DE1543730B - !,l-Diphenyl-l-methoxy-S-benzylaminopropan und dessen Salze - Google Patents
!,l-Diphenyl-l-methoxy-S-benzylaminopropan und dessen SalzeInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist das 1,1-Diphenyll-methoxy-3-benzylamino-propan
sowie dessen Salze.
Das 1,1 -Diphenyl- l-methoxy-3-benzylamino-propan
und dessen Salze zeigen eine analgetische Wirkung. Diese ist jedoch nicht so stark wie bei Morphium oder
ähnlichen Verbindungen, die nur unter strenger ärztlicher Kontrolle verabreicht werden können, sondern
es handelt sich um ein Analgetikum mit schwächerer, nicht Sucht erzeugender Wirkung, das sich besonders
zur Behandlung von Schmerzzuständen aller Art eignet. Dadurch unterscheidet sich das erfindungsgemäße
Analgeticum von den bekannten Analgetica aus der Diphenylmethanreihe. Verabreicht man die Verbindung
in einer Einzeldosis von 15 mg an Menschen, so kommt es zu einer 3 bis 4 Stunden andauernden guten
analgetischen Wirkung. Ein nachteiliger Einfluß auf Blutbild und Harnbefund konnte auch bei längerer
Verabreichung bisher nicht festgestellt werden.
Das^l-Diphenyl-l-methoxy-S-benzylamino-propan
und dessen Salze wird aus basischen Äthern der allgemeinen Formel
CH2CH2- N—CH2-/~\
OCH,
30
in der X einen Benzyl- oder Benzhydrylrest bedeutet oder aus deren Salzen durch katalytische Hydrierung
hergestellt, wobei Basen in Salze übergeführt bzw. Basen aus Salzen freigesetzt werden können.
Für die Hydrierung werden vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-Kohle eingesetzt.
Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Ausgangsstoffe in Form von Salzen, zum Beispiel als
Hydrochloride einsetzt.
Die Isolierung der Hydrierungsprodukte gelingt nach üblichen Methoden, indem der Katalysator ab-•filtriert
und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Die eventuell dabei anfallende Base kann anschließend in
Salze übergeführt werden. Fallen bei der Reaktion direkt Salze, z. B. halogenwasserstoffsaure Salze an,
so können daraus die Basen oder auch Salze mit anderen Säuren gewonnen werden. Als solche können
z. B. Sulfate, Nitrate, Succinate, Toluolsulfonate, Mandelate oder Tartrate genannt werden.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Äther sind ebenfalls neu. Sie können durch Umsetzung von Benzhydrylmethyläther
mit Alkaliamiden in flüssigem Ammoniak und anschließende Kondensation der anfallenden
C-Alkalimetallverbindung mit N-disubstituierten
Aminoäthylhalogeniden der allgemeinen Formel
HaI-CH9-CH9-N
CH7
60
65
in der Hai ein Halogenatom bedeutet und X die bereits
angegebene Bedeutung hat, erhalten werden, wobei auch hier flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel dient.
159 g 1,1 - Diphenyl -1 - methoxy - 3 - dibenzylaminopropanhydrochlorid
werden in 900 cm3 Alkohol suspendiert und unter Zusatz von 10 g 10%iger Palladiumkohle
bei Raumtemperatur hydriert, wobei allmählich die Feststoffe in Lösung gehen. Nach Aufnahme
von 1 Moläquivalent Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Es werden
108 g l.l-Diphenyl-l-methoxy-S-benzyl-aminopropanhydrochlorid
erhalten. (Ausbeute: 85% der Theorie.) F. 186,5 bis 188° C. Die nach üblichen Methoden
erhaltene Base besitzt einen F. von 68 bis 69° C. Aus dieser Base können durch Umsatz mit der entsprechenden
Säure folgende Salze erhalten werden:
Nitrat Schmelzpunkt 133 bis 134,5° C
D-Tartrat Schmelzpunkt 150 bis 1510C
D,L-Malat Schmelzpunkt 153 bis 155° C
Succinat Schmelzpunkt 142 bis 1440C
Cyclohexyl-
sulfamat Schmelzpunkt 127 bis 129° C
L-Mandelat Schmelzpunkt 134 bis 135,50C
Das als Ausgangsmaterial angewandte 1,1-Diphenyl
-1 - methoxy - 3 - dibenzylamino - propanhydrochlorid wird durch Umsetzung von Benzhydrylmethyläther
mit Kaliumamid in flüssigem Ammoniak und unmittelbar anschließende Kondensation mit 1-Dibenzylamino-2-chloräthan
erhalten. Die Isolierung des Äthers als Hydrochlorid gelingt durch Ansäuern des nach Abdestillieren des Ammoniaks erhaltenen
Reaktionsgutes mit Salzsäure und Absaugen des Hydrochlorides. Dieses hat einen F. von 186 bis 188° C.
Bei der pharmakologischen Prüfung von 1,1-Diphenyl-1
-methoxy-3-benzylaminopropan wurde die analgetische Wirkung nach folgender Methode bestimmt:
Aus einem Kollektiv von Mäusen im Gewicht zwischen 20 und 30 g wurden Gruppen zu je fünf Tieren
gebildet. Vor der Wirkstoffapplikation wurden die Tiere jeder Gruppe einzeln in ein auf 54° C erwärmtes
»hot-plate«-Gefäß gebracht und die mittlere Schmerzreaktionszeit bestimmt. Als Schmerzreaktion wurde
das Belecken der Pfoten gewertet. 15, 30 und 60 Minuten nach subkutaner bzw. 30, 60 und 90 Minuten
nach peroraler Verabreichung der Wirkstoffe wurde die Schmerzreaktionszeit noch einmal ermittelt, wobei
eine Kontrollgruppe von fünf unbehandelten Tieren mitgetestet wurde. Als Vergleichssubstanz diente
das bekannte Analgetikum N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin, bekannt unter der Bezeichnung »Pethidin«
bzw. unter dem Handelsnamen »Dolantin«. Ferner wurde die Wirkung von 10 mg/kg subkutan
bzw. 50 mg/kg peroral der Verbindung 4,4-Diphenyl-6 - (1 - piperidyl) - 3 - hexanon (HCl), bekannt unter der
Bezeichnung »Norpipanonum«, als Standard mitgeführt, um eine Bezugsbasis für die Wirkung zu besitzen.
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt:
Subkutane Eingabe
Substanz
Substanz
Schmerzreaktionszeit in Sekunden
vor der Eingabe 15 Minuten
nach der Eingabe
nach der Eingabe
30 Minuten
nach der Eingabe
nach der Eingabe
60 Minuten nach der Eingabe
Kontrolle
10 mg/kg »Norpipanon« ,
40 mg/kg 1,1 -Diphenyl- 1-methoxy-3-benzylamino-propanhydrochlorid,
Kontrolle
10 mg/kg »Norpipanon«
40 mg/kg »Pethidin«
7,2 ± 0,2 7,0 ± 0,3
6,8 ± 0,3
7,0 ± 0,3 6,6 ± 0,3 6,6 ± 0,4
7,7 ± 0,4
16,1 ± 0,6
13,9 ± 0,8
7,4 ± 0,6
14,4 ± 0,9
16,0 ± 0,9
7,6 ± 0,4
15,0 ± 0,9
16.8 ± 0,9
8,8 ± 0,9
13.9 ± 0,7
15,6 ± 1,0
15,6 ± 1,0
7,4 ± 0,6
14,5 ± 1,0
17.4 ± 1,1
8,4 ± 0,6
12.5 ± 0,5 12,3 ± 0,3
| Orale Eingabe | 6,7 ± 0,3 6,8 ± 0,3 6,6 ± 0,2 6,4 ± 0,3 7,6 ± 0,2 5,8 ± 0,2 |
30 Minuten | 60 Minuten | 90 Minuten |
| Kontrolle | 7,6 ± 0,6 12,1 ± 1,3 14,0 ± 1,0 7,3 ± 0,3 14,4 ± 0,8 12,1 ± 0,6 |
7,8 ± 0,5 10,0 ± 0,5 12,4 ± 0,8 7,6 ± 0,4 13,5 ± 0,8 11,4 ± 0,9 |
7,9 ± 0,4 10,2 ± 0,8 11,5 ± 0,7 6,8 ± 0,4 12,0 ± 0,5 10,4 ± 0,7 |
|
| 50 mg/kg »Norpipanon« 100 mg/kg 1,1-Diphenyl-1-methoxy- 3-benzylamino-propanhydrochlorid Kontrolle |
||||
| 50 mg/kg »Norpipanon« 100 mg/kg »Pethidin« |
||||
Aus diesen Ergebnissen läßt sich ferner herleiten, daß sich !,l-Diphenyl-l-methoxy-S-benzylamino-propan
nach subkutaner Gabe gegenüber den Vergleichssubstanzen bei stärkerer Wirksamkeit als das gleich
dosierte Pethidin durch seine Wirkungsdauer auszeichnet und beide Vergleichssubstanzen nach peroraler
Verabreichung, insbesondere 60 Minuten nach Verabreichung, an Wirkungsstärke übertrifft.
Die akute Toxicität des 1,1-Diphenyl-l-methoxy-3-benzylaminopropanhydrochloridnachperoraler
Verabreichung wurde an Mäusen und Ratten geprüft.
Ergebnisse:
Maus
LD50 weiblich 213,9 mg/kg
LD50 männlich 305 mg/kg
Ratte
LD50 weiblich 148,6 mg/kg
LD50 männlich 196,0 mg/kg
Claims (3)
1. 1,1 - Diphenyl -1 - methoxy - 3 - benzylaminopropan
der Formel
/~V-C—CH2-CH2-N-CH2-/~~\
OCH,
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,1-Diphenyll-methoxy
- 3 - benzylamino - propan und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man aus
basischen Äthern der Formel
OCH3
in der X einen Benzyl- oder Benzhydrylrest darstellt, oder aus deren Salzen den Benzyl- oder
Benzhydrylrest in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators
abspaltet, mit erhaltener Base gegebenen-
falls Säureadditionssalze bildet oder gegebenenfalls aus Salzen die Basen freisetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung in Gegenwart
eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird.
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