DE1543783A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenalkylaminverbindungen - Google Patents

Description

Mead Johneon & Company, Svaneville, Indiana, V» St» A»

Verfahren ieur Hers te llung von PhtnalkylaminTerbindungen

Die Brfindüng betrifft ein Verfahren uur Herstellung einer neuen Gruppe von Phenalkylaminverbindtingen, die iowohl phehollBöiie Hydroxyl- ale auch Sulfonanilideubatituenten enthalten, aowie Verfahren gur Herstellung von hierfür benötigten 4u«~ gangsatoffen. Die PhsnalkylaMinverbindungen haben die aue der folgenden formell I ergebende. Struktur?

BAD ORIGINAL

In dieser Formel können die OH- und R SOgNH-Gruppen in 2-, 3-, 4-j. 5- oder 6-5tellung des Phenylrings stehen» Alk bedeutet eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die den Phenylring mit dem Aminostickstoff enthaltonden Subetituenten -If"*" über 2 oder 3 Kohlenstoffatome verbindet,

Alk kann gerade oder veraweigtkettig sein, Beispiele für die Gruppe Alk aind folgende Gruppen

-CH₂CH₂- -CH₂OH- -CH₂-CH

_{3 5}

-CH₉C -CH₂CH₂CH₂- -CH₉CH-

R bedeutet tine niedere Alkyl-» Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cyoloalkenylgruppe mit bio au 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppo, Die Substltuenten können niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder niedere Alkoxygruppoa mLt bin zu 6 Kohlenstoff atomen oder Halogen , nämlich Chlor, Brom, Jod oder Fluor Bein*

Die Amlnogruppe -K^ kann eine N-substitulerte hetero-

^3 oyoliechen-

09809/1749

6AD ORIGINAL

Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen sein, worin das Stickstoffatom Teil des heterocyclischen Ringfi ist, wenn R² und R* entweder direkt oder über ein Stickstoff-, Schwefel» oder Gauerstoffatom miteinander verbunden sind. Die Gruppe Alk ist an das heterocyclische Stickstoffatom gebunden.

Beispiele fUr heterocyclische und heteropolyoycHsche Gruppen sind Piperidin, Morpholin, Piperazin, Indolin, 3-Aeabicyclo-(2,2,2)-nonan, Pyrrolidin, Hexamethylenimin, Thionorpholin, Perhydroieoohinolin, Te.trahydroieoohinolin, Ferhydrochinolin und Tetrahydrochinolin.

Die Gruppe ~^"i kann auch ein· einfache primäre, eekun-

^x3

däre oder tertiäre Aminogruppe sein. Tür Produkte solcher Art bedeutet R Waseerstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenttoffatomen oder eine Benaylgruppe. r' bedeutet Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclralkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Polyoyoloalkyl-, Polycycloalkenyl-, Polycycloalkylalkyl-, PolycycloaaBnylalkyl-jAryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aryloxyalkyl-, heterocyclische Heterocycloalkyl-,. heteropolycyolieche oder heteropolycycloalkylgr^npe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 2 Substituenten, die Halogen oder Hydroxyl-, Carboxyl-, Amino-, I'ethy-= lendioxy-, H SCNH-, niedere Alkyl oder niedere Alkoxygruppen

009809/174 9

BAD ORIGINAL

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aein können,

Erfindungsgemäß können die Phenalkylaminprodukte durch Hydrogenolyse der aliphatischen Hydroxylgruppe von Phenalkanolaminverbindungen der Formel II hergestellt werden.

R¹SO₂NH

Formell!

In der* Formel II haben R , R und R^ die gleichen Bedeutungen

wie in Formel I. R bedeutet Wasserstoff oder eine Ben*y!gruppe oder eine andere leicht abspaltbare Gruppe, sum Beispiel Öle Benehydryl-, Triphenylmethyl-, tert.-Butyl— oder Tetrahydro-' pyranylgruppe. Die Struktur der Seitenkette -c~alk~ # *% die dae aliphatisch© Stickstoffatom gebunden iet, entspricht der

Struktur von Alk in Formel I« Andere ausgedrückt! Die Gruppe QH

'6-alk- ist nichts mdereβ als die Gruppe Alk in Formel I_f die an dem an den Benzolring gebundenen Kohlenstoffatom hydroxyliert ist-

009809/1749

Die Verbindungen der Formel II sind in der belgischen Patentschrift 519 973 und in der belgischen Patentanmeldung¹^ 727 (Zusatz zu dem belgischen Patent 519 973) beschrieben. Insoweit darin Verfahren aur Herstellung und AusfUhrungsbeiepiele für die Substanzen der Formel II beschrieben sind, bilden dieses Patent und diese Patentanmeldung einen Teil der vorliegenden Beschreibung.

Die Reaktionsbedingungen für die Hydrogenolyse der. aliphatischen Hydroxylgruppe der Stoffe der Formel II sind an sioh bekannt. Im allgemeinen sind katalytiache Hydrierungebedingungen bevorzugt. Es wurde gefunden, daß Wasserstoffdruoke von etwa 1 bis 6 Atmosphären ausreichen, wenn als Katalysator 5 i> Palladium auf Barlumsulfat und ein saures Reaktionsmedium verwendet werden. Das bevorzugt verwendete saure Medium ist Eisessig, der eine kleine Menge Perchlorsäure oder einer anderen starken Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure oder ein« Ltwiβsäure, unter anderen HCl, H₃SO₄, H₅PO₄, P-CH₅C₆H₄SO₂H, BF₅, AlCl_{5 ent}_ hältο Diese Arbeitsweise wird in Beispiel 1 veranschaulicht·

Diese Arbeitsweise ist zur Herstellung aller Verbindungen der Formel 1 anwendbar, einschließlich solcher, bei denen Alk zwei oder drei den Benzolring vom Aminostickstoffatom trennende Kohlenstoffatome enthält. In den Fällen, wo R* der Formel II einen Benzyl-, Benzhydryl- oder Triphenylmethylrest

009809/1749. bad original >

bedeutet, wird dieser Rest während der Hydrierung entfernt, aö daß die gewlinechte ringetändxge Hydroxylgruppe wie in Formel I angegeben, gebildet wird. Wenn IV eine tert.-Butyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, dann wird dieser Heat anschließend durch Hydrolyse mit wässriger Säure entfernt.

Diejenigen Phenalkytarninverbindugen der Formel I, worin Alk 2 Kohlen.gtofl'atome in der -KRgR, vom Phenylring trennenden

Kette enthält, d.h. Verbindungen vom Phenäthylarair.typ, können auch aua den RO-, R SO₂NH- aubstituierten Nitrootyrolderivaten der Formel III naoh den folgenden Reaktionsgleichungen 1 bis 4 hergestellt werden:

Reaktionsgleichungen 1-4

R⁴O

R SO₂NH

R¹SO₂NH

(D

Formel III

(4)

Formel

CH₂CHNH₂ 5

R SO₂NH'

GH₀OHN

ti

FoτmeI V

009809/1749

BAD ORIGINAL-

η ^

In der Formel III haben R und Ir die gleiche Bedeutung wie in Formel II und Ir bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit bie zu 3 Kohlenstoffetomen, wie (Methyl, Äthyl, l'ropyl und Isopropyl). Die Reduktion doe Nitrostyroln der Formel III nach an sich bekannten Methoden, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung oder mit einem

Tiethallhydrid liefert die entsprechende Phenäthylaninver-

ι α ς ^die

bindung:, für die R , R und Br die/oben angegebenen Bedeutungen haben. Diee ist in der Gleichung 1 dargestellt.

Das ^rodukt der Oleichung 1 iet - wie ohne weiteres ersichtlich - eine Verbindung der tforael l^orin RO die phenolische Hydroxylgruppe oder ein Äquivalent derselben, wie es oben fUr R angegeben wurde, und R und R^ Wasserstoffatom bedeuten. Diese Verbindungen können in die entsprechnden Verbindungen der Formel V, worin R und R^ Substituenten der Art, wie sie in Verbindung mit Foreel I definiert wurden sind, durch Alkylierung der an der Seitenkette stehenden Aminogruppe mit einem Alkylierungsmittel, das für seine Fähigkeit, Substituenten mit der Bedeutung, wie 3ie für R und R* angegeben sind, in primäre Amine einzuführen, bekannt ist, zum Beispiel einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -phosphat oder durch reduktive Aminierung mit einem Aldehyd oder Keton Übergeführt werden, -^ies iet durch die Gleichung 4 dargestellt.

0 9 8 0 9/1749· _BAD original

.- 8

Bei einer anderen Methode zur Umwandlung der Nitrostyrole der Formel ΙΙΪ in Verbindungen der Formel V wird eine reduktive Hydrolyse nach Gleichung 3 zu dem entsprechenden Phenylacetaldehyd oder Benzylalky!keton der Formel IV durchgeführt. Eine für diesen Zweck geeignete elegante Methode besteht in der

Umsetzung des Nitrostyrols mit Eisen und Chlorwasserstoffsäure.

aber

Es können/auch andere Metho^n angewandt werden, die den bekannten Verfahren dieaer Art analog sind.

Die nach der Gleichung 3 erhaltenen Phenylacetaldehyde und Benzylalkylketone der Formel IV lassen eich durch reduktive Aminierung in die Phenäthylaminverbindungen der Formel V mit Hilfe von Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin der Formel R²R^NH überführen. Dies ist in der Gleichung 4 dargestellt. Biese Arbeitsweise wird in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators als Reduktionsmittel oder von versohlenden chemiechen Reduktionsmitteln, z.B. Zink und Salzsäure, Zink und Schwefelsttare, Zink und Essigsäure, Natriumamalgam und Äthanol, Natrium und Äthanol, (Adams, "Organic Reactions¹¹, Bd. 4, 1949, S. 174-255) durchgeführt» Eine bevorzugte MaPnahme besteht in der Hydrierung einer Mischung aus der nach Gleichung 3 gebildeten Carbonylverbindung und dem jeweils gewünschten Amin oder Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Äthanol in Gegenwart eines Platinkatalyeators·,

009809/1749

6AD

Die Nitroatyrole der Formel III werden durch Kondensation der entsprechend substituierten Benzaldehyde der Fornel VIl m±^J: einem Nitroparaffin, zum Beispiel NItromethan, Nitroäthan, 1-Nitro propan, 2-Nitropropan oder Nitrobutan nach Gleichung 9 herge stellt. Diese Kondensation kann beispielsweise mit Hilfe von Ammoniumacetat als katalysator und einen Überschuß des Nitroparafins als Reaktionsmediua durchgeführt werden.

Die Benzaldehydverbindungen der Formel VII, cL·« vielleicht richtiger als Formyl-R*0»sulfonanilide bezeichnet werden, haben in diesem Zusammenhang eine Schlüsselstellung und bilden einen Teil der Erfindung. Sie werden, wie durch die Gleichungen 5 bis veranschaulicht, aua den entsprechenden R O-Nitrobenzaldehyden durch Überführung in die Acetale, Reduktion der Nltrogruppe zur Aminogruppe und Acylierung der Aminogruppe mit dem entsprechenden Sulfonylhalogenid oder -anhydrid erhalten. Hierbei hat R dia in Verbindung mit Formel V angegebene Bedeutung.

Bei der Durchführung der Verfahren nach den Gleichungen 5 bie 9 hat R vorzugsweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff, doch ist die· nicht entscheidend. Die Acylierung und die Hydrolyse nach den Gleichungen 7 und δ können In vielen Fällen in einer einzigen Stufe erfolgen;. Zur Herstellung der Aldehyde der Formel VII, worin R Wasserstoff bedeutet, soll die Abspaltung von R^ durch Hydrogenolyse vor der Hydrolyse des Acetals durchgeführt

009809/17*» BADOR₁Q₁NAL

werden.Wo hydrolytische Maßnahmen angewandt v/erden, können dies* Verfahrensechritte gemeinsam erfolgen.

Gleichungen 5 -_j?

CHO

(5)

Formel VI

CH(OCH^). (6)

H(OCH,),

(7)

H SO₂NH

R⁴O

R¹SO₂NH

Formal YII

CHO

t») j.

OH=O-HO₂ r5

Pormel III

009809/1749

BAD ORlO¹NAL

Ale letzte Stufe der Herstellung der Produkte der Formol I nach eiern in den Gleichungen 1 bis 4 dargestellten Reaktionsverlauf ist es manchmal nötig, den Subetituenten RO in die in der Formel I dargestellte phenolioche Hydroxylgruppe überzufuhren. In anderen Fäl?.en erfolgt diese Umwandlung gleichzeitig mit den in den Gleichungen Loder 2 bzw. in den Gleichungen 3 oder 4 dargestellten Umwandlungen. Die für diese Umwandlung geeigneten Maßnahmen sind an eich bekannt. Beispielsweise kann man eine Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalyeators oder eine Spaltung mit Natrium und flüssigem Ammoniak anwenden, wenn Iv ein Beneyl-, Benzhydryl- oder Tf i phenylmethylrest ist. Eine Hydrogenolyse mit verdünnter wässriger Säure wird angewi Tetrahydropyranylrest ist.

wässriger Säure wird angewandt, wenn R* ein tert.-Butyl- oder

Diejenigen Phenalkylaminoprodukte der Formel I, worin Alk 3 Kohlenetoffatome in der -HH R^ von dem Phenylring trennenden Kette enthält, können auch aus den entsprechenden ß-Ph«nylpropioneäuren duroh überfuhrung in das Amid und Reduktion des Amide sum Amin hergestellt werden. Diese Umwandlungen sind in den Gleichungen 10 und 11 dargestellt.

oo9io./m·.

Gleichungen 10 und 11

R⁴O

R¹SO₂NH /

(11)

GH₂CH₂GO₂II

(10) s

R¹SO₂NH

R¹SO₂NH

CH₂GH₂CH₂NR²R³

— CH₀CH-CONR²R⁵ t. *

Formel

Die als Ausgangsstoff verwendete Phenylpropionsäure kan:i selbstverständlich weitere Alkylsubstituienten in 1^- oder ß~S teilung tragen, zum Beispiel Methyl- oder Äthyl^ruppen, damit man zu Endprodukten gelangt, deren Seitenkette der Gruppe Alk in Formel I entspricht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylpropionsäuren werden aus den Aldehyder der Formel VII in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise naoh

009809/1749

BAD ORIGINAL

der Malonsäure- oder Malonestersynthese. Auch zur Überführung der Säuren in die Amide nach Gleichung 10 bedient man aich bekannter Methoden. Die Reduktion der Amide zu den Aminen nach Gleichung 11 läßt sich am leichtesten durch Metallhydride bewirken.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Phenalkylaminoverbindungen sind sympthicomimetische Amine von hoher Wirkungastärke«, Diese Tatsache ist überraechend, da es bekannt ist, daß weder eine Hydroxylsubetltution noch eine Sulfamylsubstitution des Phenylrings von G-Phenäthylaminverbindüngen zu einer brauchbaren Wirkungssteigerung führt. So haben beispielsweise ß-Phenäthylamin, ß~Phenylieorpopylamln und ihre 4-Hydroxy- und 3»4-Dihydroxyanalogen. nur 1 bis 2 $> der pressorischen Wirkung von Epinephrin (G.A.Alles, J. Pharmacol» $7, 339 (1933))ο Von 4'· (2-Aminopropyl)nethansulfonanilld iat festgestellt worden, daß es inaktiv iet, (?.G. Holland, et al"«!» Med. Ghem. 6, 521 (1963)).

Diejenigen Verbindungen der Formel I, für die R² und r' Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet._f sind Presaoren, wohingegen aolohe, in deren Formel

2 3
R oder R^ Gruppen mit höherem Molekulargewicht bedeuten, zum Beispiel araliphatisch^ Gruppen mit etwa 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenäthyl, im allgemeinen Depreasoren sind, die

OOeSÖS/174·

~ 14 -

häufig eine direkte Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben« 5'-"(2-Aminoäthyl)"2¹"hydroxymethanauli^>onanllid und 5' -(2-Aminopropyl)~2'«hydroxymethan3ulfoiianilid aind Preaaoren von etwa der gleichen Y/irkungsritärke v/ie PhenylepLrin.

Die erfindungagemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen einh durch eine im Verhältnis zu ihrer Aktivität bemerkenswert niedrige Toxizität aus, d.h. aie haben sehr günstige therapeutische Indices. Die Verbindungen mit Pressorwirkung haben den Vorteil* daß aie bei oraler Verabreichung oder durch die Schleimhäute bei Örtlicher Anwendung in verbessertem Maße reBorbiert werden. Das letztere Verhalten ist für die Verwendung als Naaalabschwellmittel oder als gefäßverengende Mittel für die Augenbehandlung von besonderer Bedeutung.

Bei oraler, parenteraler oder rektaler Anwendung werden Dosierungen im Bereich von 0,1 Mi rogramm bis 20 Milligramm/k Körpergewicht eingesetzt. Viele der Verbindungen haben akute LDcO~Y/erte ^von über 2000 mg/kg. Für die örtliche Anwendung in der Nase oder im Auge werden isotonische wässrige Lesungen mit Konzentrationen von etwa 0,1 bis 10 Gewichts-^, die je nach Bedarf Koservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten, eingesetzt. Sterile Lösungen mit dieGen Konseitration« können zum Injizieren verwendet werden. Ferner kann man öllösungen oder --.ταβ pens ionen anwenden. Für die orale Verab

009809/174 9 bad original

reichung kann man Tabletten oder Kapseln oder Flüssig-Präparate, zum Beispiel Lösungen, Suspensionen in Sirupform oder Elixiere zubereiten, die 5 bis 50 mg einer der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen pro Dosierungseinheit enthalten.

Pharmazeutische Zubereitungen auf der Grundlage der neuen erfindungsgemäO hergestellten Sulfonanllide können eine dieser Verbindungen als den einzigen aktiven Bestandteil oder aber zusätzliche aktive Bestandteile enthalten* zum Beispiel Transquilliser, Sedative, Analeptica, Analgetica, Antipyretica, Hypnotica, Antibiotica wie Polymixin» Tyrothrycin, Grammicidin, Tyrocidin und Neomycin» Antihistaminica wie Chlorprophanpyridamin· maleat oder Methdilazinhydroohlorid, entzündungshemmende Mit» tel wie Gortisonphosphat, oberflächenaktive Mittel, chemische Antiseptica wie Thimerasol, Benzalkoniumchlorid oder mucolytieohe Mittel wie Tyloxypal.

Eine wegen ihrer starken und selektiven adrenergischen vaeoconetrictorieohen Wirkung und ihrer geringen Toxizität erfindungegemäß bevorzugt hergestelltβ Verbindung ist 5^f-(2-Amino äthylj-a'-hydroxymethaneulfonanilid-hydrochloijd . Zur örtlichen Anwendung durch Eintropfen in die Nase oder die Augen eignen eich nach üblich?n pharmazeutischen Vorschriften zubereitete Lösungen mit Konzentrationen der wirksamen Verbindung von 0,05 bie 10 Gew.-5$. Zur oralen Anwendung können Dosierungseinheiten

009809/1741

verwendet werden, die 5 bis 50 mg der Verbindung enthal-.ten.

Zubereitung 1 Nasentropfen

Eine Lb'eung mit einer Konzentration von 0,5 # 5^f-(2«Aniinoäthyl)· 2' hydroxymethansulfonanilidhydrochlorid wird durch Auf lösen der folgenden Bestandteile in so viel destilliertem Was« ser, daß das Volumen der Löaung 1 1 beträgt hergestellt.

5'-(2- Amino äthyl)-2·-hydroxymethaneulfonanilid-hydroohlorid 5,0 g

Sorbit-Lösung, N.P. 50,0 ml

Methylparabene 0,4 g

Propylparabene 0,2 g

Natriumeitrat, U.S.P. 4,4 g

Natriumbisulfit, A.R. 1,0 g

Zubereitung 2 Tabletten

Eine gekerbte Tablette, die 10 mg 5'-(2-Aminoäthyl)--2'-fay* droxymethansulfonanilid-hydrochlorid enthält, wird folgendermaßen her.jeatellt: Sine Trockenmisohung au« 57,0 & Lactose U.S.P. und 57,0 g Mannit in Pulverform wird mit einer

009809/1749

bad

10 ?lUigen (Gewicht/Gewicht) Stärkepaste, die 9,7 g Maisstärke UoS.P. enthält:, granuliert. Die feuchte Granulat · masse wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt und auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2 i> bei etwa 54⁰G getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch Schütteln durch ein Sieb Nr. 20 auf eine kleinere Teilchengröße gebracht. Anschließend werden folgende Stoffe mit dem gesiebten Granulat vermischt:

5'-(2-Aminoäthyl)~2·-hydroxymethansulfonanilid-hydroohlorid 10,0 g

Magnesiumstearat 1,3 g

Das Gesamtgewicht dieser Zubereitung beträgt 135 g. Sie wird zu Tabletten verpreßt, die jeweils 10 mg 5'-(2»Amino« äthyl)~2'-hydroxymethaneulfonanilid-hydrochlorid, enthaltene

Zuberdtung 3 Ophthalmiaehe Lösung

Bine gepufferte sterileophthalmische Lösung, die 1,0 # 5 '· -(2-Aminoäthyl )~2 · -hydroxymethaneulf onanilid-hydroohlorid enthält, wird aus folgenden Bestandteilen zubereitet:

009809/1749. _BAD

5'~(2-Aminoäthyi)-2'-hydroxymethansulfonanilid-hydrochlorid 5,0 g

Natriumbiphosphat 3»2 g

Natriumphosphat,zweibasisch 0,95 g

Methylcellulose, Mol.-Gew.- 4000 3,0 g

Phenylmercuriaoetat 0,02 g

desti. Wasser, auf 1000 ml

Die gebildete Lösung hat einen pH-Wert von 6,0 bis 6,5. Sie wird vor dem Einfüllen in sterile Ampullen mit Hilfe eines Bakterienfilters sterilisiert.

Sie folgenden Arbeitsweisen und Beispiele erläuter die Erfindung , ohne sie zu beschränken.

Arbeitsweise 1 « 4-Hydroxy-3-nltrobenzaldehyd

122,0 g (rt,0 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd werden anteilsweise v/ährend 30 Minuten zu 500 ml roter rauchender Salpetersäure gegeben, wobei gerührt und auf -25 bis -30⁰G gekühlt wird. Das Rühren bei -25 C wird noch eine Stup.de fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf 2 1 gestoßenes Eis gegossen wird. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Auebeute beträgt 162 g (97 #) Substanz vom F.« 138-144⁰O. Zur Reinigung kann man diese Substanz mit 500 al Äther verreiben und fil trieren_u Danach beträgt die Ausbeute 153 g und der Schmelzpunkt

°· 009809/1749

BAD ORIGINAL

- 19 -Arbeitsweise 2 ·» 4~Benzyloxy~3-nitrobenzaldehyd

Eine Mischung aus 109 g (0,54 Mol) 4~Hydroxy~3-nitrobenzaldehyd, 83 g (0,65 Mol) Benzylchlorid, 72 ml (0,72 Mol) 10 η Kaliumhydroxyd, 5,0 g (0,03 Mol) Natriumiodid, 950 ml 95 #-igem

Äthanol und 250 ml Wasser wird 48 Stunden sum Sieden unter

und Rühren RUckfluß/erhitzt. Die Reaktionemiechung wird abgekühlt und in 5 1 Eiswasser gegoB3en. Die auefallende feste Substanz wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die feuchte feste Substanz wird mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd verrieben, filtriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 45⁰C getrocknet.· Man erhält 79,5 g (47,5 #) Substanz vom P. ■ 86 - 96⁰O. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält -man 63,0 g gereinigter Subetans, die bei 96 - 100⁰C schallst. Sine kleine Probe wird für die Analyse aus Äthanol umkriatalli» eiert; P. « 97 - 10O⁰C.

Analyset O₁₄H₁₁HO₄: ber. C 65,36; H 4,31; N 5,45.

gef. C 65,09; H 4,52* N 5,69

Arbeiteweise 3 - 4-Ben»yloxy-3-nltrobenzaldehyd-delaethyl

acetal

0,27 al konzentrierte Salzsäure werden unter Rühren tropfenweise tu 128,5 g (0,5 Mol) 4-Benzyloxy~3-nitrobensaldehyd in 190 al absolutem Methanol gegeben. Nach ein-

009809/1749

stündigem Rühren bei Zimmertemperatur gibt man 20 g kristallines Aluminosilicat als Trocknungsmittel (Molekularsieb Typ 4A, Linde Company) zu und aetzt das Rühren noch 1,5 Stunden fort. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird mit methanolxschem Natriummethylat schwach alkalisch gemacht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt bis 500 ml eines öle hinterbleiben, die in Äther gelöst werden. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und nacheinander über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet., Der Xther wird bei vermindertem Druok abgedampft, wodurch man 143»0 g (94,5 ?°) eines viskosen orangefarbenen UIa erhält. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung der Reduktion unterworfen.

Arbeitsweise 4 - 3-Amino~4-benzyloxybenzaldehyddicieth.vl-

acetal

Eine Lösung von 75#7 g (0,25 Mol) 4-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd-dimethylacetal in 750 Bl Äthanol wird unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Heizbad wird entfernt, worauf 5 Teelöffel feuchtes Raneynickel als katalysator zugegeben werden. Eine Lösung von 37,5 g (0,72 Mol) 99 ^ligen Hydraeinhydrat in 35 ml Äthanol wird unter Rühren tropfenweise innerhalth von 30 Minuten zugegeben. Nach weiterem einstündigem Rückflußeieden wird die Mischung filtriert. Das Piltrat wird durch Destillation bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rücketand wird mit 500 al

009809/1749 BAD original

Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 64.8 g (95 $>) eines orangefarbenen öle, das beim Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus Iaopropyläther erhält man das gcsreinißte Produkt vom F. = 62,65⁰C.

Arbeitsweise 5 - 2'~Benzyloxy~5'-(2-nitrοvinyl)-

methansulfonanilid

Eine Mischung aus 30,5 g (0,1 Mol) 2'-BenzyIoxy-5'.-forraylmethansulfonanilid, 2,0 g Ammoniumaoetat und 350 ml Nitromethan wird unter Rühren 5,5 Stunden auf 95 - 97°C erwärmt. Die warme Reaktionemiechung wird filtriert, und das Pil" trat wird mit Ieopropyläther verdtlnnt. Das ^rodukt fällt aus und wird auf einem Filter gesammelt und mit Isopropyläther gewaschen. Man erhält 9»0 g Substanz vom P. » 165 - 17O⁰C. Durch Einengen des Filtrate erhält man einen weiteren Anteil von 7.8 g S übe tanz vom P· » 164 - 170⁰C. Durch TJmkriatallieitren der vereinigten Anteile aus Xthylacetat erhält »an da« gereinigte Produkt vom P. » 170 - 174⁰C.

Analyse» Ci6^Hi6^H2°5^S* ^toör-^iC 55,16; H 4,63j H 8,04; S 9t20.

gef.:C 55,21; H 4,69; N 8,32; S 9,35.

009809/1749.

Arbeitsweise 6 ~ 2* Benzyloxy~5'-(2-nitro-1-propenyl)~

methansulfonanilld

Die in der Arbeitsweise 5 beschriebenen Maßnahmen werden mit Nitroäthan wiederholt. Das ^rrodukt wird in einer Ausbeute von 55 io erhalten. Ee wird aus Äthylacetat umkrist&llisiert und schmutzt dann bei 160 - 163⁰C

Analyse: C₁₇H₁₈N₂O₅S: ber₀: 0 56,34; H 5,00; N 7,73; S 8,85.

gef.: C 56,44; H 5.23; N 7,54; S 8,95.

Arbeitsweise 7 t 5 ^!"Acetonyl-2'^benzyloxymethan- Bulfonanilid

Eine Mischung aus 109,3 g (0,302 Mol) 2'-B3nzyloxy-5^f~(2-nitro-1-propenyl)-methaneulfonanilid (Arbeitsweise 6)₄ 140 g gepulvertem Eiaen, 3,0 g Perrichlorid und 520 ml Wasser wird unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit 52,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Danach wird die Reaktionemiachung noch weitere 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit 600 ml siedendem Methanol verrieben. Man erhält 55,3 g Substanz vom P. = 100 - 104⁰O. Die Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen weiteren Anteil von 18,3 g Substane vom F. ■ 94 « 104⁰O erhältο Mach zweimaligem Umkristallisieren.aus Methanol

00980 9/1749 sad 0R,e,_NA_L

achmiltzt die Substanz bei 102 « 106⁰C,

Analyse; G₁₇H₁₉NO₄S: ber_c χ C 61,24; H 5,74; N 4,20; S 9,62.

gef,: C 61,13; H 5,99; N 4,10; S 9,76.

Beispiel 1

2' · Hydroxy-5'-£2-(iaopropylamino)-äthylJ-methaneulfonanllid-

hydroohlorid

Mischung aue 5,0 g (0,0154 Mol) 2^l-Hydroxy-.5^t~(1-hydröxy~ 2-ieopropylaminoäthy})-B*thaneulfonanilid-hydrochlorid_t 3*0 g 5 i> Palladium auf Bariumsulfat, 3,0 al Perchlorsäure (70 ^--ig) und 60 ml Eieeeeig wird in einer Farr-SohUttelvorriohtung bei 4,2 at (60 psi) hydriert. Während dee Verfahrene wird die Reaktionsmiechung auf 90⁰C erwärat. Nach Aufnahme der bereohneten Waeseretoffnenge wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und anschließend werden Katalysator und Produkt durch Filtrieren gewonnen« Der Filterkuchen wird mit 200 ml heißem Äthylalkohol verrieben, in der Wärme filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wae zur Gewinnung von 0,2 g Ausgangsmaterial führt. Der filterkuchen wird dann gründlich mit warmen Äthylalkohol (etwa 600 ml) verrieben und in der Warne filtriert, und das FiItrat wird unter verminderten Druck eingeengt. Durch Verreiben des Rückstands mit waaacem

0098Q9/17A9

BAD

,, 24 -

Isopropylalkohol erhält man 1-7 g (31 '/») des gewünschten Produkts vom P. ~ 258 « 259⁰C, das in jeder Hinchfcicht, einschließlich des Mischschmelzpunkts, mit dem nach Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 2

<L- -jiengyj.ox.y- i> rormylmethansulionanilid

Eine Lösung von 3.45 g (0,03 Hol) Methansulfonylchlorid in 25 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer ge~ kühlten Lösung von 8,2 g (0,03 Mol) 3-AminO"4~benzyloxybenzaldehyd-dimethylacetal und 6,1 g (0,06 Mol) Triäthylamin in 175 ml wasserfreiem Benzol gegeben« Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 4,5 Stunden lang gerührt, das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und dae Filtrat wird dreimal mit Jt 50 el 1 η wässrigem Kaliumhydroxyd extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden eur Fällung dee Produkts angesäuert« Sae Produkt wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasβer gewaschen«Man erhält 5,0 g Substanz vom F. 140 - 158⁰O Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man die 2,5 g der gereinigten Substanz. Der Schmelzpunkt beträgt 145 » 153⁰C

ΟΟ··ΟΙ/174Ι BADORiGiNAL

Analyse: O₅₅H₁₅KO₄S! bei\,: C 59,00; II 4,95; N 4,59; S ·0,50

gef„: C 59,28; H 5,25; N 4,8G; S 10,61

der

Als Ao^lierungamittel kann man bei/Vorstehend beschriebenen

Arbeitsweise auch liethanaulfonsaureanhydrid verwenden.

Beispiel

5^f-(2^ Aminoäthyl)-^'-hydroxymethan^ulf onanilid-hydrochlorid

Eine lösung vom 7,2 g (0,02 Mol) 2'"Benzyloxy' 5^f (2-nltro-=· vinyl)- methansulfonantLid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Suspension von 3,15 g (0,08 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die ßeaktionsmischung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die bei der Reduktion gebildete Komplexverbindung wird durch Behandlung mit einer Lösung von 6,3 ml Wasser in 7,5 ml Tetrahydrofuran hydrolysiert.. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert, worauf der Filterkuchen dreimal mit je 250 ml siedenem Äthanol extrahiert wird. Die vereinigten Ex~ trakte werden mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Methanol mit Isopropyläther verrieben und gesammelt. Man erhält 4,0 g (54 #) Substanz vom P. =201 - 2t5°0 (Zers.),

BAD 009109/174«.

Diese Substanz wird zweimal aus Methanol/Isopropyläther uinkrlstallisiert, wodurch man das gereinigte ^rodukt 5'-(2-Aminoäthyl)«2'-benzyloxymethansulfonanilidhydrochlarid vom Po = 218 ·*■ 221⁰G erhält.

Eine Mischung aus 4,0 g (0,01 Mol) 5^f-(2-Aminoäthyl)-2'~ben zyloxymethansulfonanilid-hydrochlorid und 1,0 g 10 ^ Palladium auf Kohle als katalysator in 250 ml 90 ^-igein Äthanol wird bis zur Aufnahme von 0,01 Mol Wasserstoff bei 2,8 Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat wird'zur Trockne eingedampft. Der feste RUcketand wird mit einem kleinen Volumen Isopropylalkohol verrieben und filtriert, ^an erhält 217 g (90 fi) Substanz vom P. = 219 - 222⁰C (Zers.)·. Umkristallisieren dieser Substanz aus Methanol/Isopropyläther liefert 2,1 g der reinen Verbindung vom P. = 221,5 - 222,5°C (Zers.).

Analyse: C₉H₁₅N₂O₅S^Ol ber.! 0 40,52; H 5,67} N 10,50; S 12,02.

gef.t C 40,82; H 5,78; N 10,27; S 12,00.

Beispiel 4 5' -(2-Aminopropy])"2' -hydroxymethansulf onanilid-hydrochlorid

2'-Benzyloxy-5¹-(2-nitro-1-propenyl)"methansulfonanilid wird naoh der In Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Daa Rohprodukt wird nach der

00S809/1749

beschriebenen Arbeitsweise gewonnen. Die Ausbeute beträgt 53 #. Durch zweimaliges Umkristallisieren aue Ieorpopylalkohol erhält »an da« gereinigte 5* (2-Aainopropyl)-2'-benzyl -oxyfflethaneulfonanilid-hydroohlorid rom P. * 137,5 - 140,5 ⁰C

Bei Anwendung dee in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrene auf die Entbentylierung τοη S'-CfrAminopropylM'-beneyloxymethan·· eulfonanilid-hydrochlorid erhält man das Produkt in 73 £-iger Ausbeute. Ea wird duroh IMkrlatallieieren aus Xethanol/Ieopropyläther gereinigt und aohailst bei 217 - 219⁰C (Zers.).

Analyset O₁₀H₁₆IT₂O₃S-BOl ber.i 0 42,77» H 6,10; H 9.98; S 11,42.

gef.i 0 42,551 H 5,98; H 9,7*1 S 11,39.'

Beispiel 5

2* «-Hydroxy—5' -(2~iaopropy1 ^a

hydrooh^orid

line Mischung aus 3,5 g (0_t01 Mol) 5'-(2-A«inoIthyl)-2'-benEyloxyaethftnsulfonmnilid (Beispiel 3), 2,40 el (0,03 VoI) Aoston, 0,63 ml.(0,01 Mol) Essigsaure und 0,25 g Platinoxyd in 100 al absolute« Ithanol wird bia rar Aufnahae τοη 0,01 Mol Wasserstoff bei 2,8 Ateoephären hydriert. Das Raaktlonagaaiieeh wird filtriert· Da« PiItrat wird «it äthanolieohen Chlorwasesrstoff angesäuert und unter rersiinderteB Druck sur Trookne eingedampfte

009801/174«

BAD ORIGINAL

Der feste* Rückstand wi.rd mit Iaopropy!alkohol''!sopropyil-äther verrieben und liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther das reine Produkt vom P. = 186 - 193⁰O.

Das so erhaltene 2^f-Benzyloxy-5'-(2· ieopropylaminoäthyl)-methansulfonanilid-hydrochloiid wird dann wie oben beschrieben durch katalytische Hydrierung entbenzyliert und liefert das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 92,5 ?<>· Es wird aus Methanol/Ieopropyläther umkriatallisiert und schmilzt dann bei 254,5 bis 258,5⁰C (Zers.).

Analyse: C₁₂H₂₀N₂O₅S₄HCl ber^t C 46,67} H 6,85; S TO,38

gef.i C 46,66; H 6,71 ; S 10,46.

Beispiel 6

2'-Hydroxy~5^f-(2-lflopropylfminopropyl)-methansulfonanilid-

hydroChlorid

Die in Beispiel 5 beschriebene reduktive Aminierung unter Verwendung von Aceton wird auf 5* -(2-Aminopropyl)-2^t-benzyloxymethansulfonanilid-hydrochlorid (Beispiel 4) angewandt. Man erhält 2^f< Benayloxy- 5'"(2-'isopropylaminopropyl)-methansulfonanilid-hydrochJorid, das aue Isopropylalkohol/Isopropyläther umkristallisiert wird und bei 178 - 183⁰C schmilzt.

009809/17*9 «0 o»a_m

... 29 -

Analyse: G₂₀H₂₈N₂O₅S-HCl ber„: C 58,16; H 7,08; S 7,76.

gef.: C 58,02; H 7,30; S 7,90

Diese Substanz wird dann wie in Beispiel 3 beschrieben entbenzyllert. Das dabei erhaltene Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol/laopropyläther gereinigt und schmilzt bei 190 ~ 192⁰C₀

Beiapiel 7

2— ΗγάΓοχ.γ*~5^!~Γ2"( Q-phenäthylamino)-'Propy!U -methansulfonanllid-hydrochlorid

Eine Mischung aus 6_f1 g (Oj.018 Mol) 5⁵-Acetonyl~2^l"benzyloxy=> methansulfonanilid , 4,4 g (0,036 Mol) ß-Phenäthylarain, 1,1 g (0..018 Mol) Eieeasig und 0,17 g Platinoxyd in 150 ml absolutem Äthanol wird bis zur Aufnahme von 0,018 Mol Waseerstoff bei 2,8 Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat wird mit äthanolischem Chlorwaaaerstoff angesäuert und bei vermindertem Druck zu einer öligen festen Substanz eingeengt. Durch Verreiben mit Isopropylalkohol und Filtrieren erhält man 5,3 g Produkt vom P. « 140 144⁰Co Durch Eindampfen des Piltrats werden weitere 0,3 3 Substanz erhalten. Durch Umkristallisieren aus 2-Butanon erhält

0 098 0 9/ 1749

BAD OR1G»NAL

man daa gereinigte 2^l-Benzyloxjr-5'-/2-(phenäthylamino)-propjlJ· methanaulfonanilid-hydrochlorid vom P. » 140 - i44_t5°C.

Dae Produkt wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Ver fahren durch katalytische Hydrierung über Palladium auf Kohle als katalysator entbenzyliert. Das gewünschte Produkt wird in einer Ausbeute von 95 ^c/> erhalten und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Isopropyläther bei 210 - 212⁰C.

Analyse: C₁₈N₂₄N₂O₅S^HCl ber.: C 56,16; H 6,55; S 8_r33.

_Sef„: C 56,35; H 6,58; S 8,50

Durch Anwendung der Arbeitsweisen 2, 3» 4 und 5 und der Beispiele 2 und 3, wonach 5"■-(2-Aminoäthyl)-2 ^?-hydroxymethansulfonanilid erhalten wird, auf andere nitro- und hydroxysubstituierte Benzaldehyde erhält man eine Reihe analoger Produkte, deren Hydroxyl·· und Methaneulfonamidoaubstituenten in verschiedenen anderen Stellungen des Benzolrings stehen. Dies wird duroh die folgende Tabelle I veranschaulichte

BAD ORIGI_NAL

009803/1749

Tabelle! Auagangematerial

Produkt

3-Hltroealicylaldehyd

S-Nitroealicylaldehyd

ο 3~Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd <o

^ 3-Hydroxy-4-nitrobenzaldefayd

6-Nitro~3-hydroxyben«aldehyd

4--Hydroxy -2-nltrobenzaldel^rd 3'~{2-Aminoäthyl)-2'-hydroxyraethanBulfonanilid

3' - (2- -Aminoäthyl )-4' -hydroxyiaothanoulf onani-lid

2' -(2-Aminoäthyl)-6· -hydroxyTiethancnl f onanllld

4' - (2-Aminoäthyl) --2' -hydroxyme thansulf onanilid

2«~ (2-Amlnoäthyl) -4' -hydroxyir.c thanaulf onanilid

2»-(2~Aminoäthyl)~5'-hydroxymethansulfonanilid

Verschiedene Produkte mit den Substituenten der Produkte der Beispiele 4, 5, 6 und 7 in den in Tabelle I aufgeführten Ring-Stellungen können nach den oben erwähnten Arbeiteweisen durch Anwendung der beschriebenen Methoden auf die in Tabelle I aujfge* führten Nitrohydroxybenzaldehyde hergestellt werden.

Verschiedene Analoge der vorateh&nd beschriebenen Verbindungen, Hq anstelle der Methansulfonamidogruppe andere Sulfonamidogruppen der Formel R SOpNII- enthalten, können durch Verwendung anderer Sulfonylhalogenide oder -anhydride anstelle von Methansulfonylchlorid nach Bsispiel 2 hergestellt werden. Zur näheren Erläuterung, insbesondere unter Bezug auf die Beispiele 2 und 3 und die Arbeitsweise 5 werden in der Tabelle II eine Reihe geeigneter Sulfonylhalogenlde und -anhydride und die damit erhältlichen Produkte aufgeführt*

G0960S/1749

Tabelle II

Verschiedene 5 ^f-(2-Aminoäthyl)-2'-Hydroxy-R 50„-Anilide

Auagangamaterial Hexanaulfonylchlorid Benzolaulfonylchlorid p-Toluolaulfonylchlorid

ο Chlorbenzolaulfonylchlond m~-3rombenzolsulfonylbromid

ρ -Fluorbenzolaulf onylchlorid

_^ p-Meihoxybenzoleulfonylchlorid

*° &~Naphthalin8ulf onylchlorid

2-I5ethoxynaphthalin-7~aulf onylchlorid

ο 2,5-Dimethylbenzolaulfonylchlorid

Φ 2,5-Dichlorbenzoleulfonylchlorid Produkt

5⁵ =-(2-Aminoäthyl)=2' -hydroxyhexansülf onanilid 5' -(Aminoäthyl)-2· -hydroxybenzolsulf orianilid

5' -(2-Aiainoäthyl)-2' hydroxy- ί, 4-toluoi)-aulf on anilid

5'-(2"Aminoäthyl)^2¹-hydroxy-(2-chlorbenzol) .^ fonanilid

5' ~ (2-Amino äthyl)-2' --hydroxy ~ (3-brombenzol)-8U1-fonanilid

5^l'(2->Aminoäthyl)-2^t-hydroxy-(4--fluorbenzol)^aul- ι fonanilid ^J

5'-(2-Aminoäthyl)-2'-hydroxy-(4^methoxybenzol)aul- · fonanilid

5' - (2-Aminoäthy 1) -2' -hydroxy-· (1 -naphthyl) sulfone anilid

5'-(2-Aminoäthyl)-2'-hydroxy-(2-methoxy-7~naphthyl) aulfonanilid

5' - (2-Aminoäthyl) ~2' -hydroxy- (2,5-dimethylbenzol) aulfonanilid

5' - (2-Aminotⁱfchyl) -2' -hydroxy- (2, S-dichlorbe^

fonanilid J>

co

CX) Ca)

Belapiel 8
5 '-Fomy 1-2'"hydroxymethansulf onanili d

Die in Beispiel 2 beschriebene Arbeiteweise wird einschließlich der Stufe dea Abfiltrlerena von ausgefallenem Triäthylaminhydrochlorid wiederholt. Das Piltrat wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt ist. Man erhält ein organgefarbenes öl als Rückstand, das beim Stehenlassen kristallisiert und durch Verreiben mit Iaopropylalkohol gereinigt wird. F. « 83 - 87⁰O.

Ein Gemisch aus 20 g (0,057 Hol) des so erhalten« 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidobenzaldehyd-Dimethylaeetöls, 2,5 g 1 {^.Palladium auf Kohle und 200 ml Äthanol wird bis zur Aufnahme von 0,057 Mol Wasserstoff bei 4,2 Atmosphären hydrieit. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleiben 12,5 g eines öle, das in 25 ml warmen Äthanol gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit 40 ml Wasser verdünnt und abgekühlt wird. Daa Produkt kristallisiert und wird abfiltriert, »it Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 5,5 g Substanz vom F. - 188 - 194°^ü (Zers.). Durch Einengen des Filtrate kann weitere Substanz isoliert werden. Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol liefert das gereinigte Produkt vom F. * 195 - 199.5⁰C (Zers.).

009809/1740

BAD OR/G/_NAL

~ 35 -

Analyse: C₈H₉NO₄S ber_o: O 44,64| H 4,21; S 14,90

gef.: C 44,80; H 4,52; S 14,68

Dieee Substanz eignet eich für die überführung in die alkylaminprodukte der Formel I nach den durch die Gleichungen 1 bis 9 und die Gleichungen 10 bis 11 veranschaulichten Methoden.

009809/1749

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. worin bedeuten!

   Alk eine Alkylengruppe nit 2 bit 5 Kohlenstoffatomen, die den Phenylring Über 2 oder 3 Kohlenetoffatoae mit dem Stickstoffatom verbindet,

   tine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgrupp· mit bit zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, ftaphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, deren Substituenten Halogen oder niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Alkoxygruppen mit bit su 6 Kohlenstoffatomen sein können,

   009809/1748- bad original

   N- eine N-substituierte heterocyclische Gruppe R^ mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine N-substituierte heteropolycycllsche Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzy!gruppe und R^ Wasserstoff oder sine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalke«? nyl-,Cycloalkylalkyl-,Cycloalkenylalkyl-, Polycycloalkyl-, Polycycloalkenyl-, PoIy-

   cyeloalkylalkyl, Polyeyoloalkenylalkyl-,Aryl-,

   Aralkyl"» Aralkenyl-, Aryloxyalkyl-, heterocyclische Heterocycloalkyl-j, heteropoiycyclische oder Heteropolycycloalkyl-Gruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 2 Substituenten darstellen, wobei die Substituenten Halogen oder Hydroxyl", Carboxyl-Amino-, Methylendioxy-, R SO₂NH-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können,

   und ihren Säureadditions- und Metallsalzen,

   dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der formel

   BAD ORIGINAL 009809/1749

   R¹SO₂HII.

   Formel II

   12 3
   worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder eine Benzylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Gruppe, wie Benzhydryl, Triphenylmethyl, tert.-Butyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten; eine Verbindung der Formel

   R¹SO₂KH

   OH-CHO₀ «5

   Formel III

   worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ •in Waeeeritoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bia 3 Kohlen etoff atomen bedeutet) eine Verbindung der formel

   009809/1749

   BAD ORIGINAL

   R SO₂HH

   Formel IY

   14 ·>

   worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, ode::·

   eine Verbindung der Formel R¹SO₂HH

   CH₂CH₂OOHR²K⁵

   YIII

   ι ο χ j
   worin R , R , R-* und R di· oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Waeperetoff umwandelt und gegebenenfalls dae eo erhaltene Produkt eit einer Säure oder einer Baac eu dem enteprechehden Säureadditione^ oder Metalleall ueeetst.

   009109/174«

   BAD

   2r Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II durch katalytische Hydrierung i». Gegenwart eines sauren Reaktionamediums in die entsprechende Phenalkylaminverbindung überführt.

   3ο Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 6 Atmosphären über 5 ^CJ> Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart von Eisessig, der eine geringe Menge einer starken Säure enthält, hydriert.

   4r Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III durch katalytische Hydrierung oder durch Reduktion ττ⁴Λ einem Metallhydrid in die entsprechende Phenäthylaminverbindung Überführt.

   5« Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV durch reduktiv» Aminierung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter Anwendung einer katalytischen Hydrierung oder eines chemischen Reduktionsmittels in das entsprechende Phenathylamin überführt»

   Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus einer Verbindung der Formel IV und Ammoniak oder dem gewünschten Amin über einem Platinkata lysator in Gegenwart von Essigsäure oder Äthanol katalytisch hydriert.

   7„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII durch Reduktion mit einem Metallhydrid in das entsprechende Phenpropylamln überführt.

   8ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die lh der Seitenkette stehende Aminogruppe der Produkte, in deren Formel R und R^ Wasserstoffatome bedeuten, zur Einführung anderer Substituenten als Wasserstoff, wie sie für R und R^ in Verbindung mit Formel I definiert sind, alkyliert.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Vorhandensein der leicht abspaltbaren Gruppe, wie sie für R* in Formel II definiert ist, im Produkt dieses Produkt zum Ersatz der Gruppe R durch ein fasseretoffato» eine Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterwirft.

   009808/1748 ' _BAD original

   10~ Verfahren zur Herateilung von PormyleulfonanilIden der Formel

   GHO

   worin Π eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Oycloalkenylgruppe mit bie zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl oder substituierte Naphthylgruppe, wobei diese Sub-Btituenten Halogen, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder niedere Alkoxygruppen

   mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können, und R Waaseritoff oder einen Benzyl-, Triphenyliiethyl-, Benzhydryl-, tert»-Butyl- oder Tetra^ropyranylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung dir Formel

   CHO

   Formel VI

   009809/1749

   BAD ORIGINAL

   worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in ihr Acetal überführt, ihre Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe mit einem Sulfonyl

   halogenid oder anhydrid mit wenigstens einer Gruppe R¹SO₂- acylii
   pe UberfUhrt

   R SOg- acyliert und die Aoetalgruppe in eine Pormylgrup-

   009809/1749

   BAD ORlG'NAL