DE1495466B2 - Verfahren zur Nachbehandlung von PoIyvinylpyrrolidonlösungen und Verwendung dieser Lösungen zur Bereitung stabiler Lösungen therapeutisch verwendbarer Amine - Google Patents

Description

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Die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Zu- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur satz zu Injektionslösungen, die intramuskulär und Nachbehandlung von wäßrigen Polyvinylpyrrolidonsubkutan gespritzt werden sollen, ist bekannt. Es ist lösungen durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd ferner bekannt, daß Polyvinylpyrrolidon stets einen in stark alkalischem Medium, das dadurch gegewissen Gehalt an Acetaldehyd und an mono- 5 kennzeichnet ist, daß man die Polyvinylpyrrolidonmerem Vinylpyrrolidon aufweist, aus dem in sauren lösungen zunächst einer hydrolysierenden Behänd-Medium Acetaldehyd abgespalten werden kann. lung bei dem eigenen pH-Wert von etwa 3,5 unter-

Es wurde festgestellt, daß diese an sich sehr gerin- wirft, anschließend die oxydative Behandlung mit

gen Mengen Acetaldehyd mit Salzen vom Typ der Wasserstoffperoxyd in stark alkalischem Medium

kreislaufwirksamen Phenyläthanolamine zu reagieren io unter Druck durchführt und danach die Lösungen

vermögen. Dies ist daran zu erkennen, daß beispiels- mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 einstellt,

weise die Wirkung des l-(3'-Hydroxyphenyl)-2- Die beschriebenen Nachteile werden durch das

aminoäthanol-hydrochlorids auf den Katzenblutdruck erfindungsgemäße Verfahren vermieden,

nach etwa halbstündigem Sterilisieren der auf Ampul- Zur Oxydation des Acetaldehyds kann die PoIy-

len abgefüllten polyvinylpyrrolidonhaltigen Lösung 15 vinylpyrrolidonlösung in Gegenwart eines geringen

bei 115° C auf etwa 90% und nach anschließender Überschusses an Wasserstoffperoxyd im geschlos-

halb- bis ljähriger Lagerung auf etwa 75 bis 50% senen Druckgefäß, vorzugsweise bei Temperaturen

des Ausgangswerts zurückgeht. zwischen 100 und 115° C während etwa 15 bis

Um das Polyvinylpyrrolidon von unerwünschten 30 Minuten behandelt werden. Zu diesem Zweck

geringen Mengen Acetaldehyd zu befreien, ist bereits 20 wird vorzugsweise eine Wasserstoffperoxydmenge

ein Verfahren bekannt, bei dem wäßrige Lösungen verwendet, die etwa 125% der zur quantitativen

von Polyvinylpyrrolidon beispielsweise im alka- Oxydation des nach der Hydrolyse in der Polyvinyl-

lischen Medium mit Wasserstoffperoxyd behandelt pyrrolidonlösung vorliegenden Acetaldehyds erfor-

werden. Zur völligen Oxydation des Aldehyds unter derlichen Menge beträgt. Bei diesen Reaktions-

Atmosphärendruck muß jedoch bei der Verwendung 25 bedingungen stellt sich in dem geschlossenen Druck-

von Wasserstoffperoxyd ein großer Überschuß ange- gefäß entsprechend der gewählten Temperatur ein

wendet werden. Dieser beträgt etwa das 20fache der Druck bis zu etwa 1,7 kp/cm² ein.

theoretischen Menge. Dabei läßt sich nicht vermei- Wenn man erfindungsgemäß die Polyvinyl-

den, daß ein Teil des Polyvinylpyrrolidons oxydativ pyrrolidonlösung vor dem Zufügen des Amins einer

und hydrolytisch unter Bildung kürzerer Ketten und 30 hydrolysierenden und anschließend einer oxydativen

Aufspaltung von Pyrrolidonringen abgebaut wird, Vorbehandlung in der beschriebenen Weise unter-

was an der Abnahme der Viskosität und Zunahme wirft, dann kann man den bisher bekannten Abfall

der Azidität erkennbar ist. der Wirksamkeit der polyvinylpyrrolidonhaltigen

Die im Schrifttum für die Oxydation mit Wasser- Lösungen therapeutisch verwendbarer Amine ver-

stoffperoxyd angegebenen Mengen Alkali sind ferner 35 meiden. Die Hydrolyse hat den Zweck, aus dem im

so groß, daß nach dem anschließenden Neutralisieren Polyvinylpyrrolidon enthaltenen Monomeren quan-

eine stark hypertone Lösung resultiert, die eine titativ Acetaldehyd abzuspalten. Da die Lösung

direkte therapeutische Anwendung für Injektions- einen eigenen pH-Wert von etwa 3,5 besitzt, braucht

zwecke ausschließt. Nach einer einschlägigen Vor- man keine weitere Säure zuzusetzen, sondern es

schrift werden für eine Lösung von 30 g Polyvinyl- 40 genügt ein mehrstündiges Erhitzen der etwa 20%igen

pyrrolidon in 100 ml Wasser zur oxydierenden Be- Polyvinylpyrrolidonlösung auf Siedetemperatur. Ein

handlung mit 5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd Teil des Acetaldehyds verflüchtigt sich dabei mit den

50 ml n-NaOH benötigt. Nach Neutralisation wird Wasserdämpfen. Der größere Teil verbleibt infolge

eine 20%ige Lösung von Polyvinylpyrrolidon erhal- Hydratbildung in der Lösung und kann nach Ab-

ten, die etwa 30 mMol Natriumsalze auf 100 ml ent- 45 kühlen und Alkalisieren auf einen pH-Wert größer

hält. Für Injektionen sind jedoch nur Lösungen mit als 11, insbesondere etwa 13, durch Zusatz geeig-

15 mMol Salzen je 100 ml verwendbar (z. B. 0,9 g neter Oxydationsmittel und kurzes Aufkochen quan-

Natriumchlorid je 100 ml, die sogenannte physiolo- titativ in Essigsäure übergeführt werden,

gische Kochsalzlösung). Eine nach dem bekannten Überraschenderweise wurde festgestellt, daß es

Verfahren hergestellte, nur 15 mMol Salze enthal- 50 beim erfindungsgemäßen Verfahren gelingt, den

tende Lösung kann demzufolge nur mit einem Gehalt Aldehydgehalt von Polyvinylpyrrolidonlösungen unter

von 10% an Polyvinylpyrrolidon gewonnen werden. Zusatz wesentlich geringerer Mengen an Natronlauge

Dies ist jedoch für praktische Zwecke nicht aus- und Wasserstoffperoxyd restlos zu entfernen, wenn

reichend, da Depotpräparate für Injektionszwecke man die Oxydation unter mäßigem Überdruck bei

eine Konzentration ■ von 20 % Polyvinylpyrrolidon 55 einer Temperatur von etwa 100° C vornimmt. Bei

aufweisen sollen. Eine Verwendung der nach dem dieser Arbeitsweise werden aldehydfreie Polyvinyl-

bekannten Verfahren behandelten Lösungen für pyrrolidonlösungen erhalten, die nicht mehr als iso-

Injektionszwecke erfordert daher eine Aufreinigung tonische Mengen an Natriumsalzen enthalten und

z. B. durch Dialyse oder eine Fällung des Polyvinyl- keinen wesentlichen Viskositätsabfall gegenüber un-

pyrrolidons mit Aceton, wie sie bereits vorgeschla- 60 behandelten Lösungen zeigen,

gen wurde. Diese Maßnahmen sind relativ aufwendig. . . _t

Bei einer Behandlung durch einfache Sprühtrock- eispie

nung bleiben die Salze im Polyvinylpyrrolidon ent- Eine 30%ige Polyvinylpyrrolidonlösung wird 2 Stunhalten. Wenn man jedoch nach bekannten Verfahren den gekocht. Während des Kochens wird das verunter Herabsetzen der verwendeten Mengen an 65 dampfte Wasser mit destilliertem Wasser ergänzt.
Natronlauge und Wasserstoffperoxyd arbeitet, dann 100 ml dieser hydrolysierend vorbehandelten PoIykann der im Polyvinylpyrrolidon enthaltene Aldehyd vinylpyrrolidonlösung werden mit 8,0 ml 2n-NaOH nicht quantitativ entfernt werden. und 0.8 ml 30%igem Perhydrol (125 % der Theorie)

versetzt und in einem Druckgefäß 15 bis 20 Minuten auf 100 bis 115° C erhitzt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird anschließend mit 2n-HCl auf pH 6 eingestellt, etwas eingeengt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit destilliertem Wasser auf 100 ml 5 aufgefüllt.

Die pharmakologische Prüfung von Phenyläthanolaminlösungen, die mit diesem so vorbehandelten Polyvinylpyrrolidon angesetzt sind, zeigt weder nach dem Sterilisieren noch nach mehrmonatiger Lagerung bei 37° C irgendeinen Wirkungsabfall am Katzenblutdruck.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Nachbehandlung von wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösungen durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in stark alkalischem Medium, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polyvinylpyrrolidonlösungen zunächst einer hydrolysierenden Behandlung bei dem eigenen pH-Wert von etwa 3,5 unterwirft, anschließend die oxydative Behandlung mit Wasserstoffperoxyd in stark alkalischem Medium unter Druck durchführt und danach die Lösungen mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 einstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolysierende Behandlung durch etwa 2stündiges Kochen bei Atmosphärendruck erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die oxydative Behandlung mit Wasserstoffperoxyd im geschlossenen Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 100 und 115° C während etwa 15 bis 30, insbesondere 15 bis 20 Minuten durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Oxydation 125% der Wasserstoffperoxydmenge verwendet, die theoretisch zur quantitativen Oxydation des nach der Hydrolyse in der Polyvinylpyrrolidonlösung vorliegenden Acetaldehyds erforderlich ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation bei einem pH-Wert von etwa 13 durchführt.

6. Verwendung einer gemäß Anspruch 1 bis 5 hergestellten Lösung zur Bereitung von stabilen Lösungen therapeutisch verwendbarer Amine.