DE1543280A1 - Neue 9 beta,10 alpha-Steroide,Verfahren zum Herstellen dieser Produkte,Zwischenprodukte fuer diese Steroide und pharmazeutische Praeparate,die diese neuen Verbindungen als Wirkstoff enthalten - Google Patents

Description

■ fc-I. JLfI₁I I₁JU ^

Dr. rer. nat. H. SCHÜLER

Patentanwalt ί

München 12J Ridlerstraße 37 ; \ ~ N.V.PHttJPS'GLOEILAMPENPABRIEKEN» T543208 EINDHOVEN / HOUAND

"Neue 9ß,1ü«-üteroide_f Verfahren zua Hera teilen dieser irodukte,
Zwischenprodukte für diese steroide und pharmaaeutische Präparate, die diese neuen Verbindungen als wirkstoff enthalten."

Die iirfinduag bezieht sich auf 9ß,1Oa-oteroide der allge meinen Formel

17 Pormel A

BADOHJGINAL CH (α oder β)

909831/1490

in welcher Formel

ü, ein 3-Keto-4""dehydro-,

3-Keto-1,4«bisdehydro-,
5-Keto-4»b-bisdehydro-,
3-&eto-1,4,6»trisdehydro-,
3-Alkoxy-3»5-biadehydro- oder

3-Acyloxy-3,i>-bi8dehydrosysteia darstellt, * OH₁₇ eine Hydroxy-, _ .?:

Äoyloxy- oder

Alkoxygruppe darstellt, und.

H'₇ ein rtasserstoffatom, eine Methyl·*, Äthyl-, Vinyl- oder nthynylgruppe darstellt.

Verbindungen der Formel A haben interessante hormonale und antihorttonale Wirksamkeiten. Im allgemeinen weisen die Verbindungen anabole oder gonadotrope rfirksamiceiten auf»

/ium Beispiel seigt 6a-Metnyl-17(J-hydroxy-9£»1o.x-aiiürost-4-en 3-on 17-acetat eine günstige anaboxe «iritsamkeit. itie Verbindung ist auch antikatabol. oßwMethyl-ITß-hydroxy-^, 1Q«-androst-4-en-;$-on 17-acetat hemmt die üonadotrople und ist antiandrogeri. u-Methyl-173-hydroxy-9ß,1Qa-androst«4,o-dien<-3-on 17-acetat hat eine günstige anabole Wirksamkeit.

Wachstenend folgen weitere erfindungsgemässe Verbindungen!

o-i)ibromaethylen-17ß-hydroxy-9ß

oß-Triohiormethyl-i7ß-hydroxy-9ß,1üa-andro8t-4-en-5-on; 6{1-Tribrommethyl-17ß-hydroxy-93»10a-androst-4-en-3-onf 6-Dichlormethylen-17ß-hydroxy-17-äthyl-9ß,10a-andro8ta-1,4-dien-3-on

17-acetat5
6-Dibrommethylen-17ß-hydroxy-17-methyl-9ß

909831/1498

FHN 689

17-acetat}

o-Jibrom.aethylen-17ß-hydroxy-T7-äthyl-9ß,iOa-androat-4-en-3-oni oß-Tricniornietnyl-nß-hydroxy-^ßiiOa-androst^-en-J-on 17-propionatj öß-'rrit)roffimetiiyl-i7ß-hydroxy-9ß,1ua-anürost-4-en-3-on 17-palmitat. üie erfindungsgemässen Verbindungen könne;* duren an sich

bekannte technische Verfahren aus 9߻1Qa-Steroiden hergestellt werden.

Die Verfahren zum Herstellen der neuen 9ß,10a-Üteroide gemäss der Erfindung lassen sich insbesondere dadurch kennzeichnen, dass a) eine Veroiudung dar Formel

CH

-- H¹

(Formel

in welcher Formel

Üft-₇ eine Hydroxy-, .Äoyloxy- oder Alkoxy gruppe darstellt und ά\_Ί ein liasserstoffatoiu, ein« methyl»· oder eine Äthylgruppe darstellt, einer katalytiacnen Hydrierung der b-Methylengruppe unterworfen wird, oder b) eine Verbindung der Formel

GH.

- L R·

17

(Formel II;

in welcher Formel

OK₁₇ eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Altcoxygruppe darstellt und ] ein Wassex-stoffatom, eine Meth/l- oder eine Sthylgruppe darstellt,

909831/1499 '

PHN 689

dadurch einer Dehydrierung unterworfen wird, dass die 5ß-Hydroxylgruppe abgespalten und eine 4-i)ehydrobindung eingeführt wird, oder c) eine Verbindung der Formel ,

UH

(Formel III,

in welcher Formel

OH₁₇ eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und ri·₁₇ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Xthylgruppe darstellt, während an den Kohlenetoffatomen 31 5 und ό eine Kombination von Substi'tuenten vorhanden ist, die aus der Gruppe gewählt wird, die aus

3-Keto,

besteht, dadurch einer Dehydrierung unterworfen wird, daas die Hydroxygruppen an den Kohlenstoffatomen 3 und 6 abgespalten werden, wonach eine etwaige icetalisierte ^-Ketogruppe hydrolisiert wird, oder

d^ eine Verbiudung der Formel

, 6aüH, 6ßCH, und ketaüaiertem 3-Keto, 5ßOH, 6<xOH, 6ßCH₇

CH

in welcher Formel OH.- eine Hydroxy-,

Aoyloxy- oder

ülkoxygruppe darstellt, und rt' ein Waaseratoffatoia, eixie Methyl-,

(Formel IV)

-» Vinyl- oder Xthynyl-

gruppe darstellt, einer üppenauer-oxydation unterworfen wird, u.i das

BAD OBiQlNAL

tan ουy

5-Hydroxy-5-dehydrosy8tem in ein 3-£eto-4-aehydroüysteia umzusetzen, oder e) eine Verbindung der Formel

(,Formel

in welcher Formel

ά., ein iCetOdauerstoffatoin oder ein ketalieiertes Ketoeauerstoffatoiu darstellt,

eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt

und λ'₁₇ ein rtasaeratoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, einer rteaktion unterworfen wird, wodurch die ^,o-uoppelbindujig zur 4,5-0teilung yerachoben wird, wonach eine etwaige Koalisierte ^-Ketogruppe in ein 5-Ketoaaueratoffatoin ujagesetzt wird, oder £) eine Verbindung der Formei

^CH

(iOrmel VI)

(α oder ß) in welcher Formel

Oa₁₇ eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und-It ¹^.. ein wasserstoffatom, eine kethyl- oder Stiiylgruppe darstellt, einer unmittelbaren b-Dehydrierung unterworfen wird, oder (S) eine Verbindung der Formel

Π Ιϊ ΠΩ

(Formel VIl)

90983 1/U99

BAD OFIlGiMAL

in welcfier Formel

xt. eine 1 bis 6 Kohlenstoffatom» enthaltende Alleoxygruppe oder eine Acyl oxy gruppe darstellt, OR..- eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acy Io acy gruppe darstellt und R'₁₇ ein Waeeeretoffatoia oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, zu.a Herstellen eines entsprechenden 3-ieto-4»o-iji3dehdyro-6-methyl-9ß,10a-8teroide8 einer Oxydation mit Hilfe von ζ»ή· liangandioxyd oder 2,3-£ichlor-5,6-dic/anbenzochinon unterworfen wird, oder

h) eine Verbindung der Formel

(Formel VIII)

ixi welcher Formel

H, ein J-Keto-^dehydro- oder 3-i£etQ-4,6-biadenydroeyatem darstellt, UR₁₇ eine Hydroxy·, Acyloxy- oder Alkoxy gruppe darstellt und H' ., ein Waeeerstoffatom, eine Methyl-, Sthyl-, Vinyl- oder Kthynylgruppe

dar»teilt, einer 1-Dehydrierung unterworfen wird, oder .

ij eine Verbindung der Formel

CH

CH,

(Formel IX)

in welcher Formel
OR₁₇ eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Allcoxygru^pe darstellt, R'-jy ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und R^ eine Hydroxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom darstellt, einer Abspaltung der 6-iiydroxygruppe oder des 6-Chlor- oder 6-flronatomes unterworfen

gO883i/U99

BAD

eine Verbindung der Formel

(Formel Xj

in weicher Formel

GR., eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und ß"₁₇ ein Äasseratoffatora, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, unter Verwendung von Pd aid Katalysator einer Isomerisation unter*orfen wird, um die exocyclische Doppelbindung; zui' 6,7-^tellunfe zu verschieben, oder k) eine Verbinüuag der Formel

CH, OH₁

(Formel

CH (dt Oder β)

in welcher Formel

UH₁₇ eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxy^ruppe darstellt und R'₁₇ ein Wasserstoffatoiii, eine Methyl- oder Stt.ylr-ru|-pe iarstelj-t, zuc; umsetzen der 5*Keto-4-dehydrOe;ruppe in ein 3~^Acyloxy-Ji 5*tiddehydro£iystern oder ein ^-Alicoxy-JtS-bisdehydroäystem einer inolacylierun_fe oder Enolalkylierung unterworfen wird, oder ·

l) eine VerDindun^ der Formel

(r'ormel λΙΙ;

909831/U99

BADORiGJNAL

" PHK 689

in welcher Formel

Η, eine 3-Keto-4-dehydro-,

5-Keto-4»6-bisdehydro-

ein geschützte« 5-Keto-4-dehydro- oder , ein. geschütztes J-Ke to-4»6~-bi8&ehydroeya tem

darstellt, während die 6-CH,-Gruppe in «- oder ß-Stellung· sein kann» wenn am Kohlenstoffatom 6 ein ftaaseratoffatom sitzt, einer Reduktion unter» worfen wird, um das 17-KetoaaueretoffatOffl in eine 17ß-Hydroxygruppe umzusetzen, wonach eine etwaige Schutzgruppe in ein 3-Keto-4-dehydro- oder 3-Keto-4,6-bi3dehydroByöt«ui umgewandelt wird oder eine gegebenenfalls gebildete allylisohe Hydroxygruppe zu einer 3-Ketogruppe reoxydiert wird, oder nt) eine Verbindung .der «Formel

(Formel XIII)

in weloher formel

R- ein geschütztes 3-Köto-4-denydro- oder 3-Keto-4,6-biedehydroayetem darstellt, mit einer Methyl-,oder Äthyl-Orignard-Verbindung oder mit Lithiummethyl oder -äthyl reagiert wird, wonach die als Zwischenprodukt gebildete Metallverb'indung hydrolisiert wird, ao dads sich eine Verbindung ergibt, die am Kohlenstoffatom 17 eine Hydroxygruppe und eine Methyl- oder Ithylgruppe besitzt, wonach erforderlichenfalls ein geschlitztes i-Keto^-dehydro- oder 3-Keto-4»6-biadehydroeystem in ein 3-Keto-4-dehydro- bzw. 5-Keto-4,6-bisdehydroeysteui umgewandelt wird, oder

909831/U99 " ^BAü

eine Verbindung der Formel

(Formel XIV)

in welcher Formel

R, ein 3-Keto-4»dehydro-» ._..'· 3-Keto-4»6-bi3dehydro-, 3-Keto-1,4-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-t 3~Alkoxy-3_f5-biedeiiydro- oder

3-Aoyloxy-3»5-biedehydrOByatem darstellt,

OH₁₇ eine Hydroxy-, Aoyloxy- oder Alkojcygruppe darstellt, R' ₇ eine Vinyl- oder Ithtnylgruppe darstellt, einer katälytischen Hydrierung unterworfen wird, oder o) eine Verbindung der Formel

(Formel XV)

in weicher Formel

R, ein 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto~4»6-biadehydro-, 3-Köto-1 ^^-triedehydro-, 3~Keto-1«4-Disdehydro-, ein geschütztes 3-Keto-4-<iehydro- oder

909831/1499

BAD

ein fcjeachiitztes 3-*ieto-4_t6-bisde hydro sys tem darstellt, ' mit einer Alkalimetallverbindu.ig des Äthylens oder Ätheno reagiert wirdi wonach das iiwiscnenprodulct hydroliaiert wird, Uta eine Verbindung herzustellen, die am Kohlenstoffatom 17 eine üyuroxygruppe und eine Vinyl- oder Äthynylgruppe hat, worauf erforderlichenfalls eine etwaige geschützte 5~Keto-4-dehydro- oder 3"^6to~4,6-bisdehydrogruppe hydrolysiert wird, oder
p) eine Verbindung der Formel

in welcher Formel

H₃, ein 3-Keto-4-dehydro-,

17

(Formel XVI)

3-Keto-1,4-l

3-Keto-4,o-bisdehydro-,

3-Keto-1,4, o-trisdehydro-,

3-Alicoxy-5i5-bi3dehydro- oder

3-Aoyloxy-3i5-biadehydro3yatem H' ₇ ein Aaseerstoffatom, eine Idethyl- oder lthylgruppe aarstellt, während die 6-CH,-Gruppe die a- oder ß-dtellung eiiuiehmen «cann, wenn am Kohlenstoffatom b ein Äasserütoffatom sitzt, einer Acylierung ouer Alkoxyliörung unterworfen wird, um die 17-üydroxygruppe in eine 17-Acyloxy- bz*. 17-Alkoxygruppe un.zueetzen, oder qj eine Verbindung der Formel

3Q9831/U99

17

(Formel XVII)

. BAD ORIGINAL

in weicher Formel

ft- ein 3-Keto-4-dehydro-,

3-Keto-l,4-bisdehydro-,

3-Keto-4,6-bisdehydro-,

5-Keto-1,4f6-trisdehydro-,

5-Alkoxy-3i5~bisdehyd.ro- oder

3-Acyloxy-3i5"bisdehydro8yatem darstellt,

OR₁- eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt, R'₁₇ ein tfaaeeretoffatom, eine Methyl- oaer Ithylgruppe darstellt, sofern wenigstens eine der Gruppen xi, und OR₁₇ eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe ist, während die_# 6-CH,-Gruppe die α- oder β-Stellung einnehmen kann, wenn am Kohlenstoffatom 6 ein Wasserstoffatom aitzt, einer Hydrolyse unterworfen· wird, um von mindestens einer der Gruppen H, und OH₁₇ eine Acyloxy- oder Alkoxygrupj.e abzuspalten, oder r) eine Verbindung der Formel

CH

(Formel XVIIl)

in welcher Formel

X ein Chlor- oder Bromatom darstellt,

OR₁₇ eine Hydroxy-, Acyioxy- oder Aikoxygruppe darstellt und R¹^₇ ein Was3erstoffatora, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, einer

katalytischen Hydrierung unterworfen wird, oder

eine Verbindung der Formel

GH,

909831/1499

(Formel XlX)

BAD ORIGINAL

in weicher Formel

R₃. ein 3-Keto-4-dehydro- oder

3-Keto-1,4-bisdehydrosystem darstellt,

OR₁₇ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aoyloxygruppe darstellt und R¹^₇ ein Wasserstoffatoffl, eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthynylgruppe darstellt, zum Herstellen der entaprechenden 60-Methy!verbindung unter wasserfreien sauren Bedingungen einer Isomerisation unterworfen wird.

Die vorstehend aufgezählten Meaktionsn a) - a) werden nachstehend erläutert. (Die Absatze a) bia s) beziehen sich auf die im vorstehenden entsprechende» bezeichneten Reaktionen.)

Die Verbindungen der Formel I können a.B. durch die sogenannte "Vili«eier"-£eaktion hergestellt «erden·

Qeolss der Vilsmeier-ReaktiOn wird *in J-Alkoxy-3,5-dien-9ß,10a-ateroid oiit Ditssfthylformaaid und Phosgen reagiert* lach Hydrolyse einer als Swieohenprodukt gebildeten lelüiuxfiverbindung ergibt sich das entsprechende S-Foraiyl-S-Älkoxy-Ji 5-diVft·

■*«*"■ . ■

Bus entsprechende 6-HycLroxynethyl-3-alkojgr-3»5-dien wird durch katalytieohe Reduktion oder duroh Reduktion eit Ratriua- oder LithiüÄbojrhydrid erhalten« Wenn dieee Verbindung ait wlasriger verdünnter

Sfure behandelt wird, ergibt sieb Hydroly»e der BnolSthergrujjpe und ' "■-*■-

gleichaeitigDehydrierung jdter 6-Hydroxymethylgruppe« Die Erfindung

»ird »οr«ugeweise in ein Medium aus i»ätutig9T_$ verdünnter BsiigeSure oder Salzsäure oder Schwefelsäure in einem Medium eines niedrigen Allcanol·, a.I. MdthattoiL durohgeflihrt. .

Kine Verbindung der For«·! II läset sich dadurch heretelienj dass ein S^ojrloxy-S-dehydro-S^eiOa-steroiii, ein 5-Hydroxy-5-dehydrQ-9ß,iO«-ateroid oder ein 3-üycloSthylendio3cy-5-dehydro-9ß,10a-ateroid

90Ö831/UII -^_

• PHiJ 08 J

epoxydiert wird, «onacn das aich er_öeLiende 53, ba-Q.<ydsteroid mit ..,u^ne^iufrinulo^eiiid reagiert fcira. Das i-o;.e ii'odu.<t der Grignard-rtecnctipn lässt aicu, .5.B. durch Oxy da ti on mit iCaliumbiciirouiat in ädai^däure, unmittelbar in eine Verbindung der Formel II anwandeln. Me Dehydrierungreaktion geinä'jd diesem Teil der iirfinaun_b- kann mit Thionylcüloria, p-Toluolsuifonaöure, in einea _eeei^n«iten Lö^unt-aoiittel ausgefiinx't werden (Araber, J.ur^.Gnea. ^, ^534 \,\jbl))· zu c)

Verbindun_ö-en dar iOrciel III, die eine ketaiiaierte i-Ketot,ruppe enthalten, lassen dich dadurcn üeretellen, laös ein ketaiiuierteu 3-Aeto-5-denydro"-9ß, 1ÜJt-3tei'oid epoxydiert wira, wonach dat» Produkt hydrolyaiert wird_r ao dass sich eine Verbindun<i ergibt, die dad System

entnült, wonach diese Verbinduna

, ι ^:- 1 oxydiert wird, so laaa aich eine

entsprechende υ-KetoverbinJiung

I ergibt, die einer Grignard-Reaktion

υΗ ·

mit einem unterworfen «iri.

Verbindungen der jPormel III, die ein 3-ifeto, 5ßOH, οβΰΐΐ,-cjyateai enthalten, sonnen wie folgt hergestellt werden j

3-Acetoxy-5-denylro-^ß, 10a-3teroid wird mit einer rersäure wonach das entstandene cpoxyd unter Verwendung eineu rercnlorsäureKataiysatord geöffnet wird, so dass aich ein 3-.iioetoxy-5ß»£a-aiol ergibt, uxydation dea Triolmonoacetatej mit Natriumdiciironiat in iiseigsäure ergibt dann die entaj-reohende 6-h.etoveroindung»

uaa entsprechende 3, ^ß.oa-Tria/iroxy-tß-iiiethyl-yß , ita-stercid wird durch eine iiea«ction mit einem JeDeröChusü an i..etny ^ magnet ium-

909831/14 9 9 - ' —-'*

■ BAD ORIGINAL

halogenid und Hydrolyse gemüse dem Grignard-Yerfabren erhalten. Die so erhalten« Verbindung ergibt nach Oxydation die entsprechende 3-Oxoverbindung. m d)

Verbindungen der formel IV lassen eich dadurch herstellen, daae die "Oxo¹¹-Reaktion auf 3-Acetoiy-5-dehydro-9ß,103-steroide angewandt wird· Dabei wird ein 3-Aeetoxy-5-dehydro-9fJ_f103-steroid mit Kohlenmonoxyd und Wasserstoff in Gegenwart von iobaltkarbonyl reagiert* Dies führt au einen 6ß-Hydroxyaethyl-5ß(H)-9|!,10a-ateroid. Dieee Verbindung wird Über daa entsprechende 6$-Jodaethyl«5|)U-9ß,10a~eter6id, das entsprechende 6ß-DimethylaMinoaethyl und da β entsprechende 6ß-Distethylamino»ethyi-H-ojcyd in die erwünschte 6-Methylenverbindung übergeführt. Diese Verbindung Hast eich duroh Isoaerisierunrg und Hydrolyse in die entsprechende 3-tt>drov5-dehydro-6-Mth)rlverbindung unwandeln. iu e)

Die unter e) beschriebene äeektion- stellt in den Ausgangs-•aterialien eine gering« Abänderung der unter 4) beschriebenen Reaktion dar. Diese Ausgängaaaterialien der Fozpi T körnen gewiss de« in vorstehenden Absat* beschriebenen "Oxo"-Verfahren hergestellt werden, das hier jedoch auf ein ketaliaiertea 3-*etc-5-dehydro-9ß,10a-»teroid statt auf eine entsprechende 3-Aeetoxyverbindung angewandt wird. lu f) - ·'■

£ine unnitteibare Einführung einer 6-i)ehydrobindung Hast sich leicht «it chlorierten üenzochinonen, z.B. Chloranil oder 2,3-üichlor-5,6-dicyanobenzochinon (D.D.^.) in Gegenwart von ühlorwasserstoff, erforderlichenfalls in eine» inerten Löeunfsaittel, durchführen. au κ), h). 1)

Die nachstehend in den betreffenden absätzen beschriebenan

909831/1499

•— , -·» —

BAD

Keaktionen beziehen sich sämtlich auf die Einführung einer 6-Deiiydrobindung und können als mittelbare 6-Dehydrierungsreaktionen tietrachtet^ werden. ,

zu ft)

Verbindungen der Formel YII können dadurch hergestellt werden, dasa ein 3-Keto-4-dehydro-6-methyl-9ß»ΙΟβ-steroid eriolalkyliert oder enolacyliert wird z.B. mit Alkylorthoformat in Dioxan oder Benzol, das p-Toluolaulfonsllure ale Katalysator enthilt, oder mit Iaopropenylacetat, wie die's nachstehend unter k) beschrieben wird· zu h)

iäine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1 kann durch Dehydrierung mit äelendioxyd mittels 2,3-Dichlor-5»6-dioyanobenzochinon·· in einem Medium*von Dioxan, das erforderlichenfalls eine Spur SaIzaSure (etwa 1 Voluaenproeille) enthält, eingeführt werden· au i)

Die Auagangematerialien dieser Reaktion laesen sich dadurch herstellen, dass ein J-iCeto-4-dehydro-6-methyl-9ß,10a-ateroid mit einem Enolaoylierungsaittel reagiert wird, so dass sich die entsprechende 3,5-Dien-3-acyloxyverbindung ergibt, die entweder mit geeigneten Haloge« nierungemitteIn, z.B. Chlor, Brom oder Chlor« öder Broeiucoinimid, oder » mit einer tereäure reagiert wird· Das Halogenatom oder die Hydroxygruppe kann vom Kohlengtoffatom 6 mittelβ eines Dehydrohalogenierungeoittels, wie tertiärer Amine (Pyridin,-Iollidin_a DiRethylanilin) bzw. aittel« eines x)eiiydri*rungaoittele, wie Thionylchlorid oder p-ToluoleulfonsHure, abgespalten werden* ;

Die AuaganfBaaterialien differ Reaktion können Huf die oben unter a) beschriebene Weise hergestellt werden.

90983171490

BAD ORIGINAL'

Kine geeignete Enolacylierung des 3-£eto-4-dehydroaysteii;es lässt sich mit Iaopropenylaaetat in Benaol in Gegenwert von p-Toiuoleulfonsa'ure oder Schwefelsäure als Katalysator oder mit üaeigsüureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsa'ure durchführen.

üiin 3-Alkoxy-3,5-dehydroayetam kann dadurch gebildet werden, daes die 3-£eto-4-dehjdroverblndung in fiioxan oder Benzol, das p-Toluolsulföneüure als Katalysator enthält, alt Ällcyiorthoformat reagiert wird» zu 1)

In diesem und den nachstehenden Absätzen bedeutet der Ausdruck "ein geschützte 3-Keto*4-<lehydrosyetea" oder "ein geschützte» 3-Keto-4,6-biedehydroeyetem^H ein . 3-Aoylöxy-2,4#6-trisdehydxo-, 3-Alko«y-3»5-biedehydro·», .

5-Aoyloi^-3j5t7-tri8dehydro-_f

- odisr'

5-ketalieiertee '3-Keto-4-d,«hydr©·· oder S-Diese Systeme lassen sich letoht dadurch einfÖhren» das· ein 3-JCeto-4~dehydro- oder 3-ietö-4,6-bi*dihydro-9ß,10a-steroid mit einer enolaoylierenden, enol»Xkylitrend»n»#ttininierenden oder ketalieierenden Verbindung reagiert wird« ,

Haoh Ablauf der Hauptreafction können dieee .Systeme erforderlichenfalls leicht durch «Ine Hydrolysereaktion in die 3-Keto-4-dehydro oder 3"Keto»4,6-bisdehydro8yetetae übergeführt werden. An verschiedenen Stellen der Beschreibung werden die Ausdrucke "Alkoxy", "Acyloxy",

909831/1-41»

SAD *

. i>HN 689

"ketaliaiert" und "Enamino" verwendet. Diene Ausdrücke haben die folgende Bedeutung»

"Alkoxy"! eine Allcoxygrupp» mit 1 biß 10 Kohlenstoffatomen. Der Alkyl teil der Alkoxygruppe ist vorzugsweise ein· aliphatisch^, alycyolische, gemischte aliphatisch-aromatisch· ode; gemischte aliphatiaoh-alicyoliache Gruppe. Beispiele von Alkoxy sind ι Methoxy, Xthoxy, Propoxy, tert.flutoxy, Cyclopentyloxy, üyclohexyloxy und Benayloxy, Methyloyclopentyloaty.

"Acyloxy"» eine 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxygruppe. Der Acylteil der Acyloxygruppe ist vorzugsweise die Aoylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono-, Di- oder !Fricarbonsäure, einer gemischten aliphatischaromatischen üarbon»Mu»e, einer aromatischen Carbonsäure_t einer gesättigten oder ungesättigten oder alioyolisohen oder gemischten aliphatiaoh-alicyclischen Aionocarbonsäure, insbesondere der sauren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Acyloxygruppen aind t.formoxy-, Acetoxy-jtropionoxy-i Butyroxy-, A oyl oxy gruppen von üelslure, talmitinsiiure, otearinsäure, Onantheäure, Undecylaäure, Kapronsäure, Pivalinsäure, Bernsteinsäure, aulonsäure, üitronenaüure, Benaoesäure und p-Hexyloxyphenylpro^ionsiture» Hexahydrobenzoesäure,' Phenyl> essigsäure, jJ-CytilopentylpropionaSure, ß-Cyclohexylpropionaäure.

"jinaraino"» eine an einem Kohlenstoffatom einer ungesättigten Kohlenstoff doppelbindung gebundene Aminograppe. Jie Aainogruppe ist durch' zwei aliphatische Gruppen, die je' Z bi· 6 Kohlenstoff atome enthalten, substituiert. Die aliphatischen Ciruppen können zusammen mit ieia üticketoffatoa einen heterocyclischen Ring bilden, a.B. eine tyrrolidino- oder ΊΊρβ-ridinagruppe. ·

ORiGiNAL

Jf üü» biij

"t Kötaiioiert ανΔίειΛ öioi. auf eine *s.0 - u-Grujie, iie mit einei alij-natiöchen Jiol, j.b.-'Atnyleniiol, oder ,dt zwei ^oltäf.liien eines aliphatischen Alüonols axt 1 bi«. υ Kohlenatof!"atomen, z.o. Methanol odör ivtnaüOi., rea^it-rt worden ist.
au Ij

Die iieduJction einer 17-K.fetojrujpe kann 1ur.;n ii/irierun₆- ::iit xianey-Nickül, mit LitniuoaluoiiriiuirJiydria, Watriujr.bor'r.ydrid, Tri-(t.ButoxyJ-aiu!i.iniumhydrii vor_fj«nommen werden, .üie neoxyiation «iner »,ecjebeneafallo nacit dex· rteaiction noch vorhandenen 3~^y^rox/. rui :e lä'ööt öioh ait a^anoanaiuxyd oder i.iit ^,^-i'iuliior-Sit-dic^anobenzoahinon durchführen. .

uie iteaKtion iat vom üriguard-Typ, undr es lSs3t uich jede^; geeignete bekannte Verfahren anwenden. Üie Ausc.an^si.-.aterialien laa^en aich dadurch herstellen, dasd ein geeignetes T73-Hydroxy-braethyi-^3»"'^^Jt"^>i'^toroi'¹» ζ·Ϊ3. ait Mnü^ oder gemäaä dem G^j eriauer-Ven'ahren, oxydiert wir;, ζ,ΐη so ιοί ie j ijLeroii ist dadurcr« tier* te ^i. oar, da.js _&*e;;i£i^>o eineiu der in dieser Auineldung beschriebenen Verfahren =ine 6-fcethyl-₆ruppö iu ein 17-Hyirox^-9ß,1ÜJi-ateroid eingeführt wird. zu nj

Sie Ausgangänaterialien dieser lieaiction können ^eaads aeai Verfanren nach übaatz o) her₆estellt »erden. Die icataiyti3che Hydrieruriei aelbot läaat aioh z.U. ait wasserstoff und eine ta Jrt- oaer ?d*Kataiysator ausftinren*
zu o)

Die Auü_oan<jöaateriaiien diesör itea<tion ladse.-* ^icn herdtelleri, dass geaiäjs einem der vorjtehen-Λ b*iä.:hriebenen

Verfahren eine o-ti-ithjlgr\ii.£e in ein 17-Keto-^-keto-4(ö,/-\bisj-

9831/1499

BAD

PHN 689

dehydro-yß,IQa-steroid eingeführt «ird.

Die Reaktion der otufe o) wird vorzugsweise mit Lithium-,

aihünytid Natrium- oder KaliumW durchgeführt. Die Reaktion kann dadurch ausgeführt «erden, dass Alkalimetall in flüssigem Ammoniak gelöst wird, wonach die ungesättigte Verbindung durch die Lösung hindurchgeleitet und dieser Lösung, die einen aiiphatische Äther, z.B· Diäthyla*ther oder

Tetrahydrofuran , enthalten kann, eine Lösung einer Verbindung der Formel XV zugesetzt wird. . zu p)

'j£ine Acylierung kann mit einem Sfiurechlorid, z.B.

Acetylchlorid, und fyridin oder mit einem dSuraanhydrid, z.B. Esaigdäureanhydrid, und Trifluoreeeigeäureanhydrid, stattfinden.

Eine Alkylation·kann mit einem Alkylhalogenid, z.B.

Xthylbrofflid oder Xthyljodid, und dilberoarbonat oder mit Dihydropyran in Gegenwart von ρ-Toluol3ulfonsäure durohgefUhrt werden. zu u)

Die Hydrolyse einer Aoyloxygruppe kann unter öchwach alkalischen oder sauren Bedingungen stattfinden. Die Hydrolyse einer Alkoxygruppe muss unter schwach sauren Bedingungen stattfinden. zu r) . '.

Die katalytisohe Hydrierung von Verbindungen der Form·!

XVIlI wird vorzugsweite mit- A'asaerstof f in Gegenwart eines Pd-Katalysaton auf atrontiuiücarbonat ausgeführt. Verbindungen der Formel XVIII lassen dien dadurch herstellen, dass ein KnolSther eines 5-Keto-4-dehydrosteroides mit Tetrab,alomethan, z.B. mit rrichiormonobrommethan oder mit Tetrabrommethan, reagiert wird, wonach der Chlor- oder Bromw»aeeratoff voa J-Keto^-dehydro-'o-triohlor (bau» tribrornj-methylsteroid abgespalten wird (Libsberg, Tetrahedron £, 149 (i960)). Dar letztere Teil der

wird vorzugsweiae mit einem basischen Anionenauatauscher' v_q« ^-

909831/1489 ^

Typ "iJowex-1" oder mit AlK.alial<coxyd in Alkenol, ζ.ύ\ mit Natriüuimethoxyd in siedendem Methanol, durchgeführt. - ,

zu s) /

Diese Reaktion verläuft glatt mit dem erwünschten ^rgebnij| indem die Verbindung in einem wasserfreien Medium gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Losung eingeleitet wird.

Gemäss einem anderen Verfahren wird ein 3-Keto-4-dehydro-6ß-trichlor-(6ß-tribro.a)-methyl-9ß,10a-8teroid mit Chrom(ll)chlorid in Gegenwart von Salzsäure reagiert, aiii geeignetes Medium besteht aus einem Gemisch aus Äthanol und Tetrahydrofuran. Diese Reaktion verläuft mit sehr guter Ausbeute an 3-Keto-4-dehydro-6-methyien-9ß,lOa-steroiden.

Verbindungen der Formel k haben interessante hormonale und antihormonale Wirksamkeiten. Im allgemeinen weisen sie anabole oder gonadotrope iirkungen auf.

Zum Beispiel zeigt 6Ä-wethyl-17ß-hydroxy-9ß,10Jt-aridrost-4-en-3-on 17-acetat eine gtlnstige anabole Wirksamkeit. x)ie Verbindung ist auch antiicatabol. oß-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,10dt-androst-4-en-3-on 17-acetat hemmt die Gonadotropic und ist ahtiandrogen. 6-4ethyl-17?- hydroxy-93>10^Jlt-aⁿdro8ta-4,6-dien-3-on 17-acetat hat eine glinstige anabole «irksamKeit. ^%

Die nachstehenden erfindungsgemässen Verbindungen können auf den jeweils erwähnten Wegen hergestellt werden »

a) 6ß_t17«-üimethyl'-17^""iiy<irDxy-9ß,1Üa-andro8t-4-en-3-on

aus dem entsprechenden 17-üxo-9ß,10Jt-steroid mit üethyl-". magnesiumbromia>

b) 6_i17a-Maethyl-17ß*hydroxy-9ß»10oi-andr03taT4,6-dien-3-on durch 6-l)ehydrierung von D-Methyl-9ß»10«-andro8t-4-en-3,17-dion und nachfolgende Reaktion mit Jbethylmagnesiumbrotaidj · · .

9 0 98 31 /n S g . ._ _

sr on aoy

cj 6-aiethyl-17J-äthinyl-173-hydroxy-9ß,104-androata-4,6-äien-

2-on aua o-Methyl-9߻10a-androata-4,6-aien-5,17-dion durch

eine Reaktion mit Lithiumäthlnylid; d) o-Möthyl-17a-vinyl-17ß-nydroxy-9iMOa-andro3ta-4,6~aieu-

3-on aus der iai vorstehenden Absatz c) erwähnten ent-

3{ re .'henden 17*-Ith^nylverbindung durch Hydrierung, e; D-Jdeth/l-17Jt-äthyl-173-nydroxy-9ß > 10a-androsta-4 ,c-dien-

}-on aua 6-jj4athyl-93,1^a-androsta-4,o-iien-3,17-dion aurch

Hiialction ^it Jttnyliaagneaiumbrotaid; f) ba-*ethyl-17a-äthyl-17ß-hyüroxy-9ß,10a-ariviroat-4-en-i-on

aud 6j(-Meth₄,'i-9ß»1'Jat-and-fO3t-4-en-5i17-dion durch Hetiktion

mit Sthylmagnesiumbromid;

durch Verestern der entspieohenden freien 17-Hydroxy-

verbindung mit dem üä'urechiorid der Detcanosäure; h) oa-iilethyl-nß-hydroxy-^ß, 1üa-androst-4-en-3-on-17-

cyclopentylpropionat durch Vereatern der entäi-reclteaden

freien 17-HydroxyverDindiuig mit dem oäurechlorid der

Gyclopentyipropionaäure.

Die im vorstellenden scheaatisch angegeoenen Heaktiont»- bedin^ungen dürften aua den andernorts in der Anmöidiuag angegebenen liinzelheiten oder aus der üöia ^x^erten bekannten Tecrmiit hervorgehen. Iiijüesondere sei darauf hingewiesen, dass Reaktionen mit einem. Methyloder Sthylinagnesiumbromia oder mit iiithiumäthlnylid in ailgemeinen den Schutz einer etwaigen J-Ketogruppe erfordern. Weitere erfitidangs- -5enä3se Varoiadungenergeben aioh aua den auafUhrung^beiapielen.

Die fijrfinduxig cezieht tiic-h weiter auf Verbindungen ier J?ormeln

BAD:

(Formel XX)

CH

⁰¹S ^Oi!i7

(Formel XXI)

in «eichen Formeln

Oa₁₇ eine Hydroxy-,AcyIoxy- oder Axkoxygruppe darstellt,

h'₁₇ ein tfaseerstoffatom, eine Methyl-, Vinyl-, Ithyl- oder

darstellt und X ein Uhlor- oder üroaatom ist, während in den Verbindungen der Formel XX eine 1-2-Dehydrodoppelbindung vorhanden sein kann.

Verbindungen der Formel XXI sind sehr interessant, äa sie gonadotrope »irkgamiceit anregen können. Zum Beispiel regen die die Sfermatogenede an. Verbindungen mit diesen «irksaciiceiten sind z.B. bp-Tribromomethyl-^-hydroxy^PtiOa-androst^-en-S-on 17-acetst und die entsprechende 7ß**Trichlormethylverbindung·

Verbindungen der Formel XXI lassen sich dadurcn herstellen, dass eine Verbindung der Formel

CH₅ OR₁₇

909831/1499

(Formel XXII) ORIGINAL

in welcher Formel "

H_ eine Alkoxygruppe ist, Ott._ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acylqxygruppe ist und

Κ· ein »Vasserstoffatom oder eine Methyl-, ithyl-, Vinyl- oder

Sth'inylgruppe ist, .

mit einem Tetrachlorbrommethan, z.B. Tetrabrommethan oder Trichlor monobrommethan, reagiert wird, erforderüohenfalle unter Bestrahlung oder in Gegenwart von Peroxyden. ■ ·.

Gemäss einem bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der .formel XXI dadurch hergestellt, dass eins Verbindung der Formel

CH, OH₄

(Formel XXIIl)

in welcher formel OR.- und Α'«·« die vorstehende Bedeutung haben, mit einem ünolalkylierungemittel reagiert wird, wodurch sich eine J-Alkoxy-5,5-bi3dehydroverbindüng ergibt, die ohne zwischenliegende Isolierung durch Zusetzen von Tetra bromine than oder Trichlormonobrommt than in Gegenwart eines tertiären Amines in das entsprechende 5-Keto-4.-dehydro-6-tribrom-(oder o-trichlor)-methyl-9ßiioa-ateroid uageeetzt wijfd.

Das Verfahren gibt TerhSltnismfisaig hohe Ausbeuten des ^wünschten 6-Trihaloaethyl-9ß,10«-steroide8 und erfordert keine Isolierung eines 3-^noläthera. Als Enolalkylierungsmittel kann eine der vorerwähnten Mittel Verwendung finden. Gute Ergebnisse «erden mit Alkylorthofortuat, z.B. Xthylorthoförmat» in einem Dio*anmedium und in Gegenwart von p-i'öluolsuifonaäure äla Katalysator erreicht» Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur und vollendet sich in wenigen lagen, ^er zweite Teil der rteaktion kann auch beiüimmertemperatur

90 9Ö31/119Q

vorgenoamen werden. ^w «* · / ι «ι».» _ , »

BAD ORIGINAL

ι nil

Dindungen der i'oriiiei XA Können, dadurch hergestellt werden, das.; «i.ie Verbindung aer iOrmel.

(Formel XXI;

in welcner Formel α, O.t^ una H'₁₇ die vorerwähnte Bedeutung r.aben, einer JehydrohalogenierungsreuKtion unterworfen werden (siehe auch die im vorstehenden unter "zu rJ" beschriebene Heaiction)« Je nach der Art der i/ehydroha-logenierongsbedingungen ergeben sich r'roaukte, die entweder eine 3-Keto-4» o-bislehyaro-ü-dehalomethy!gruppe oder eind ^-Keto-4-dehydro-b-aihalogenomethylengruppe aid Hauptbestandteil enthalten, «enn z.3. die ^enydrohalogenierung -tat liatriuinhyuroxyd in Methanol erfolgt, werden e-Jihaiometnyienverbiniungeh gebildet, nährend ein uemisoh aus beiden Typen, das jedocn in der Hauptsache uie 6-Üihalomethyleriverbindungen enthält, erhalten wira, wenn aie ^ehydrorialo_£)enierung mit atartc oaer 3Chwacn basischen Ionenaustauschern, wie ".Dowex-1", Oder mit einem "A;nberlite" ausgeführt wird. ·

Jie Verbindung der Formel XX lcann ausser einer Üoppel- » bindung am Kohlenstoffatoa 4 -iucn eine Doppelbindung am Konlenstoffatom 1 enthalten.

iJiese Doppelbindung kann auf eine beliebige bekannte »eise eingeführt werden*

üs Jcann z.U. in ;otellung 1 eine Doppelbindung daaurch eingeführt werden, dass eine Verbindung der ?ormel Aa, die ein 5-Aeto-4-dehydro-1 ,«i-dinydrosysteu. enthiilt, in eineta Dioxannjeaium, das erforierlicheni'aila eine üpur oalzsäure (etwa 1 Volumenpromilie) enthält, ;nit d_t 5-iJiohior-5_>b-.ij oyanoben^ochinon rea,.iert *ird«-~- .

909 8 31/14 9 9 " Bad ^

- · FHM 689

Die erfindungsgeolaeen Verbindungen lassen dich auf di· übliche Weise zu phareaaeutisohen Präparaten verarbeiten»

Si· können s.B.tu Tabletten für orale Verabreichung verarbeitet werden, indem sie Bit inerten TrSgenaaterialien, wie Kartoffelntärke und Lactose» ausattmen mit Füllstoffen und/oder Bindemitteln oder festen Gleitmitteln, a.B. ifagnesiumetearat oder Carboxyniethyloellulose, gemisoht «erden. Injeictionsfliiaai^Keiten können dadurch hergestellt »erden, dass unter dterilen Bedingungen eine Methylenohloridlöeung einer wirksamen Verbindung in Arachisöl gelöst und dann daa Methylenchlorid verdampft wird, oder gemä33 irgendeinem anderen geeigneten Verfahren, z.fi» gemfiae dem in den AusfUhrungsbeiapielen beaohriebenen Verfahren*

- Beispiele -

9 0 8831/1499

r 26 -

Beispiel 1* .

6ß-Tribrommethyl-17ß-hydroxy-9ß,1öa-androst-^-en-3-on 17-acetat

üiner -Lösung von 6 g 173-Hydroxy-9ßTiv^a-^a"⁽l^J'^:Ost-4-en-3-on 17-acetat in 75 al trocknera frisch destilliertem Dioxan wurden 4,1 mi Sth/1-orthoforoat und 100 mg p-Toluolsulfonaäure zugesetzt. Van Gemisch wurde in einem gut geschlossenem Gefäds bei Zimmertemperatur 48 Stunden stehengelassen, in welcher Zeit die £nolveretherung in ier Hauptsache vollendet war. Die Umwandlung in den 3-Ünoläther wurde durch Mnnschichtchroaiatographie (Benzol +2/4 Aceton + etwa 0,1 76 r"yridin) nachgeprüft. Wenn die Umsetzung nicht wenigstens nahezu ^ vollständig war, wurde das Gemisch nach Zusatz von 1,3 ml Äth/lorthoformat weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, l»aan wurde 2,9 ml Fyridin und 18,1 g Tetrabrommethan zugesetzt. Daj Jemisch wurde in diffusem Tageslicht bei Zimmertemperatur 10 Tage stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und das FiItrat wurde, nach Verdünnung mit Methylenchlorid, nacheinander mit Wasser, 2 N-dchwefeisäure, Aasser, einer 5 vorigen Natriumbicarbonatlösung und schlieselich mit wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Klickstand mit Xther zerrieben, wobei sich 7,2 g 6ß-Tribrommethyl-17ß-hydroxy-9ß,1Öa-androst-4-en-3-on 17-acetat ergab, iine analytische Probe wurde durch Chromatographie über äilicagel (£luierung

mit Methylenchlorid) erhalten, Schmelzpunkt 180°(Kofler);

Γ I²⁵ ο '

I Oj₁₁ - -86.5 i c 240 ϋμ « 13.700; I.R. 725, 742, 871, 877, 1031,

1048, 1253, 1374, 1612, 1674 und 173Ο cm"¹; N.M.h. 0,87/s(5; CH -18; 1,38/s(5) CH -19; 2,O3/s(3) Cd₃-Ac; 3,36/da/j - 11 c/s(i) CH-6;

4,7O/m(1) CH-17; 5,27/s CH₂Cl,; 6,38/d/J - 1 c/a(1; Ch-4·

Gefunaen » C.43,4, 43,4s H 4,9, 4,9; 0 7,ά, 7,8;

■.,.j 909831/1499 __

Bad "

Berechnet für C₂^H₂ υ Br .^CH₂Gl₂

(581,23 + 42,47) « C 43,55 5 H 4,85 ι Ο 7,70 ;

Br + Cl(berechnet als Br) 51,1, ^2,

- Br 33,44 j Cl 5,68, als Br 12,96.

2t

63-Triühlormethyl-i7ß-hjfdroxy-93,10a-»androst-4-en-3-on 17-acetat

Diese Verbindung wurde gemäße dem gleichen Verfahren wie in Beispiel aua 17ß-Hydroxy-yß,1Üu-androat-4-en-3-on 17-acetat hergestellt. Dabei war jedoch Tetrabrommethan durch Tetrachlormethan ersetzt» Ausbeute 65 /fa» Schmelzpunkt 177,5-178 C}
Γ 125 . ■ ■_ ■

-97.5 I e 238 βμ «14.300; I.R. 780, 865, 8Θ2, 1ü27, 1046,

1242, 1υ1ϋ, 1ü85 und 1745 cm'¹|_# H.M.R. υ,θ8/β(3) CH, GH₃-i9; 2,O5/s(3; CH₃-AOj 3,37/WJ -Ί2 c/s(i) 0H-6f 4,72/mo) Wi-17} 6,31/d/J■■» 1 c/s(1) CH-4·

Gefunden 1 C 58,7, 58,9l H 6_r5, ü,5l Cl ^4,2_t

Berechnet für C₂₂H₂₉O₃Cl₅(447,8b) 1 C 59,00 i H 6,53 } Gi 23,75

■■■-.- ' ■ ■ ■ "

6ß-Trichlormethyl-9ß,1Oa-pregn-4-en-3,2O-dion

aus 9β,1θΛ-ίΤββη-4-βη-3,2υ^ίοη, Ausbeute 50 j*f Sohaelepiuakt

H ²5 ■-■■«■■ "

_D - -57,5 i ^ε-238ομ - 13.9'JO; I.A. 776, 787, 868, 878, 1563,1617,

1679 und 1701 cm"V

Gefunden " ι C 60,6) H 6,8 ; Ul 24,7

Berechnet für G₂₂a_2?O₂(;i₅(431t8€^ 1 C 61,19>U 6,77} Cl 24,63. Beispiel $i

6-i>ibrommethylen-173-hydroxy-9ß,10a-aft4tOlt-4-en-3-on 17-acetet

iiner Lösung von 10 g 6ß
3-on 17-acetat,_daa in Beispiel-1 begcnrieben worden ist, in 300 ad ilethylenchlorid wurde eine Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in tÖOO al iitetnanol zugesetzt, wonach das Gemisch^ 2,51 stunden am erhitzt Aurae. »ach Heutraiiaation mit jciesigaäure wurde das

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Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Hücicstand wurde in ein Gemisch aus 100 ml tyridin und 18,5 &1 iässigaäureanhydrid aufgenommen. Dae Acetylierungsgemiach wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur ^tenengelassen, wonach es in kaltes Wasser ausgegossen wurde. D^r Methylen-Chloridextrakt wurde nacheinander mit «lasser, !{»Schwefelsäure, nasser, einer Natriumbicarbonatlösung und schiiessliJh mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und dann eingedampft, wonach der Rückstand aus Aceton kristallisiert wurde, wobei sich 7,7 g 6-Dibrommethylen-17ß-hydroxy-9ß,1ua-androst-4-en-3-on 17-acetat ergab, Schmelzpunkt

1B8-189°C. iine analytisch reine trobe schmolz bei 190-191⁰Cj

H 25 _N

_D » -204°; ε -250 πιμ - 9.700,. t 2Θ5 ιημ - 5.85Of l.H. 688, 805, 823,

883, 1028, 1050, 1245, 1380, I58O, 1620, 1680 und 1740 cm"¹.

Gefunden * C 52,5. 52,6} H 5,5, 5,6$ Br 32,5, 32*4

Berechnet für C₂₂H_2QO₃Br₂(5OO,5i)t C°52,82 } H 5,64 · Br 31,95·

Beispiel 4«

6-j)icalörmethylen-173-hydroxy-9ß j10a-androet-4-en-3-on 17-acetat

Diese Verbindung wurde aua dem im Beispiel 2 beschriebenen 6ß-Trichlormethyl-17ß-hydroxy-9ß,1üa-androst-4-en-3-on 17-acetat auf aie in Beispiel 5 beschriebene Weise hergestellt. Ausbeute 85 f>\ Schmelzpunkt einer analytischen tTobe 213,5-214,5⁰C.

- -258⁰J ε 241,5 ιημ « 9·5ΟΟ_# β 2?Ϊ Βμ. - 6.800; I.R. 692, 882, 898, 1030, 1049, 1245, 1607, 1617, 1685 und 1755 cm"¹; tf.M.K. O,B5/s(5) CH -18; 1,3O/s(3) CH---19! 2,1O/b(3) CH₃-Ac; 4»67/m(1) Cd-17; 5,84A(1)

Gefunden . - * C 64,3, 64,1} H 7,1, 7,Ol Cl 17,5, Π,5

Berechnet f,ür U₂₂H₂₈O₅CI₂(411,59)* C 64,2,5 f H 6,86 ; Cl 17,24.

Dehydrohalogenierung der 6ß-Trichlor- und der 6ß-Tribromverbindung mit Alkali lieferte die entsprechenden 6-Dihalomethylenverbindungen in

Ausbeuten von 90-95 $· g Q g g 3 -| / | / g fl , _

BAD

Baispiel 5» \ .

6-Dibromme thy len-17ß-hydro xy-9ß,10a-androet-4-en-3-on

Diese Verbindung wurde dadurch hergestellt, dass Halogenwasserstoff vom 6ß-Tribromiaethyl-17ß-hydroxy-9ß, 10«-androet-4-en~3-on 17-acetat nach dem im ersten Teil von Beispiel 3 .beschriebenen Verfahren abgespalten wurde. Gleichzeitig mit der Dehydrohalogenierung findet

Verseifung der 17-Acetoxygruppe statt»

-o

25 '

üchmelapunkt 248,5-249,5 C(Jäers*taun$)i [*|_η'" -218 } e 25Ο ιημ - 9.800, e 284 ημ - 5.700? I.H. 691, 802, 881, 1017» 1071-, 1ÜgO, 1570, 15Θ0,

I6O4, 1655 und 3445 ob"¹.

Gefunden t C 51»6, 51»5l H 5V8, 5,6| Br 34»6» 34t6

fiereohnet fUr C_2ott₂₆O_a3r₂(45e»27)* C 52,42 ι H 5,72 ι Br 34,88.

Beispiel 61 *

6-Dichlormethylen-17ß-nydroxy-9ß,

Diese Verbindung wurde dadurch hergestellt, dass Halogenwasserstoff vom όβ-Trichlormethyl-17ß-hydroxy-90,1Oa»androat-4-en-3-on 17-aoetat gemäss dem im ersten Teil von Beispiel 3 beschriebenen Verfahren abgespalten wurde. Glexonaeitig mit der Dehydrohalogenierung findet Verseifung der 17-Aoetoxygruppe statt.

t125 ej^ » -271⁰I e242,5 βμ - 9.400,

c 270 ΐημ - 6.700» I.R. 696, ίθΟ, 895, 1073, 1092, 1610, 1620, 1675 und 3440 ca"¹.

Gefunden . 1 C 63,9» 64,41 H 7,1, 6,9; Ul 19,8 Berecnnet für C₂₀H₂₆O₂Cl₂(369,35)* C 65,04 ; H 7,^5 i Vl 19.·-20.

BAD

8-09831/1499

1ΉΙΙ > >bj

■deispiel 7»
o-i)ibrommethyl-17ß-hydroxy-9ß»

Jiese Verbindung wurde ala ein Neben^rodutct des iia Beispiel ό bascnriebenen tferfanrena hergestellt dchinelzpunkt

e 29<2 .a.. - 7ö'Jü. I.λ. ööt>, 605,

rena herge

Π ²

und 1665	-1 CQ .	hy iroxy-93	» Ü 53,'-» 5i,b	• Λ ^»5,
Gefunden			U5a,27;» υ 5».',42	• .. C 7 J » " ν>, Ι«
derechnet	rur
ijcispiej.	tit	,1Ja-andro8t-4-en-3-on	17-acetat
6,-Methyl	-ITi-

von ^l> _ώ 6-nifaronur.ethyien-17|J-hydroxy-93f IOJt-aniro^t-4-en-3-on in einem Geuisci. aus 4¹O al 2-«:etnoxya'thanol, daa, nacMen es

909831/U99

FEIi 689 .

übernacht über Kaliumcarbonat stehen jjeluasen war, frisch deatiiriert «orden war, 15Ü al schwefelfreiem Toluol und 7»4 bI Triathylasiin wurde eine Suspension von 12,2 g vorreduziertem 2/b-igem i-alladium/stsontiuiücarbonatkutalyaator in 410 ml 2-Methoxyäthanol zugesetzt, üas Gemisch wurde mit Äasserstoff bei Üimmertemperatur geschüttelt. Nach Verbrauch von 103 7& -(-etwa 35 Minuten) Wasserstoff hörte die Aufnahme praktisch auf. Nachdeia der Katalysator beseitigt worden war, wurde das J?iitrat mit 1 Liter rfasser verdUnnt und dreimal mit je 75<J öl Äther extrahiert. Eindampfen der getrockneten lösung lieferte 5,6 g uUok.stand, der über aiiicagel chromatographiert wurde, wobei eich 3»8 g nahezu reines 6a-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,10a-androst-4-en-5-<)n (T.b.c.) ergab. Umkristaliisation aus Aceton erbrachte eine analytiöche trobe mit bohmelzpunkt 154.5-156,5°C| I «J^ - + 29°» e 246 ιημ * 14·6ΟΟ| Ι·Β. ö68, 1026, 1047, 1250, 1601, 1660 und 1732 ca"¹; ».U.R. Ο,θ6/β(3) CH -18j 1,18/d/J - 6,5 ο/β(3) CHj-6; 1,23/β(3) Cflj

4,68/m(i) CH-17; 5,87/d/J - 1,7 c/s(1) CH-4.

Gefunden 1 C 76,3i lb,*i H 9/3» 9.«2i 0 UtO, 14,2

Berechnet für C₂₂H₃₂O₃(344t51)» C 76,70 ' } H 9.37 5 0 13,93.

Katalytische Hydrierung der 7-ühlor-(oder>Brom)-methylen-4-en-3-on gab in etwa 6Ovb-iger Ausbeute die entsprechenden foa-iIethyl-4-en~3-on· *

Beispiel 9t . . - '

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,10*»androet-4-en-3-on 17-aoetat

6a-ldethyl-17ß-hydroxy-9ß,1ü«-androst-4-en-3-on 17-ac»tat (2,5 g; wurde in 130 ml üesigsa'ure gelöet. Bei Zimmertemperatur wurde 45 Minuten ein Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff und dann 2 Stunden ein Stickstoff strom durch die Lösung hind.urchgeleitet. Da« Gemisch wurde dann in Wasser ausgegossen una der niedergeschlagene Feststoff wurde abfiltriert und tüchtig mit nasser gewaschen, wobei sich 2,3 g der entsprechenden 03-Verbindung ergab. Die physikalischen Konstanten der analytisch reinen

909831^/1499 ■— -- - *

.. BAD OBiGJMAL

Γ Ί ^

Verbindung aind: -junmelzpunkt 179-t8O G; I α - -153 ; ε 242,5 ΐ·'·μ ~

j I.K. 85!>|äod, 1028, 1Ο47ι 1^40, 1',08, 1fc>---5 und 1733 cm"¹; N.M.K.

c;h₅-18; 1,07/a/J = υ,^ ₅ y

V CH,-Ac; 4_t71/m(1; ÜH-1?; 5,76/d/J - 1,3 c/s(1> CH-4.

Gefunden * ü 7t>_?b, 76»β; H y,4, 9,4ϊ Ο 13,8, 13,8

gerechnet für 0₂₂Η^₂0^θ44θ1;» C 7^,70 ι H ^,>7 ; C 13.93·

Beispiel 10t
o-fcethyl-173-hydroxy-9ß,10a-andro£ta-4,ü-dien-3-on 17-acetat

üiner gerührten i^Öaung voxi 4»5 ö 6>x-ilethyi-17ß-ftytiiOxy-9ii, 1Üa-anirost-4-er»-3-on in '/j^j ml einer ijöuung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in trookrie.n iaoxari (.150 ^ß Jhxorwatiseratofx" je uil aer i.ösunrj; wurie eine ^ösuatj von 4,32 g v.u.^. in 1G0 /.-.1 der gleichen Uhlorvfaaaerstofi -jioxanbösung bei ti C zu^ejetzt. Nach'2u Minuten bei ü U wurde aab

gefiltert, in 2 1 N-Natriumhydroxyd ausgegossen und tüchtig mit Juetr.ylenchioriü extrahiert· Der iiiXtrast wurde nacheinander mit uasser, N-NatriUDüaydroxyd una "wasser foewasohen. Verdampfen dea ^ösuiigsi.-ittels lieferte 4»0 g eines riückstandea, der über dilica₆el chrouiatograpniert wurde, wobei sich nacn Umkristaliisation aus Aceton/n-üexan 2,65 g b-Methyl-17ß-hydroxy-9ß»10.i-androsta-4, b-dien-3-on 17-acetat :;_tit dcn^elspunkt 1Ö3-186 C ergab. Eine analytisch reine trobe, aie iurch Umkriatal!isation aua Sthtsr erhalten worden war, schmolz bei 16^-1 /υ U;

α! « -546; ε 290 πιμ = 22·5ΰν; I.H. 890, 102^, 104^, 1243» 1ο6θ uaid 1740 ^^m~ ·
iiefunaen ι U 7ö,4, 7^»ό; H 9,ü, 9,1; υ 1-i,-, 14»

Jierechnet für C 11, Ü (3^2,49;* C 77,1o ; a d,d3 ; U 14,j1.

*- ^- s^J 3

Beispiel 11;

von

1'i'-aCtitat uii 1 2#3 f" !)·-.'·<<,· m 1i-j uil" troctiuem Jacx _;n ui'^e 1d ..tun.ie.ri ι.τ.

909831/U99

BAD

HiN 669

tiUcKflUBSkühler erhitzt. Nach Abkühlen wurde das gefällte rfydroönmon durch filtrieren beseitigt. \uaa iiltrat v.urae^ naohueui en -it 3Oi ml üenzol verdünnt worden war, nacheinander :.iit nasser, N-Natriumhydroxyd und »iaeaer ^ewaschen. Mach Trocknen wurde das Lösungsmittel unter herabfeöjetzteiii Druck beseitigt und der KüüK.stand (1,7 tSJ wurae durch vJhromatoijraphie über dilicagel und nacht'ol^enae Umkristallisation aus Jüethanol gereinigt, wobei sich 70Q ^g 6ß-ulethyi-17ii-hydroxy-yß,.Iüjiandroata-1,4-dien-^-on 17-aoetat ergab.
Beispiel 12t

t>-uietnyl-17ß-hydroxy-9ß »10a-androst-4-'en-^-on 17-acetat wurde an iiimetnyl formamid gelöst. Jiese Löaung wurde durch ein-Bakterien festhaltendea Filter filtriert und das sterile Filtrat wurde in aterile'a deatilliertes Äasser ausgegossen. Ea ergaben sich mikrokristalline l'eilohen des erwähnten oteroides iait einer Teilchengrö'sse von 1-10 μ. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum über t'pO^ getrocknet. Alle Vorgänge fanden unter aseptischen Bedingungen statt. .5 g der sterilen mikrokristallinen Kristalle des erwähnten Steroiaes. wurde unter aseptischen Bedingungen in 200· ml einer sterilen wässrigen Lösung mit der nachstehenden Zusammensetzung *

Folysorbat 80 Ü.S.P. 200mg ι

.Natriuiaohlo.rid . · ' 1800 mg Methylester von p-Hydroxybenzoesäure }20 mg Propylester von. p-Hydroxybenzoesäure 80 mg Steriles destilliertes Wasser 20υ mg

suspendiert. Nachdem die sterile Suspension sorgfältig homogenj|irt woi-aen war, wurden unter aseptischen Bedingungen sterile Ampullen und rhiolen mit ihr gefüllt»

„ _J -- —· —- — *

BAD ORiGiNAL

909831/1499

Beispiel 13»
6-Alethylen-17ß-hydroxy-9ß»10«-androat-4-en-3-on 17-acetat

dine Lösung von 3,7 g des gemuss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellten 6ß-Trichlormethyl-17ß-hyciroxy-9ß ,10Jt-androst-4-en-3-on 17-acetates in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmoaphä're mit einer Chrom(II)ohloridlÖ3ung versetzt, die aus 24 g Chrom(III)ohlorid in 175 ml ethanol und 35 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20 g Zink hergestellt worden war. i)ae Gemisch wurde Minuten gerührt, in Wasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, jjer Extrakt wurde mit Wasser, einer ty-igen Na tr iumbicarbonat lösung und fässer gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand über öilicagel chromatographiert, wobei sich nach Ümkristallisation aus Ither 1,?1 g 6-Methylen-17ß-hydroxy-9ß,10a-andrbst-4-en-3-on 17-acetat ergab/ Schmelzpunkt 140-141⁰C; ε 255 «μ - 9·78Ο; LR. 871, 875, 905, 1025, 1042, 1247, 1605, 1630 (ah), I67O, 1740, 1Θ.15, 303O und 5Ο8Ο cm"¹.

M.M.R. 0»88/s(3) GH₃-IB; 1,27/a(3) ClL-19i 2»O4/a(3) CH₅-Ac; 4,67/a(i) CH-17; 4,9i/d(i), 5,04/d(i) · CH₂-6} 5,83/s(i) CH-4» Gefunden * C 77i3, 77,0; H 8,8, 8,8; 0 14,0, 14,1

Berechnet für C₃₂H₃₀O₅*''C 77,16 ; H 8,83 ; 0 14,01. Beispiel Ui , . -6ß-Triohlormethyl-17ß-nydroxy-17-methyl-9ß,10a-androst-4-en-3-on 17-acetat

17ß-Hydroxy-9ß,10a-androst-4-en-3-on wurde in ein entsprechendes 3-JBnamino-3,5-bisdehydro-9ß,10a-steroid umgesetzt. Dieae Verbindung wurde zu 3-finamino-9ß,10a-androsta-3»5-dien-17-on oxydiert, das mit Methylmagneaiumbromid reagiert wurde, so dass sich nach Hydrolyse 17-Methyl-17ß-hydroxy-9ß,10tt-androst-4-en-3-on ergab. Diese Verbindung wurde mit Acetylohlorid und etwas i'yridin zum entsprechenden 17-Acetat

909831/1499

BAD OBiQINAL

■-■35 -

FHN 689

verestert. Das 1.7-Aoetat wurde gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Tetrachiormethan statt Tetrabrommethan Verwendet wurde, in oß-Trichlormethyl-^ß-hydroxy-^-Bethyl-^ß, 10a-androat-4-en-3-on 17-acetat umgewandelt.

■'■■■■' Γ 1 25

Schmelzpunkt 188,5-189,5 C; t 238,5 ημ » 14.350? IaL - -99°.

Lit. 657, 683, 780, 879, 1016, 1037, 1268, 1410, 1610, 1675 und

1725 cm*¹. N.ii.ft. O,95/s(3) UU₃-18j 1,4O/s(3) CH₅-^; 1,!>i/s(3) CH₃-I7i 196/8(3) Cii,-Ac5 3,37/dm/J - 12 e/s(i) CH-6} 6,51/ύ/J - 1 c/a(i) CH-4. 3eJ3piel 15*

1·

o-J)ichlormethylen-17ß-hydroxy-17-niethyl-9ß, 10a-androst-4-en-3-on

6ß-Trlchloriiiethy 1-17ß-hydroxy-17-methyl-9ß, 10α-an-drost-4-en-3-on, das gemäss dem Verfahren nach Beispiel I4 hergestellt worden »ar, wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene weise einer Dehydronalogenierung mit Natriumhydroxyd in Methanol unterworfen, wobei eich 6-Dichlorinethylen-17ß-hydroxy-17-methyl-9ß,10«-androBt-4-en-3-on ergab.

Sohmelzpunkt 175-177°C; c 253 ωμ = 9.700, ε 268 πιμ · 6*700.

Beispiel 16:

όα,17a-Dimethyl-17-hydroxy«9ß,10a-andröst-4-en-3-on

o-Dichlormethylen-lTß-hydroxy-i 7-inethyi-9ß 1 das nach dem Verfahren geinäss Beispiel 15 hergestellt woraen war, wurde einer in Beispiel 8 beschriebenen Hydrierung unterworfen, wodurch eich 6a,17«-I>imethyl-17-hydroxy-9ß»10a-androst-4-en-3-on ergab.

ochmelzpunkt 99--102⁰C; c ^48 m.u * 14.800} I.H. 868, 1600, I05O und

34OO cm"¹.

Gefunden t C 7i,6 97,6; ri ^,7, 10,0; 0 10,4, 10,4

Berechnet für J₂₁H₅₂Og-I. C 19,70 ; H 10,1^ ; 0 Iu, 11.

^909831/1 «39 badorkW

Claims (1)

1. PATENTAHoPRUfiCHK:

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   OH,

   CU

   in welcher Formel R- ein 3-^eto-4-dehydro-, 3-Keto-1,4-bisdehydro-, 3-Keto-4»ό-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, J-Alkoxy-JtS-biadehydro- oder

   3-Acyloxy-3»5-tisdehydrosystem darstellt, OR eine Hydroxy■>-,

   Acyloxy- oder '

   Alkoxygruppe darstellt und

   H¹ ein V/aeserstoffatora, eine Methyl-, Äthyl-,y Vinyl- oder Äthynylgruppe darstellt. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel

   in welcher Formel

   haben.

   und K'₁₇ die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung 90 98 31 /1499

   PHN 689

   1543286

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   _„.R

   in welcher Formel OR „ und R' -die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und X ein Chlor- oder ^romatom ist, während am Kohlenstoffatom 1 eine Doppelbindung vorhanden sein kann. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH

   17

   in welcher Formel OR. und R' die in Anspruch.1 erwähnte Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt. 5. ' Eine Verbindung der Formel

   CBr,

   CH O-Acet

   909831/U9S

   BAD OPUQ^'-

   Kine Verbindung der Formel

   CH ü-Acet

   Verbindung der Formel

   CH O-Acet

   CBr

   Verbindung der Formel

   CH ü-Acet

   Eine Verbindung der formel

   PHN

   154328Θ

   909831/U99

   -59 -

   PHN 689

   1543286

   Verbindung der Formel

   CH OH

   c Cx₂

   Kine Verbindung der Formel

   CH_ O-Acet

   Eine Verbindung der Formel

   CH O-loet

   i2ine Verbindung der Formel

   CH O-Acet

   -—.---CH.

   C Cl.

   90983 1/U99

   BAD OBlGlHAl

   PHN

   134328Θ

   Verbindung der Formel

   - - -GK

   üine Verbindung der formel

   OH, Verfahren zum Herstellen neuer 9ß ♦ 10a-i>teroide, dadurch

   gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH in welcher Formel 3

   R ein 3-Keto-4-dehydro-,

   3-Keto-1 _t4-^lJisdehydro-i -4,u-bisdehydro-, -1,4r6-trisdehydro-, l·-Älkoxy-3 ,5-bisdehydro- oder

   909831/U99

   bad

   PHH 689

   154328G

   3-Acyloxy-5,5-bi8dehydroaystem darstellt,

   OR _ eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und Κ· ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthlnylgruppe darstellt, geioäss an sich zum Herstellen ähnlicher Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt «erden*

   17* Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der formel

   (Formel I)

   in «elcher Formel

   .„eine Hydroxy-, Aoyloxy- öder Alkoxygruppe darstellt und

   R' ein tfasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellt,

   einer katalytischen Hydrierung der 6-Methylengruppe unterworfen wird,

   b) eine Verbindung der Formel "

   (Formel II)

   in welcher forme1

   OR _ eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und

   R¹ _ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellt,

   90 983 1/U99

   BAD ORIGINAL

   PHM 689

   dadurch einer Dehydrierung unterworfen wird, dass die 5ß-Hydroxygruppe abgespalten und eine 4-Dehydrobindung eingeführt wird, o) eine Verbindung der Formel

   CH f\ ₁₇

   iXJ iW«mi III)

   in welcher Formel

   0H_ eine Hydroxy- oder Aoyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und R¹^₇ ein wasserstoffatom, ein· Methyl- oder eine *thyIgruppe darstellt,

   während an den Kohlenetoff«tosen 3t 5 und 6 eine Kombination von Substituenten vorhanden let, die aus der üyuppe gewählt wird, die aus 3-Keto, 5ßOH, 6u0H, 60CH und k'etallisierten 3-^*to, 5ßÜH, 6αθΗ₍.6)3ΟΗ besteht, dadurch einer Dehydrierung unterworfen wird, dass die Hydroxygruppen an den Kohlenstoffatomen 3 und 6 abgespalten werden, wonach eine etwaige ketallieierte 3-ketogruppe hydrolyeiert wird, oder d) eine Verbindung der Formel

   (Formel IV)

   in welcher Formel '

   OH₁- eine Hydroxy-, Aoyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und

   R· ein Wasserstoffi'atom, eine «ethyl-, Ithyl-, Vinyl- oder Ithinyl-

   gruppe darstellt, einer 0pp«nauer-Oxydation unterworfen wird, um das

   909831/149Ö bad or^nal

   PHN

   3-Hydroxy-5-<iehydrosystem in ein 3-f«.eto-4-dehydrosyBtem umzusetzen, oder ej eine Verbindung der Formel

   (Formel V)

   in welcher formel

   R, ein Ketoeauerstoffatom oder ein ketalisiertep Ketosauerstoffatom darstellt, ^₁₇ eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und R'₁₇ ein tfaeserstoffatom, eine --ethyl- oder Xthylgruppe darstellt, einer Reaktion unterworfen wird, wodurch die 5,6-Doppelbindunc zur 4,5-Stellung verschoben wird, wonach eine etwaige ketallir.ierte 3-*-etogruppe in ein 3-¹^tOSaUCrStOffatom umgesetzt ird,

   f) eine Verbindung der Formel

   CIL

   (Formel VIJ

   CH (α oder ß) in «elcher Formel

   OR₁₇ eine Hydroxy- oder Acyloxy- oder Alkoxygruppe daretellt und R¹ _ ein «Vasserstoffatom, eine Methyl-, oder Sthylgruppe darstellt, einer unmittelbaren o-Dehydrierung unterworfen wird, oder

   90 9831 /U 99

   BAD

   PHN 689

   eine Verbindung der Formel

   -Rl

   (formel VIIj

   in welcher Formel

   R, eine 1 bis 6 Kohlenstoffatone enthaltende Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt, 0^₁₇ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxycruppe darstellt und ^R· ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ithylgruppe darstellt, zua Herstellen eines entsprechenden 3-^-eto-4,6-biedehydro-6-methyl-9ß,10a-steroides einer Oxydation Mit Hilfe Ton z.B. *-angandioxyd oder 2,3-3iehlor-5,<j-dicyanbenzochinon unterworfen wird, oder hj eine Verbindung der formel

   (Formel VIII)

   in welcher «Or«el

   R, ein 3-^eto-4->dehydro- oder 3-Keto-4»6-bisdehydrosyetea darstellt,

   eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und

   ein

   WasserstoffatoM, eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Athlnylgruppe dar

   stellt, einer 1-Dehydrierung unterworfen wird,

   909831/1499

   6AD OBJQlNAL

   ■- 45 .

   PHN 6Θ9

   1343286

   eine Verbindung der Formel

   (Formel IX)

   in welcher Cornel

   OR _ eine Hydroxy- Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt, R'₁₇ ein

   Wasserstoffatom, eine Uethyl- oder Äthylgruppe darstellt und H,

   eine Hydroxygruppe oder ein Chlor- oder &romatom darstellt, der

   Abspaltung der 6-Hydroxygruppe oder dee 6-Cl- oder 6-Br«»Atomee unter

   worfen wird,

   j) eine Verbindung der Formel

   (Formel X)

   in weloher Formel

   OR.- eine Hydroxy-, Aoyloxy- oder Alkoxygruppe durstellt und R' ein faserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, unter Verwendung von Fd ale Katalysator einer Isomerisation unterworfen wird, um die exooyolisohe Doppelbindung zur 6,7-^atellung au verschieben, oder

   9 09831/U99

   BAD CRiGINAl.

   -40 -

   ft» 689

   15A328G

   eine Verbindung d-r Formel

   17

   (Formel

   CH (α oder p) in welcher Formel

   OR₁₇ eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und

   R¹ y. ein tfasaerstoffatom, eine Methyl- oder Ithylgruppe darstellt, zum

   Umsetzen der 3-Keto-4-^ehydrogrup e in ein 3-^Aoyloxy-3»5-biedehydro-

   systeu oder ein 3-^Alkoxy-3t5-bi8dehydro8yatee einer Hnolacylierung oder Enolalkylierung unterworfen wird,

   1) eine Verbindung der Formel

   (Formel XII)

   in welcher Formel

   R ein 3-^Aeto-4-dehydro-,

   3-Keto~4,6-bisdehydro-_f ein neachütztes 3-^eto-4-dehydro- oder ein geschütztes 3-K*to-4,6-bisdehydrosy8te·

   darstellt, während die 6-CH,-Gruppe die u- oder β-Stellung einnehmen kann, wenn am Kohlenstoffatom 6 ein Wasserstoffatom sitzt, einer

   bad

   fieduktion unterworfen wird, um das 17-^etosaueretoffatooi in eine 17p-Hydroxygruppe umzusetzen, wonach eine etwaige Schutzgruppe in ein 3-*-eto-4-dehydro- oder 3-Keto-4»6-biBdehydrosy8tem umgewandelt wird oder die gegebenenfalls gebildete allylisohe Hydroxygruppe in eine 3-Ketogruppe reoxydiert wird,

   m) eine Verbindung der Formel

   CH,

   CH

   (Formel XIII)

   in welcher Formel

   R_ ein .;eschütetes 5-^eto-4-dehydro- oder 3-keto-4»o-bisdehydroaystem

   darstellt, mit einer Methyl- oder Ithyl-ürignard-Verbindun-T oder mit

   Lithiummethyl oder -Ethyl reagiert *ird, wonach die als Zwischenprodukt

   gebildete Metallrerbindung hydrolysiert wird, so daee sich eine

   Verbindung ergibt, die am Kohlenstoffatom 17 eine Hydroxygruppe und

   eine Methyl- oder Ithylgruppe besitzt, wonach erforderlichenfalls ein peechütztuB 3-^Ä-eto-4-dehydro- oder 5-^eto-4,6-bia4ehrdro8y8tem in ein 3-Keto-4-deiiydro- bzw. 3-^Keto-4,6-bisdehydrosystem umgewandelt *ird,

   n) eine Verbindung der Formel

   Rl

   (Formel XIV)

   BAD CFIlQt

   9098«31/U99

   CHt

   PHN

   -48.

   in welcher Formel

   R ein 3-¹^e to-4-deny dro-,

   3-^tketo-4,6-biedehydro-, 3-Keto-1,4-bisdehydro-,

   3-^OtO-I,4t6-triedehydro-, »

   3-Alkoxy-3»5-bisdehydro- oder

   3-Acyloxy-3,5-biedehydroeystea darstellt,

   OR _ eine Hydroxy-, icyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt, R·- eine Vinyl- oder *th{nylgruppe darstellt, einer katalytißchen Hydrierung unterworfen wird, oder

   o) eine Verbindung der Formel

   CH

   (Formel XV)

   in welcher Formel

   R_ ein 3-Keto-4-dehydro-, ,

   3 -*"βίο-4,6-bisdehydro-, 3-.\eto-1 »4,6-trisdehydro-, 3-Keto-1,4-biedehydro-, ein gaechütztee 3-^iweto-4-dehydro- oder

   ein geschütztes 3-^ueto-4,6-bisdehydrosystem darstellt, mit einer Alkalimetallyerbindunß dee Äthylens oder Athens reagiert wird, vonach das Zwischenprodukt hydrolysiert wird, um eine Verbindung

   909831/H99

   BAD ORIGINAL

   herzustellen, die am Kohlenstoffatom 17 eine Uydroxygruppe und eine

   Vinyl- oder *thinylgruppe hat, worauf erforderlichenfalls eine etwaige

   geschützte 3-'»-eto-4-dehydro- oder 3-^eto-4,6-bisdehydrogruppe hydrolysiert wird, oder p) eine Verbindung der formel

   (Formel XVI)

   in welcher Formel

   H, ein 3-^Jxeto-4-dehydro-,

   -1,4-biedehydro-,

   3-Keto-4,o-bisdehydro-_f

   3-Keto-1,4-6-triadehyaro-,

   3-Alkoxy-3»5-biadehydro- oder

   3-^Aoyloxy-3t5-biadehydro8ystem darstellt,

   K* ein tfaeseretofi'atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, •während die 6-CH -Gruppe die α- oder ß—>tellung einnehmen kann, wenn am Kohlenstoffatom 6 ein «asseratoffato« sitzt, einer Acylierung oder Alkoxylierung unterworfen wird, ue die. 17-Hydroxygruppe in eine 17-Acyloxy- bzw, 17-Alkoxygruppe umzusetzen, oder

   909831/U99

   ein· Verbindung der

   (Formel XVII)

   in welcher

   K ein 3-Keto-4-dehydro-,

   3-*eto-1,4-oiadehydro-,

   3-Keto-4,6-biedehydro-,

   3-Keto-1,4,6-trisdehydro-,

   3-Alkoxy-3»5-hiβdehydΓo- oder

   3-Acyloxy-315-bisdehydroeystem darstellt, OR eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt, R' ein lasserstoffaton, eint Methyl- oder Ithylgruppe darstellt, sofern wenigstens eine der Gruppen B. und OR eine Aoyloxy- oder Alkoxygrupp· ist, während di· 6-CH--Gruppe die α- oder ß-Stellung einnehmen, kann, wenn am Kohlenstoffatom 6 ein Wasserstoffatom sitzt, einer Hydrolyse unterworfen wird, um τοη mindestens einer der Gruppen R, und OB eine Aoyloxy- oder Alkoxygruppe abzuspalten, oder r) eine Verbindung der Formel

   Ii¹

   (Formel XVIII)

   909831/U99

   in welcher formel

   X ein Chlor- oder ^romatom darstellt,

   OR _ eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und ^rt'₁₇

   ein rfasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, einer k&talytischen Hydrierung unterworfen wird,

   sj ein· Verbindung der Formel

   (Formel XIX)

   in welcher Formel

   CH₅ («)

   R, ein 5-"«to-4-dehydro- oder

   )-t,4-bisdehydroeystem durstellt, OR _ eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R* _ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, *thyl-, Vinyl- oder Xthtnyl gruppe darstellt, zum Herstellen der entsprechenden 6ß-^ethyIverbindung

   unter wasserfreien sauren Bedingungen einer Isomerisation unterworfen •wird.

   18. Verfahren zum Herstellen neuer 9߻1Ou-Steroide, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen formel

   909831/U99

   8AD

   in welcher Formel

   OR und R' die deiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, gemäss

   an eich zum Herstellen ähnlicher Verbindungen bekannten ^verfahren her· gestellt werden.

   19* Verfahren nach Anspruch 13, dadurch_tgekennzeichnet, dass

   eine Verbindung der Formel ,

   in welcher Formel

   RO

   mo

   - OH

   OR _ und ^Rl ₁₇ die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und OR eine

   Alkoxygruppe darstellt, einer Hydrolyse der Enolathergruppe und einer

   gleichzeitigen Dehydrierung der 6-Hydroxymethylgruppe unterworfen

   20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dasa eine Verbindung der For«el

   mit Chroachlorid reagiert wird, so dass sich eine Verbindung der Formel

   909831/U99

   PHN 689

   -53 -

   ergibt, in welchen Formeln 0&₁₇ und R'₁₇ die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben, während X ein Chlor« oder Bromatom ist. 21. Verfahren zum Herstellen neuer 9ß»1Oa-3teruide, daduroh gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel

   in welcher formel OR und H* die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und ·& ein Chlor- oder ^romatom iat, gemäss an eich zum Herstellen ähnlicher •Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden. 22. ^erfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, d eine Verbindung d»r allgemeinen Formel.

   909831/U99

   BAD ORIGINAL

   einer Dehydrohalogenierung unterworfen wird, so dass eich eine Ver bindung der allgemeinen i'ornel

   ergibt, in welchen Formeln

   OR und R¹ ₁₇ dl· in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und X ein

   Chlor- oder Broeatora ist»

   23. Verfahren aua Herateilen neuer 9ß,10a-3teroide, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen formel

   in welcher formel

   OR _ und

   die in den vorstehenden Ansprüchen erwähnte Bedeutung

   haben und X ein Chlor- oder Broaatoa ist, gemäss an sich ium Herstellen ähnlicher Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden* 24« Verfahren naoh Anspruch 23t dadurch gekennseiohnet, dass · eine Verbindung der allgemeinen formel

   909831/U99

   17

   in welcher formel

   OR _ und K' - die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und iL· eine Alkoxygruppe ist, mit einem Tetrachlor- oder -brommethan, z.B Tetrabrommethan oder Trichlormonobrommethan, reagiert wird, gegebenen falls unter Bestrahlung oder in Gegenwart von Peroxyden, so dass sich eine Verbindung der formel

   17

   ergibt, in welcher Formel

   OR₁₇ und R'₁₇ die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben und

   X ein Chlor- oder ein Bromatoa ist.

   25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen

   in welcher Formel

   OR und ^K'₁₇ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, ait eines Enolalkylierungsmittel reagiert wird, so dass sich ein 3-^Alkoxy-3»5-bisdehydro-9ß,10a-steroid ergibt, welohes Produkt ohne zwisohenliegende Reinigung mit Tetrabroaaethan oder Trichloreonobroamethan in Gegenwart

   . 909831/U99

   ßAD

   einea tertiären Amines reagiert wird, so dass sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ergibt, in welcher
   λ ein Chlor- oder Bromatom ist und 0^₁₇ und R'₁₇ die vorstehend erwähnte Bedeutung haben.

   2ό. iharmazeutische i'räparatt», die als "irketoff eine Verbindung der allgemeinen ^ormol, die in einem der Ansprüche 1 bis M angegeben ist, enthalten.

   909831/1499

   OFt in