.

Schmelzpunkt des Hydrochicrids: 264 - 266⁰C (Zers.)

*° Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-ATr.ino-1-(4-amino-pnenyl}-

«o Dropan-hydrochlorid analog Beispiel ".

-* Beigciel 7

t*> 2-»A^ino-1 -(4-a^ino-3 ,5~dicrc--rhen?7-) -2-^ exhyl-pronan

Schrel2punkt des Hydrochlorids: 253 - 254⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a^ aus 2-Arnino-1-(4-ar.ir.o-phenyi;-

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2-inethyl-propan analog Beispiel 1

Beispiel 8 · .

2-Aroino-1 - (4-aTnino-3 , 5-d ibrom-phenyl) -propanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 - 175°C (Zers*) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-ATnino-1-(4-amino-phenyl)· propanol-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 9

Q- (4'-Αττ»1ηο-3 * 5-dibrom-phenyl) -N-Tne thyl-äthylarnin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221 - 222⁰C ^: '.

Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyl)-N-methy1-äthylamin-hydrochlorid analog Beispiel 1. ; ' ^

Beispiel 10 ■ > ··.■■.' . .·Τ^γλ_ ;'|

1-(4-Atnino-3«5-dibroT?i-phenyl)«-2-methylaTnino-äthattoiti. ■% 'η «■

O (D CO CO

Schmelzpunkt,des Hydrochloride* 210 - 216 C ( Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-pheriyl)-2*fte^xyi*tt amino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 11

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Schmelzpunkt des Hyaochloriols: 219 - 221⁰C (Zers.), j · Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyl)-li,2i-di-.rne-chyl-äthylaTnin-dihydrocliorid analog Beispiel 1.

Beispiel 13 "'-(2-A^ino-3,^-dii3ron-phenyl)-2-di^ethylaTT'ino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189 - 190⁰C (Zers.) ■■· Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(2-Amino-phenyl)-2~ di^ethylamino-äthanol-dihydrochlorid analog Beispiel 1.

lelspiel 14

3 ,5-dibroTn-Ohenyl)-2-aiifethylaT^Ti.ino-äthanol

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 130,5 - 131⁰C. (Zers.)' Hergestellt nach Verfahren b) aus 4¹ -Air.ino-3¹ »5 '-dibroTn-2-d: Tnethyl-amino-acetophenon-hydrochlorid analog Beispiel 3 j ;

Beispiel 15 ' - ■ · ■

2-Äthylatino-1 -(2-anino-3 , 5-dibroTn~pheny 1)-äthanol . ,^: ■

Schmelzpunkt des Hydrobro^ids: 184 - 185 C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Ä'thylaTnino-1-(2-amino-^: phenyl)-äthanol-üihydrochlorid analog Beispiel 1. ■

ο 'bei spiel 16. . · .

S 2-ii vhyla^ino-1-(4-aT"ino-3 ,5-dibroTti-phenyl)-äthanol·.

\AJ ""'■'■ " ^r' "■ ' ' " ■ ■ '" ν im ■ r "ι ι ι ι ..Ii .1 11.1 ■' " in μ tu. inmmm ₍

■"^ Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 - 175 C (Zers.). - - . ί

^j Hergestellt nach Verfahren a) aus 2~Äthylarnino-1-(4-aniino-ph.enyl)-

t* äthanol-hydrochlorid analog Beispiel-1. -_; .

. " ■ - 10 -

• Beispiel 17 1"(4-Amino--3_t5-dibroTr-pHenyl)-2--(IT-methyl-äth.vlarino)~äThano-l·

Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 118 - 121⁰C (Zers.) ' Hergestellt nach Verfahren a) aus ■1-(4-Arⁿ.ino-phenyi;-2-(K-methyläthylamino)-äthanol-dihydrochlorid analog Beisp iel T.

Beispiel 18

ß- (4-ATnino-3_t5-di'br om- phenyl )-trläthylamin

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 205 - 207°0.

Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyl)-triäxhyl· amin-dihydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 19

1 - (2-Amino-3 ₁5-dibr O'n-phenyl·) -2-diäthyla^ino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 177 - 178⁰C Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(2-Air.ino-phenyl)-2-cL-.axiiylamino-äthanoi-dihydrochiorid analog Beispiel 1. Die Verbindung ist identisch mit dem gerr.ä3 Beispiel 3 hergestellten Produkt.

Beispiel 20

1-(3-Amino-4,6-dibrom-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol

to , ^: Schmelzpunkt des Hydrochloride: 190 - 194⁰C (Zers.) ^ Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(3-Amino-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol-dihydrochlorid analog Beispiel

co ■ Beispiel 21 *** · 1 -(4-Amino-3 ,5-dibroTn-phenyl)-2-propylamino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 181 - 182⁰C (Zers.)

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Hergestellt nach Verfahren ä) aus 1-(4-Ainino-phenyl)-2-propylamino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel 1. ".

Beispiel 22 i~(4--A^tnino-3«5-dibrorT-phenyl)-2-isoprop.YlaTnino-äthanol .

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 196,5 - 197⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1— (4-Amino-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol analog Beispiel 1.·

-^; BeiBPiel 23 1,~C4*»Amino-3 «5-dibrom-phenyl)-2-dipropylaTT)ino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 182 - 184 C (Zers.) · · Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)-«2-dipropylj amino-fithanol analog Beispiel

Beispiel 24

-»3 «5-di"brorc-phenyl)-2-diisopropyianino--äynanol

Schmelzpunkt des Hydrobroiridsj 176 -.177⁰G (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)-2-diisopro·

pylanino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel

to Beispiel 25

° 1-»(4-A^ino~3_<5-ditron»phenyl)-2-butylaTnino-äthanol

(O i

οι Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 166 - 168⁰C (Zers.)

^ Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)-2-tutylaninO'

^⁴ äthanol-hyörochlorid analog Beispiel 1. ■

Beispiel 26 ' ·

1-(4-Anano-3,5-dibroTr-phenyl)--2--sek.-butylanino-äthar.Lol

Sehne Ispunkt des Hydrochlorids: 151 - 153⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)-2-sek, butylamino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 27

1-(4-ATriino-3_t5--dibron-phenyl)-2-tert .-butylaipino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochloridss 219,5 - 220⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1~(4-Amino-phenyl)-2-tert.· butylamino-äthanol-dihydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel '28 1-(4,ATnino~3,5-dibror--phenyl)-2-dibutylaTnino-äthanol

. Schmelzpunkt des Dihydrochloridss 176 - 182⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino~phenyD-2-dibutylaraino-äthanol analo'g Beispiel 1.

■ Beispiel 29 · j

1 -(4-Ατηίηο-3 . 5-dibrom-phenyl)-2-(2-diäthylamino-äthylamino)- äthanol

Schmelzpunkt: 120 - 122⁰C
ο Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)~2-(2-di- - _l

^ äthylanino-äthylaTnino)-äthanol-dihydrochlorid analog Beispiel 1.

^a ι · Beispiel 30 ·''".·

^t ' 1 - (4-Ατηίηο-3 ,5-dibron-phenyl) -2- (3-methoxy-propylarcino) -äthanol

** ii ii ι ι ■ ι I, ₁ ι, ,

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Schmelzpunkt des Hydrochloride: 115 - 117⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-A:nino-phenyl)-2-(3-Tnethoxypropylamlno)-äthanol-dihydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel

^j!-(4.-A^.ino-3,5-dibro^-Ohenyl)-2-cyclohexyläTnino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 131 - 132⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)^-cyclohexylaniono-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 32

1 - (4-Amino-3 ,5-dibroiri-phenyl) -2- (N-Tnethyl-cyclohexylanino) -äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 201-202⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)-2-(N-inethylcyclohexylaTnino)-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 33

1 - (4-Ar^ino-3 ,5-dibro^-phenyl) -2- (N-äthyl-cyclohexylanmo) - äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196 - 197°C (Zers.) Hergestellt nach. Verfahren a) aus 1-(4-Aniino-phenyl)-2-(lI-äxhylcyclohexylan!ino)-äthanol-hydro chlorid analog Beispiel 1.

oo Beispiel 34

1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-dicyclohexylaT"ino-äthanol

Scnnelzpunkt des Hydrochlorids: 301- 3O3°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-phenyl)-2-dicyolohexylaraino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 35

Schmelzpunkt des Eydroenlorids: 210 - 210,5°C (Zer.s.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Ada™anta^ino-'j-C4-ä"-inophenyl)-äthanol-dihycrochlorid analog 3eispiel

Beispiel 36

2-(l·Γ-Äth.yl-benz;.'^la^τ*ιino)-'^;-(2-a^ino-3,5-dlΌro^r^'-^Dr.er.:/l)-ät.-.j.r.

Öl, dünnschichtchro^atographisch einheitlich, H₇ = 0,4 (Kieselgel, Chloroform:Methanol = 9:1). Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-(N-Ithyl-beKzylar.iri.o)-'! (2-an<ino-phenyi)-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel '.

Beispiel 37

1-(4-Ατηίηο-3 ,5-dibro^T"-Ohenyl)-2-pyrrolidino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167 - 168⁰O (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Arinq-phenyl)-2-pyrro dino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 38 1-(4-A!"ino-3^-dibror»-Ohenyl)-2~piperidino-äthar.ol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids nit 1 Mol itethanol in Kristall: 190 - 191⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-pnenyl)-2-piperidino· äthanol-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 39 1-(4-Awino-3,5-dibror"-phenyl)-2-(2-Tnethyl-piperidino)-ätr.

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BAD

nkt aes Kydroch- c rides '96 - '^: _:"'^Z (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-ν4τΑ""ΐηε-ρποηγ1. -2-(2-rethyl-■piperidino)-äthand-hydrochlGrid4nalog Beispiel

Beispiel 40

nD-: ,"-aibror— ph&nyl^-g-heAS^etr.yl ^rino -äthanol

Schmelzpunkt des Hydrochiorids: 19O - 19'!⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) au3 1-(4-Anino-phenyl)~2-hexa- ^ethyleni^ino-äthanol-hydrochlorid analog Beig>iel '.

Beispiel 4-1

Schreispunkt des liihydroohlorids *nit 1/2 Mol Äthanol i.T. Kristall 201 - 202⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(i-Ar.ino-phenyl)-2-(4-rr.ethyJ pipera2ino)-äthanol analog Beispiel '.

Beispiel 42

f™¹

Sch-elzpunkt des Dihydrochloride: *30 - ";3O,5 C ^,Sers. Hergestellt nach Verfahren a) aus '•-(4-Arino-phenyl)-2-F-orpholino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel '.

3eisriel ^? ' '■ · · )„3 _% ^-dibrc^-pher.yl)—2-( 3-hydr oxy-ät'ny latino) -äth>;.-iol

Das Mydrochlorid konnte "bisher niclrs kristallin erhalten verden. Lünnschichtchro^atographiscr- einheitlich Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Arino-phenyl)-2-(£- hydro::y-ä-chylarrino)-äthanol-dihydrochlorid analog Beispiel

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Beispiel 44 1-(4-A^ino-3,5-dibroTn-phenyl)-2-canphidino-äthanol

Schmelzpunkt des Hydrobrorids 207,5 - 208⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(4-Arinc—phenyl)-2· caniphidino-äthanol-hydrochlorid analog Beispiel 1.

3eispiel 45

ß-(4-Anino-3₁5-dibrGr—phenyl) -di.äthylanin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 252 - 254⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyl)· diäthylamin-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 46

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 262 - 264⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-ATnino-phenyl)· N-propyi-äthyla'-iri-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 47 ß-(4-A^ino~3.5-dibron-phenyl)-M~ieopropyl-äthylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 - 235°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus S-(4-Amino-phenyl)· N-isopropyl-äthylainin-hydrochlorid analog Beispiil 1

Beispiel 48 ■3-(4-Arino-3t5"dibror^-phenyl)-H-butyl--äthyla]T'in

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 234 - 236⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-A™ino-phenyl)·

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BAD ORIGINAL

N-butyl-äthylamin-hydrochlorid analog Beispiel ';.

Beispiel 49

ß- (4-Amino-3,5-dibroTnphenyl) -N-1 ert. -butyl-äthylarin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 260 - 263°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyl)-N-tert.-butyl-äthylamin-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 50 .

ß-(4-Amino-3»5~dibron'-phenyl)-»N- (3-Tnethoxy-propyl)-äth.ylamin

■Schmelzpunkt des Hydrochiorids: 151 - 153⁰G (Zers.)· Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-ATninc—phenyl)-!!-(3-nethoxy-propyl)-äthylarain-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 51 '

ß- (4-Ατπίηο-3 ,5—dibron-phenyl) -N-cyclohexyl-äthylarfin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 249 - 251⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyl)-N-cyclohexyl-äthylaTT.in-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 52

3- (4-A^ino-3 , 5~di"br on-phenyl) -Έ , N-dibutyl-äthylamin

Schmelzpunkt des Hydro Chlorids: 154 - "'56 G (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-A^ino-phenyl)-2J,N-dibutyl-äthylamin-dihydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 53 ::-.(4-AT"ino-3₅5-dibrom-phenyl)-U-oyclohexyl-N-Tnethyl~äthylamin

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BAD

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 100 - 103⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(4-Amino-phenyI)-N-cyclohexyl-N-nethyl-äthylarin-dihydrochlorid analog Beiqlel 1

Beispiel 54

N-/ß- (4-Amino-3 , ^-dibror-pher.?/!) -äthy^-pyrroliöin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 201 - 204°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2I-/3-(4-A7!ir_io-phenyl)-äthy_tl7-pyrrolidin-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Beispiel 55 iI-/5-(4-Aipino-3,5-di"broT^ri-phenyl)-a-propyl-äthyl7-pyrroIiQin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 140 - 142⁰O (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus Γί-/3-(4-Αττϊηο-ρ'η6Γ^1)-ο-propyl-äthy^-pyrrolidin analog Beispiel 1.

Beispiel 55

Schrelzpunkt des Hydrochlorids: 242 - 244⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus N-_i/S-(4-AF!ino-phenyl)-ät.^/i7_l7-piperidin-hydrochlorü analog Beispiel 1.

Beispiel 57

11-/B- ( 4-Amino-3,5-di"brom-pr:enyl) -ath

Schmalzpunkt des Hydrochlorids: 248 - 251⁰C (Zers.) -Hergestellt nach Verjähren a) aus N-/S-(4-Amino-phenyI/-J.~riyl7-Horpholin-hydrochlorid analog Beispiel 1.

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BAD ORIGINAL

3e:spiel 56 .

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 244 - 246 ⁰C (Zere.) Hergestellt nach Verfahren a) aus K-/2-'4-Ar:ino-pheriyl)~äthyjL^- hexanethyleninin-hydrochlorid analog Beispiel

Beispiel 59

Schrelzpunkt des Hydrochlorids: 162 - "64 C Hergestellt nach Verfahren b) aus 2^l-ATninc-2-di£.llylar»ino· ,5'-dibro!n~acetophenon analog Beispiel 3.

Beispiel 6C

' - (2-Ar-JHO-T _T - -α i er 0--Γ r-·· --y "·' ~?-d ipr o*z-iv£?l a-inc -:^J · r. ?.:-c

Schreispunkt des Kydrcohlorids: '60 - '62⁰C Hergestellt nach Verfahren t] aus S'-AriHO-?'.5'-dibro--2-dipropargyla^ino-acetoptencn analog 3eispiel

Beispiel 6"

-3*5-dll-ro~-rlr.er.yl^>—2-(rethyl-phenyl-a^ino)-sth£Lnc

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 146 - '47⁰C Hergestellt nach Verfahren b) aus 2'-Arüino-3' ö'-dicror.-2-(TTiethyl-phenyl-ar.ino)-acetophenon analog Beispiel

Beispiel 62 '-(2-A^inc-3,5-di'cror-pher.yl)-2-diprc>:yla-"ino-äthancl

Scr.relzpunkt des Hydrcchlcrids: 186 - '6'⁷⁰C Hergestellt nach Verfahren b) aus 2^ι-Α·Ίηο-3^ι.5'-äibro

90 9 8 85/1734

BAD

2-dipropylac-.ino~acetophenon'analog Beispiel

Beispiel 63

3-; 2-A""ino-3 _<5-dibron-phenyl)-triäthylapin

Schnel2punkt des Hydrochlorids: 160 - 161⁰C Hergestellt nach Verfahren a) aus ß-(2-Amino-phenyl)-triäthylamin analog Beispiel

Beispiel 64

1-(2-Amino-3₁5-dibrom-phenyl)-2-diäthylamino-propanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 247 - 248⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren b) aus 2^l-Araino-2-diäthylamino-3¹.S'-dibrom-propiophenon-hydrochlorid, analog Beispiel 3,

Beispiel 65 '■-(3-Ar"ino-4,6-ditron-phenyl)-2-methylaTr!ino-propanol

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 244⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(3-Amino-phenyl)-2-nethylaTnino-propanol-dihydrochlDrid analog Beispiel

Beispiel 66 2-Äthylanino-1-(3-a^ino-4«6-dibroTn--phenyl)-propanol

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 244⁰C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Äthyla^ino-1-(3-anino-pheny3)-propanol-dihydrochlorid, analog Beispiel

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Beispiel 67 .■ ·

1~(2-ATrino--3-bron-5-chIor-phen?_lrI)-2"-aiäthylariino~äthancl

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 165°C.

Hergestellt nach Verfahren a) aus 1-(2-Anino-5-chlor-phenyl)· 2-diäthylamino-äthanol-hydrochlorid, analog Beispiel

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Die neuen Verbindungen der Forniel I lassen sich nach üblichen Methoden in übliche pharmazeutische AnwendungsformeIn einarbeiten. Die TTiittlere Sinzeldosis an Wirkaubstanz beträgt hierbei 10 - 50 ^g, vorzugsweise 20 - JO mg. Die nachstehenden Beispiele schildern die Herstellung einiger analgetisch wirksamer Präparate:

Beispiel I

Tabletten

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält: . a) b)

	»ο	rg	>^ >	W .Γ.£ί
10	,0	*••D**	¹O,	0 rrg
116	,0	r.g	'06,
60	,0	rs		0 -g
6	.0	*rr Cf* ■ ο		& Tg
4	T⁰	rr C ■ r-		0 rg
2		TIg		■J Hf?
220		220,	0 -g

1-(4-Amino-3,5-dibror-pnenyl)-2-diäthyl-

amino-ä^hanol 20,0 mg

1 - (4-Ar.ino-3,5-dibron-phenyi) -2-dirr.e thyl-

arpino-äthano-1 Aerosil
IUi Ichzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Ha-C e1lulo s eglykolat .'uagne s iur.s t ear at

Herste I l'ur. ■:-: η υ ar fahren:

Die ill .5chung der Wirksubs-anz mit Aerosil, ililehzucksr, Kartoffelstärke sowie Polyvinylpyrrolidon wird mit 7/asser befeuchtet, durch ein Sieb "-it 1,5 ^^m luaschenweite granuliert, bei 45~Ό ge— trooknat und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das Granulat wLr.i ^i t den übrigen Hilf sstof fen gemischt und zu Tablett an verpreßt.

ViI let^en^ewichc: 22 mg Ji.üjf.pel: 9 Tr.m 0

Beispiel II Dragees

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Die nach Beispiel Ia) un-i b rn. ■?' — nach bekanntem Verfahren rri" ι-Ίι.* ^v'J~ wesentlichen aus Zucker und <. ~«.u - werden mit Hilfe von Bienenv-^r.:, p-l' ■ Drageegewicht:

3eispiel III

Ampullen

Zusammensetzung;

1 Ampulle enthält: -·

1-(4-ATr,ino-3t5-dibro^w-phenyl)-2-<JiäthyI-

a^ino-äthanol . · 20,0 --^

(pyy

a^ino-äthanol —- 30,0 ^w

Sorbit 50,0 -g 4O, C -

Dest. Wasser ad 2,0 -1 ad 2,0 -

Keratellunpsverfahren:

Die Wirksubstanz und Sorbit werden in öestilliert.e'-. V/asser gelöst. Dann wird auf das gegebene Voluren aufgefüllt und. ste filtriert.

Abfüllung: in Ampullen zu 2 rl

Sterilisations 20 :.:in. bei '20⁰C

Beispiel IV Suppositorien Zuser.Tnensetzung:

1 Zäpfchen enthält: &/ b;

(4-3,5-äiVrcT— phenyl}-2-diäthyl-

a^ino-äthanol 20,0 rg

·,_{4-Ατηΐηο-3 ,5-dibror-phenyl)-2-di^ethyl-

arino-äthanol 20,0 rg

Zäpfchentiasse (z.B. vVixepsol Yr' 45) 1680,0 ^g 167C.C -c

1700,0 -g 1^0C,C -g

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Herstellungsverfahren:

In die geschmolzene und auf 40 C abgekühlte Zäpfchenmasse wird* die fein pulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchho^ogenisators eingerührt. Die Kasse wird bei 35⁰C in leicht

vorgekühlte Formen ausgegossen.

Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel V Tropflösung Zusammensetzung:;

100 ml Tropf lösung enthalten:

___	g	3,0	&
15,0	g	15,0	g
0,01	&	. 0,01	g
0,035	ε	0,035	g
0,015	ml	0,015	g
100,0	100,0	ml

1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-diäthyl-

amino-äthanol 2,0 g

1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-dime th yl-

amino-äthanol

1,2-Propylenglykol Saccharin-Natrium p-Oxybenzoesäuremethylester p-Cxybenzoesäurepropylester

Dßst. Wasser ad

Herstellungsverfahren:

Die p-Oxybenzoesäureester v/erden in etwa 90 % der benötigten Wassermenge unter Erwärmen auf 80⁰C gelöst. Each Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Wirkstoff und Saccharin-Natrium gelöst sowie Propylenglykol zugesetzt. Die Lösung wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und faserfrei filtriert.

1ml Tropflösung enthält 20 mg 1-(4-Amino-3,5-dibrora-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol bzw. 30 mg 1-(4-Amino-3,5-dibrqm-phenyl)-

2-dimethylamino-äthanol.

909885/173 4 ⁸A⁰ original

■.*.■■<■·

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogenpiienylät hy !aminen der allgemeinen Formel'

Hai

in der

sieh die eine Aminogruppe in beliebiger Stellung des Benzolrings "befindet,

die Beste Hai Brom- oder Chloratome in beliebiger Stellung des Benzolrings,

H* Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, H« und R,,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und H, und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Viasserstoff atome, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaninoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Adamantylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch lüedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Hexamethylenimin- oder Camphidinring "bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

909885/1734 Neue u

a) Ai"ino-phenyläthylamine der allgemeinen Formel

II

in dtr

sich dit frei· Aminogruppe in belitbiger Stallung des Btnsolringe befindet, E Wasserstoff oder ein CHor- oder Broniatom und R₁ bis R₅ die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, im aromatischen Kern bromiert oder chloriert oder daß man

b) Aminoketone der allgemeinen Formel

Hai

Hal

R,

III

in der

sich die freie Aminogruppe in beliebiger Stellung des aromatischen Kerns befindet, die Reste Hai Brom- oder Chloratome in beliebiger Stellung bedeuten und die Reste Rp bis R-die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach üblichen' Methoden reduziert und, sofern die erhaltenen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze anfallen, diese gewünschtenfalls in ihre Basen überführt v/erden und/oder die freien Basen nach üblichen Methoden mit einer anorganischen oder organischen Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden.

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SAD ORIGINAL '*

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Chlorierung bzw. Bro"!ierung zweckmäßig 1 bzw. 2 IUoI oder ein geringer Überschuß des Halogens verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion zu solchen Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mittels komplexer Metallhydride, vorzugsweise mittels Alkaliborhydriden, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion zu solchen Verbindungen der Formel I, worin R- Wasserstoff bedeutet, zweckmäßig mittels katalytisch erregtem Wasserstoff , durchgeführt wird.

5. Als neue Verbindungen Amino-dihalogen-phenylathylanine

der angegebenen allgemeinen Formel I, worin die Reste R-, bis Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssaize rs it anorga- * nischen oder organischen Säuren.

6. Als neue Verbindung i-(4-Anino-3t5-dibron-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol und dessen Säureadditicnssalze.

7. Als neue Verbindung '-(2-Anino-3,5-dibron-phenyi)-2-diäthylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

8. Als neue Verbindung 1-(4-Ar.ino-3,5-dibrorn-phenyl)-2-dimethylaTTtino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

9. Als neue Verbindung 2-Anino-1-(4-anino-3,5-dibrorr.-phenyl)-äthanol und dessen Säureadditionssaize.

10. Als neue Verbindung 1-(^-Amino-3,5-dibrom-phenyj(l-2-r.ethyla'nino-propanol und dessen Säureadditionssaize.

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_BAD

11. Als neue Verbindung 2-Äthylanino-1-(4-aTnino-3»5-dibroTnphenyl)-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

12. Ale neue Verbindung 2-Anino-i-(4-a^ino-3»5-dibroTr-phenyl)-propanol und dessen Säureadditionssalze.

13. Als neue Verbindung ß-(4-Ainino-3 > 5-dibrom-phenyl)-tri~ äthylawin und dessen Säureadditionssalze.

H. Als neue Verbindung 1-(4-Amino-3_f5-dibroiti-phenyl)-2-■methylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

15. Als neue Verbindung i-(4-Arcino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

16. Als neue Verbindung i-(4-Amino-315-dibrom-phenyl)-2-(Iimethyl-äthylamino)-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

BAD ORIGINAL

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