DE1493882A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-1-naphthylessigsaeuren - Google Patents

Description

PATENTANWALTS 149388?

DR, F. ZUkIiSTKlN - DR. S. ΑΜΜΛΝΝ ? ⁹

Df». R. KOEKIQeBKrKaRR · DIPl^MY®. «. HOLMAUSR

«··**· ι»* *— — " · MBMOMSN ·,

IUUMtM(I XUMMkT IMkWWKWVOi

PN 77-*57

Ittio 7011 ständige

de Angelt Β,ρ,Α,, Vt.^ Scyi^^t

"herfahren zur Herstellung von
naphthylena lgg^ui^n"

D!« iirflndiuxß bot vif ft dia Kerstcllußg vo«i neuen a-substltuiertön

«r'.t 'vor&vollen phanaakologischen Kigen-

Gem'dÄ der Irflftdung werden a-eubstltulerto 1-Naphthyl**8lgder ftllgtmelnon

COOH

(D

909007/1076 bad oriq,_nal \

btreitgtefcellt, In welcher H₁ dio Gruppe bedeutet [worin η ein« ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt und IU und R^, die gleich oder verschieden «ein können,, Jeweila eine Alkylgruppe bedeuten odrtr H^ und R^ zueaasnan alt den benachbarten Stickstoffatom οIna heterocyclisch* Gruppe darstellen, dio ein weiteres Hotercatcan enthalten kann]? und Tl^ elr..e Älkylgrappe, irgendein* öruppe, die durch R. dargestellt BaIn kann oder« vtenn η die Zahl 2 bedeutet, ein Wasaeretoffatoai darstellt, ßowio die nichtcorieohen SSu:»eualse davon.

Her AtMdrudk ^lchttoxieoh" soll hier Salze ba^uten, di« »it üßur^on cdor Bason gebildet sind,- deren anioriiache baw„ katlonienho Teila physiologisch in Dosen verträglich aiad, in welchen Ulf» C/iL'sö vorabraiohfc

Es ic?; nrsichtlJch, daß dlo Vei'blr.dungeüi dor Stoneel 1, in welchen R₁ und IU verschiedene Gruppen darstellen, ein

^w aeyaaoetriucheβ KohlenstoffavCia aufweisen« uptlaohe leonere solcher Ve rblndunjcen sowie racemisch« Cknlech· davon sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen,

Dte Gt-eubetltuierten !-tfaphthyloeinigeeuren, in welchen R₁ die Oruppe *5 bedeutet _e haben wertvoll is

BAD

1493862

ant :ΐ·ρ;^; ret loche Aktivität und in tion meinten FKllen auch antiinflumatariBche Wirkaadcsit, Außerdem können <2ie Verbindungen, je naoh dor genauen Struktur» eholereticche odor ixj-poglyklüaieche '..'jrkserckelt zeigen. Überdies haben b3c ins allges-elnen eine verhältnismäßig goringe ToxizitSt, Die Verbindung tt-Hethyl-a-(i?-ö3orphdlnottthyl)-l-naphthyXtE8SigaÄuro let vcn besonderen XniGtssüöe im Hinblick auf üiim oLoleretiache Wirkung, die von einer geringen Toxlzität begleitet lot. Die LlQu₀ dieser Verbindung bei oraler Verabreichung ist größer els SOpO Bg/kg* Überdies haben die Verbindungen a-Iaopropyl~a~(2*diäthylanl»o-Kthyl)~i.-nÄpiithyleselg«Äur*» und u~leopr^yl-<s-{e-«wLhylHthylemLnoUtUyI)-I -noi^itiiyluselgsKuiO gute hypogi^Wlaiieohe Wlrksankelt in Vorbinduug mit geringer ToxixJtHl;, Die UVq dieser Verbiiidurgeu bei oraler Vorabi-eiohung betrugt etwa 2500 mg/kg b?vr< faohr als fcOOO tng/kg.

Die c-eubstitulerten 1-HeptithyUBBiceauren, in deaen R₁ die

B,
Gruppe „(qh^) ^h-Ri, 6λτ*£*1^ (worin η eine gen«« Zahl του

3 bis 5 1st) besltsen In Ällgcaeiaeß wertrolle hypogljWUiieobe

In Vorbindung nit verhältnismäßig es ringer , Besonders brauchbare Verbindungen genäfi der* Erfindung Jnfolg» Ihrer besonders günstigen Aktivität und der Toiclsltttteülgensahaften sind a,a-Di-(5-diÄetUylaainopropyl)-

und a,a-Di-(3-diEthyl«Binopropyl)-

BAD ORIGINAL

1493881

1-naphthyleesigsHure (LIV₀ ^bel o**al«r Vorahroichung bzw. > 5000

In Verbindungen der Fennel I, in welchen Rg, R. und/oder R^ Alkylreete darstellen, bedeuten diese vorzugsweise niedre Alkyl gruppen alt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, IeopropyI, Butyl, Xeobutyl, ψ sec«-Butyl, Amyl oder Hexyl. Wenn FW und R^ Susannen nit

den Stickstoffatom as wlchea sie gebunden «lud, eine heterocyclische Gruppe darstellen, stellen aio vorzugsweise eine gesättigte hetorooyclieohe Oruppe dar« wie beispielsweise eine Morpholine-, Pyrrolidino- oC*r Flperidinogruppe« Die hetero* eyollsohe Oruppe kann gewfineohtefifelle wie la Falle einer Morpholinogruppa ein weiteres Meieroatca enthalten.

Die nichttox !sahen Stureadditlonssalxe von Verbindungen der P Forael I können sowohl alt orgsniMhen als aueh alt anoraanisohen

Sturen gebildet werden. 2u bevortugten nlehttoxisohen Sture* addltlonssalsen e^ beispielsweise Ri Muittluride, Hydrobrceidd, Sulfate· Poraiate, Aoetate, 9HrÜe_# tartrate, Maleinflt», Cyclohexylsulfaaate» Methansulfonate und Xthandiaulfotiate· 2ii Salsen ait Basen othOren Salse, «le sowohl nlt organischen als auch alt anorganischen Basen gebildet sind.

<v-

9QS807hO7«

U93882

GemäQ oineDi Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X bereitgestellt fin we Io ho ζ» Rg eine ander« Bedeutung alt Wasserstoff hat), das darin boutoht, daß οin Anid der Formel

COMH₂

IX

vruin Hj und Rj die oben ongegobenen Bedeutungen besitzen, mit salpetriger Säure oder Salpetrigsaureanhydrid umgesetzt wlIKi, Bei einer besondere zweckmäßigen Methode zur Du ro hf Oh rung dieses Verfahrens wird die salpetrige Säuro in situ im Reaktionogseisoh durch tfcn&etztoig eln^s AlUylnitrlta, bei« splnlswcise Butyl-, Tscwnyl- oder n-Ootylnitrit, mit einer starken Sau ro, beispielsweise Salzefiure, Brocwaacerstoffsluro ä

uier Sohwefeisäure, liergestellt. Dl· Reaktion wird voreugßweiee in Oefenvart eines organlsehsn Lösungeelttöln, wie beispielsweise Bleesaig, Benzol oder Dloxan, durchgeführt. Venn die Reaktion in Oegenwart einer ntf.rken Säure durchgeführt wird, werden die Verbindungen tier Formel X in Form ihrer SKureaddltlonserhalten.

^8AD ORIGINAL

90980?n07f

einer besonder· sweokattelgen Methode gealt der Erfindung wird IsoeaqrOaitrit bei Zlcnerteaveratur su einer LBeung •inta Mild« der fotml II in Eisessig zugesetzt, wobei dl· Meung Torher alt gaefömigee Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Da· Oeaiseh wird für 1 ble ♦ Stunden bei Zlawerteaperatur gehalten und dann fOr 6 bis 18 Stunden auf eine Teaperatur la Bereich von 80 bis zur RUokfluSteapermtur de· Ooalsoh·· erhltst. Wenn e« »loh ua Verbindungen der Porwel II nandelt« bei wolohen dl· Qrupp«n R₁ und Rg ein« besonder· susetprlct· sterlsohe Binderunfswirtcung zeiten» kenn dl· obig· ResJction elnla· Haie wiederholt werden nassen, bis eine Probe d·· R««ktionsproduktea nach Sntferounc des Lösungeslttel· vollständig in einer 10)i-laui wUirigsn £8mmg von HaOH lOalich 1st· Sin· 2- ble 6-aallge Wiederholung reicht Iji allfeoelnen aus, ua dl· Reaktion zu beenden und «1b rein·· Produkt su liefern.

Die Aelde der Fomel II, dl· als Ausgangeeaterlallan bela oben

beschrieben« erf lAdm^sasstsen Tierfshrea brauobbar slai»

kSonen geatl «sr Pateotsehrlft (Pateacanaeldus«

* η mO m/IS·) h«ra»st«llt

QmAB eine» weitere« Merkaal der Brfladung wird «la Terfahren

zur Herstellung von Verbindungen der POnsel I bereitgestellt (in weloher η 2 darstellt und R₂ ^eia VsaasrstotY«

Neue UnteriaQort miinantoi^...₁i_1fflni(W^_t) ^

BAD ORIGIN*¹-

1493881

- 7 »toe bedeutet), dae die Qfdrolyee «ines Mit rile der Fora»!

CR

* CH

welehar R| di· oben mmmtomm Bedeutung hat, uafaftt.

file Rydpolye· wird smofctfll* wt** M«ytn allNB»|pPrt< ^T in Ot#K»«ft mim* attilnft d^l|l» 8kW«« %·!-

durchgeführt· BtI einer itvorsugMe TerfthrenMielM wird dl· Hydrolyse In flipwwer» eleer etertoen Hlaeralelure und suettslioh einer fldeelfen Oerhoaeiiire, h»lepl«l*w«le· ψολ BleeMlg» durcheefOhxt. BIa Oenleeh rou konst&trlerter Bohwefelelur·« Sieeesig und tfeaeer let heeondere wlrkeen. Vorzugsweise werden etwa glelob· Voluatell· der NlnereleKure und der f Hiesigen CarbonsXur· verwendet» und nach einer besonders rweotaatfll»»ü i

Arbeltewelee elnd die VoXxtteneengen an WaMer und Jeder der swei aur fl^hit^TM verwaadeteü Sfttren prifttleeü gleian. Me Rydrelyee wtwd sweelnÜI* 1*4 ·***& **mx*tv*m, vortellhanerwelee bei HOokflutteaperatur dea fteektlonsaMleohe*·

•«••OflHTt

ORIGINAL

Die nitrile der Fo re el III, die als Auagangsaat «rial len für daa oben beschriebene «rfindungegcmiüSe Verfahren brauchbar sind, können getaää der britischen Pateafceohrlft 993 905 hergestellt werden.

Die Verbindungen dar Porotel I, «He wie oben beschrieben hergestellt sind, werden zweckafieic van llealctlcnsgamlsoh in

r Fora lhror Sttureadditlciiss&lze· s.B. al« Hydrochloride, abge-

trenrÄ. Sie köaenen auf jed« iweebMäii£e Weise, beleploletrtiee durch Kristallleation aus eine« ceelgneten Z^cungsmittel oder Lüeungsmlttolgenlsch, gereinigt; werden. Die Hydrochloride der Verbindungen der Po reel X sind in allgemeinem welSe kristalline Feotsubstanzen* die in Wasser und auoh in wtßrigen Lösungen von Alkali (unter Bildung des entsprechenden Basen« salzeo) löslich, in Äthanol und Propanol schwach löelioh jedoch in Benzol, Äther, Petroiather und Hexan praktisch

fc unluslloh sind.

· Beispiele««!«· die Hydrochloride von Verbindungen der Pornel J, können in die entsprechenden freien Aminosäuren durch Behandlung nlt 1 Äquivalent einer Base überführt werden» Die so erhaltenen freien Aal&osXuron der Fomel X sind lsi allgemeinen weise kristallin· Feat substanzen, die in «fttSrlger SHure und Alkalilöauag^a unter Bildung der entsprechenden Salze löslich sind.

909307*1076 bad o*ichnal

U93882

Die freien Aminoeftux«n der Formel I können weiter in Salze

mit Säuren oder Basen überführt werden. Indem nan si* mit einer äquivalenten Menge von Säure oder Base behandelt.

Die pharmakologlechan Wirksamkeiten von aufigeiilfhlttn Verbindungen geottS der Erfindung wurden anhand der folgenden Prüfungen untersucht:

Antipy ret lache Wirksamkeit! (BtI Ratten durch i.p. Verabreichung) *

durch Hefe induzierte Etyperthernle (Salth P. F und Hambourger W.ü., J. Pharm. Rxp. Ther., Q, 3*6*1935)·

Antliiiflaamat orisons Wirksamkeit t (Bei Ratten durch I.p. Verabreichung) Foraal Inb'den (Vllhelnl 0«, Die Medizinische, 2, , 1957).

CholeretlBohe Wlrksaakelti (In Hatten duroh Duodenalverabreiohung) GaI leiJMonderung In Ratten nit M

öalleiifletel (Prexioei P. und Loacalzo B., Titutenspla, 2χ, 666, 1963).

Hrpoglyklünischeiflrkung: (Ia Xanlnoheo und/oder Ratten duroh orale Verabreichung) Bestimmung der SlykBmle nach Ce riot ti 0., ^l in. ChIm. Act a, 8, 157, 1963. Die OrundglyWtai· bei den Vera 3han an Ratten wurde an einer Kontrollgruppe durchgeführt.

909807n076

- ίο -

Die GrundglykHBle an Kaninchen wurd· eua gleichen Tier vor der Verabreichung der zu prüfenden Substanz bestirnt.

Die Ergebnisse der pharaakologischen Prüfungen sind aneohlleeend

wledergegebent

α-Methyl -α- (2-aorphol inoäthyl) -l-naphthylesßigelture.hydrochlorld

LD~q (in Ratten) p.oa>5000 BgAg

Cho lere tische Wirksamkeit In Ratten (Duodenal Verabreichung)

iDoslD
jmmol/

Oallenexkretlon zu Zeltpunkten nach der Verabreichung % Variation (°)

+ 91 0,992 <· 85

. 3td. 2.Std.

5.8td. 6.3td.

69 + 106 ♦ 150 4 114 +107 108 * 135 ♦ 161 +164 +186 117 + 172 * 209 * 190 +220

(°) Die Variation wurde nach der folgenden Formel berechnet:

X 100

^jAto

In dieser Formel bedeutet Ex_fco die Bxkretion In der Stunde vor der Verabreichung und Bx_tl die Szkretlon In der Stunde nach der Verabreichung.,

909807/1076

BAD

(1) a-

hydrochloric
(ⁱⁿ Rotten) p.08 et*a 2500 mg/kg

(3)

(2) a-

hydroohlc Λ

Ratten) p.os >4000

-Di-(^-rtUtthylaroinopropyl)-l-naphthyi*OBigeäure.<lihydroohlorld
(in Ratten) p.oe^JOOO ffigAg

(4) a»a-Di-(J-dlnjethyl(«lnopropyl)-l-naphthyXeseigsfture.dlhydroohlorld
tⁿ Ratten) p,os>4000 mg/kg

Hypoglykanische Wirksamkeit in Ratten und Kanlnohen bei oraler Verabreichung

iun
gen

Dosis mg/ kg

der Olyktol·

Ratte

2, litd. 5>.

Kenlnohen

\.Std. 2.8td. 4.atd. 6. std.

(D

50

10 50

10 50

50

-58

-

-

25,5

27

25

-35

-

-

-

-

- 15,7 - 52,2 - 19,2 - 15 - «5,2 - 50,7 ·* 29,0 - 18.5 - 14,0 - 22,0 - 54,0 - 26,0 25,1 - 49,9
8,5 - 21,1

- 48,0 - 26,;

- 26,6 - 51,1

909807*1076

U93882

Die Erfindung 1 Ufert weiter phanMMutlttht welche «le aktiv« Wirkaubetans alndartens «in« d«r erfindungagetdld erhältlich«» Verbindungen (in welchen B^ dl« Orupp· -CH₂-CH₂-ME.H|) bedeutet zusamen nit ein·« paaraaseutlsohen Träger oder Exaipiens enthalten. Die Zubereitungen kOnaan in einer For» dargeboten werden* die eioh für die orele rectal« oder topisohe Verabreiohutt«

So kennen belspi6l*««lee Zubereltimfm für dl· oral« Verabreichung die Vom too feet·» Prttpareten, wie beiepieleweie« Tabletten« Pillen, Kapeeln oder Dragee·, haben. Zu festen Trägern gehören tAotoee« Stltrk^ii (inabaaonter· ke, Maiaatarrke und löaliche 3t*rk»a) und Kagneeiueetearat, Die Zubertltunetn zur orale« Verabreiehun« konnexi auoh In flUaalger Fora vorliegen» beiaplelewi*« in Fo» von llixieren, Suepeneionen« Staulsionen« Tropfen» Tlimnejim» Leek*Äftm oder Sirupen. Zu «»eigneten flOealcen Trauern gehören VaaMr und

MBuneanittel, Verdiokungmalttel, Disperslonaejlttel»

■lttel und/oder ändert Mittel. BtI 4sr

Herateilung von flüßaigen Foraen der Zubereitung M

die Wlrksubstansen vorzugiweiae in Fora Hirer löallohen niohttoxiachen SaIse Tenvendet.

Zubereitungen Kur parenteralen Verabreichung beateheei Torsugaweise aua InJ lslerbaren LOavingen» die als TrSger aterll·«,

9098071fie7« bad «,.ginal

H93882

pyrogtnfreies Wasser enthalten. 3 ο lohe Zubereitungen sind z?f3OkBJä8ig In /üapullen enthalten. Die Wlrkcufejtanx liegt wiederum vorzugsweise In Porn der wasserlöslichen, nicht toxischen Salze vor.

In Zubereitungen für die r»cfcale Verabreichtins ist der Träger vor>.ugs«r*lso eine Übliche Supposltorienbnsis, wie beispiels- *

weise ein Glyzerid oder Kakaobutter.

Ia Zubereitungen für die toploohe Verabreichung let der Tr*gar im allgemeinen eine Übliche Salbengrundlage«

DIo Zubereitungen werden vorteilhafterweise als Dosierungseinleiten konfektictilort, wobei jede Dosleruagseinhelt so eingestellt ist, daß nie eine Einzeldosie der Wlrksubstani nutwciLl, Jede Doslerungseinhalt korm sweoki^Olg 25 - ICOO ag _]

οχχύ vorzugMHeice 50 - 500 rag der Vlrkauoetonz enthalten. i

Beispidle für Dosierungselnheitsformon. sini Pillen T J-biet ten, Kapseln, Dragees, Suppoeltorlen \mA Ajqmllen, die Lösungen oder Disperslon·» zur Injektion enthalten.

BAD

909807^1076

Dl« c~ substituiert en 1-Naphtholessigsauren der Forael I (in welchen P^ die Gruppe /^ * „jjI_R darstellt, wobei η eine ganze Zahl von j5 bis fi bedeutet) können in pharctaseutieohe Zubereitungen für dio orale Verabreiohung eingebracht werden* uic άΙο W* rkbeatar.dtei λ mindestens eine solche a-oubetituierto l-Nfiphthyleccigoliure oder ο in niohttoxischea SaIx davon zu^iarcraen mit einen !»harjsareutisehen TrBgsr oder Exclpieno enthalten. Dioce phtuTm^ut:.'?>ehen 2Xiboroitunken können dJe SLoiche Porm wie die oben besehriobanen phancazeutIschen ZubereitJingen aeigen, dl© eich πιν oralen Verabreichung eier an und werden vortellheftorwelEc ale Doalertngeeinbeiten konfektioniert, wobei jadü Dooiorungseinheit so eingestellt 1st, c1g3 sie c j no S.lnaaldoais der Wlrksubstana enthält. Jodo Do- £..Loi-Lirg3ainheit kann svfeok&ifSig 100 - 1000 atß und vorzugs- 200 - COO Mg der UliicF.vbulenz enthalten. Beispiele für

uind Tabletten, Kap:;«ln,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie su beschränken,

Beispiel 1

Ein Strom von trockenem Chlorwaoeeretoff wird langsam für 1 1/2 Stunden und bei ZiaBerteoperatur durch eine von außen gekühlte Lösung von 40 ß a-Iscpropyl-a-(2-di»ethylaaiinoÄthyl)

BAD

909807yi076

U93882

1-naphthylacetamid in 200 ral Eleessig geleitet» 50 ml frisch destilliertes Isoamylnitrit werden ciann während ?.wei Stunden unter Rühren zugegeben. Die so erhaltene lieIlrote Lösung wird weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur und dann acht Stunden bei ίΟΟΐ gehalten, Dann wird äan Lösungsmittel vom neaktlonsgemisch bei 50"C in Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit Äther «ersotat und die so gebildete Festaubst anz aus Äthanol-Ligroin (3il) kristallisiert. J Das oo erhaltene a-leopropYl-a-(2-dimethylaininoäthyl)-l-naphthyleSEicßäure,hydrochlor:td ict eine weiOe kristalline Festsubstans vom P a 227-228¹C,
Analyse: C.gHpgO^NCl

Berechnet: C 67,93 H 7,80 N 4,17 Cl 10,53$

Gefunden: 68,15 7,79 ^»08 10,32

Die folgenden Verbindungen werden auf analoge Welse zur oben beschriebenen Methode erhalten» \

α-Methyl -α-(2-dimethylaainoäthyl)-1-naphthylees igeäure. hydrochlorid

P * 257¹C (Zei-β.) (kristallifiiert aus 955S-ieew Äthanol) Analyse: ^ci7^H22°2^NC1 Berechnet: C 66,33 H 7,20 N *,*5 Cl 11,52*

Gefunden* 65,95 7,11 ^,38 11, M.

BAD ORIGINAL

8O98O7M07S

α-Ät hyl -β- (2 -dtaathylajnino&thyl) -1 »napfcthy lees i&j*Slur». hydro-

chloric!

F χ- 236-237% (kristallisiert aus Kthasol-Ligroln >ti) Berechneti

Cefund*m

C 67,17

66,95

H 7,53 Ä *,55 Cl 11,02*

T»5i

10,9*.

hydrochloric!

P =» 208-209⁸C (Zerc.) (aus Isopropanol krietallleiert) Analyse: Cgn^a^'*¹^^

ficr«ohnett C 68,65 H 8,07 K,♦*00

0«fundtm 68,8^ 7.93 *#O4

Cl 10, 9,96.

Chlorid	94C (Z«re.) (kristallleiert	aus Äthanol-LIgroin	lsi)
F m 227,5-22	Η«λ0λΚο01λ
Analyse: C30!	C 59*84 H 7*53	R 6,98 Cl	17*67*
Berechnot:	59*20 7,67	6,86	17*70.
Oeflinden:

hydrochlorid

F - 2*55-256^ {aus

-ige«n Äthanol kristallisiere

BAD

1076

H93882

Berechnet ι C 69,05 H 7,53 # *,©3 Cl 10,19* Gefunden« 68,72 7,*3 4,10 10,17.

α- Xt hy 1 -α- (2-plperldlBoäthyl) -1 -nephthyle*si g^.ui^. hydrochlorld

F - 2*6-2*7* (aus Xthand krietelllolert) Analyse t Cg^H^gO^IICl

Berechaett C 69,69 H 7,80 H X&i _f Cl 9»8θ)ί

Oefuaden: 69,65 7,73 J>*9> 9*68

a-Isop-ropjrl-a-Ca-pipericllnoSthylJ-i-naphthyleeelgeMur·. hydrochlorid

P - 2l4-215*C C Ze rs.) (au* Äthanol -Llgroin ??2 kristall leiert) Analyse TC₂₂H^₀OgIiCl

Berechnet» C 70,29 H 8,05 M 3.72 Cl 9**3*

G«fvtnd$ns 7O,>9 H 8,06 3,66 9.^

α-seo. Butyl-α-(2-pip<rldlnx>3lth3rl)-l-n»pht hy l*ea«i jsil^ re. hydro-Chlorid

? - 218-220* (Zero.) (eue XthAüol krlatellieiert) Analyse t C^H^O^MCl

Beraohneti C 70,84 B 8,27 X 3,59 Cl 9.09*

Gefunden; 70,0% 8,10 3*4$ 8.63

BAD ORIGINAL

909807*107«

U93882

α, a-üU - (2-pipe rid inoMthyl)«4 -naphthylteaigsMure. dinydrochlorid V * 2J4,5-2!#C (ans Äthanol-Ligroin 1ι4 kristallisiert) Analyse ι ^C26^H38°2^N"^>C12

Berechnet? C 64,85 H 7,96 »5.82 Cl 14,73*

Gefundene 63,90 7,94 5,72 14,42

a-Mothyl-a-CS-mcrpholinoHthylJ-l-naphthylessigfläure.hydroehlorid P « 243-2»ί6τ (aus 95*-igem Äthanol kristallisiert)

Analyse: Ζ.ΛΧ^γΧ	DtjNCI	C	65,	22	H	6.	91	N	4,	00	Cl	10,	14*
Berechnet:		65,	90		7,	09		4,	10		10,	15
Gefunden:

a-?ithyl i2-(2-Biorpholinoäthyl)-i-naphthyleflSig8Kure.hydroohlorid P - 244-245T (aus 9O#-igein Äthanol krletalliBiert)

Berechnet:	C	66	,01	H	7,	20	N	3,	85	Cl	9,	74*
Gefunden;			,70		7,	12		3,	88		9,	56

a-lBopropyl-u·{2-morphollnoäthyl)-1-naphthylooeigsKure.hydroohlorld

P - 203-204% (Zero.) (aus Kthanol-Ligroin ItI krlatalliiiert)

Analyse: C_glH₂g0,NCl Berechnet: C 66,74 H 7.47 N 3,71 Cl 9,38*

Gefunden; 66,11 7,62 3,76 9,19

9Q9807M07* ^BAD

U93882

σ-SöG. Biityl-α-(2-raorphol inoüthyl)-1-D iphthy 1 ess igBÄure. hydro-Chlorid

F » 222⁰C (Zors.) (aus Äthanol kristallisiert)

Analyse ι C^^bo^V^¹

Beiwohnet: C 67,41 !I 7,72 H 3,f»7 Cl 9,05*

Gefunden: 66,88 7,84 2,49 9.01

a,a-Di-(2-BJorpholinoäthyl)-l-naphthylecelg8äure.dihydroohlorld

F " 221-227T (Zers.) (aus Ethanol kristallisiert) *

Analyse ι C

Berechnet» ' C 59#38 H 7,06 M 5,77 Cl I4,6l5i

Gefunden: 58*85 7,14 5.72 14.55

a-lsopropyl-a-(2-methyläthylanlno!lthyl)>l-naphthyle8slgstture.

hydrochlorJd

P « 190-192«C (aue Äthanol-Xther krietallisiert) Analyso» C₂₀H ,,O₂IICl · ,

^OJ 23 I

Mrochnott C 68,65 H 8,07 K 4,00 Cl 10,1?* ^f

Gefundent 68,15 8,14 3,92 10,01

a-Iaopropyl-a-(2-diMthylamlnoÄthyl)-l-naphthyle*eigaäure.

hydrochlorid

F « 195-196*C (Zers.) (aus Ieppropanol kristallisiert) Annlyeet Cg^B^OgüCl Berechnett C 69,51 H 8,31 »3,85 Cl 9,74*

Gefunden» 69,84 8,38 3,93 9.80

BAD ORIGINAL

909807*107(5

H93882

50 g a-(.tI-Morpnolinuäthy.l)-l-iiaphthyl3cefconltrtl werden durch rUckfliefiendus Mieden für 2 Stunden ait einem Gemisch von 65 93?i-igar Schwefelsäure* 65 jkI Eeeigaäure und 65 ml Wa«3er hydrolyoiert, Nach Abkühlen wird dar, KeaktJonsgeraiaoh mit 200 ml Wasser verdtinnt und zweimal mit insgesamt 200 ml Xthcr extrahiert« Dia wHßrlge Schicht wird gegen Phenolphthalein mit ^0%-i.^ßiT, HatriumhydiOxyd alkall go h gemacht» zweimal mit Äther extrahiert und mit 1»! Salznäure auf pH 1 angesäuert. Die wHQrige saure Lösung wird unter vermindertem Druok zur Troclcne verdampft und der Rückstand viermal mit Ins&eafflt 800 al siedendem Äthanol extrahiert. Die äthinollachen Extrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft* und der Rückstand wird au3 9056-Igem Ethanol kristallisiert. Das so erhaltene α-i2-Mcrpholinoäthyl)-i-naphthyleeeigsÄure.hydrochlorid iat eine weiße kristalline Festsubstanz von F » 261-262X»

Analyse; C^qH^,	2O^NC1	64,	57	H	6	,60	N	4,	17	Cl	10,56*
Berechnet«	C	64,	16		6	,64		4,	15		10,25
Gefundens

Die folgenden Verbindungen werden »uf analoge Weise zur oben beschriebenen Methode erhalten»

_} BAD

909807*107*

U93882

α - {2 -Dim* t hy laainoÄthyl) -1 -naphthylesai fts&ure, hydroehlorld P *- 226-2£7«C (&ue Xthanol-Xther kristamclert)

Analyc«? ^c%e^il2C⁰^^IC1 Berechnet: C 65**1 H 6,86 N 4,77 Cl 12,07*

Oefunden: · 6*>.5O 6,91 **79 11*83

a~ ^-Diäthylamionoäthyl)-1-itttphthyleieifelluipt ,hy^roofalorid

(Zers,) (aus XUiwaol-laoprejpaxtö.1 lsi krietalliftlert) ä

C,ο

C 67,17 H 7,52 W *,>5 Cl 11 ί?,13 7,59 4.29 iü,92

*^:> g α-,'^>--T⁵'iporiölouoäthyl5~l -aaphthylÄCetonitril w«;?ä<m auf ana-· log/· Wej yfr wie!« vorhargnliftndsri Beiayjiel beschriö'oen iait öineei Gemisch ν· η 52 al 98^-iger Schwefelsäure* 52 ael Esstgar-ur® und f>r> rl W&««er ftyc'rvlyalert. ilaoh Verdümum mit 100 sal Wemeer and Extraktion mit Xther ¥ird da* Huaktlontfgi^lsoh gegen PhüuOlpiithAleln nit 5OJl-Igern NatriWBhydro*yii ßilcalitoh Mrr. ertolt eine öllg<9 itesß«, die ab^strennt. Bit Xther und dann mit konzentrierter 3alz9liure bis Jfu »ine«i pH Wart von 1 behandelt wij^d. Die ölige Schicht wird wieder abjetrennt. In Tsoprcpanol galöst uad Über Calciumchlorid fecrvoknet. Haoh Filtrieren mit Aktivkohle wir^i die taaung »1t Xther behandelt, dUi ausgefallene teerige Substanz wird nbfiltrici*t.

BAD ORIGINAL

909807JTtOTe

U93882

filtrierte» Verbindung wird »it Aceton zersetzt und dann aus Isopropanol kristallisiert. Das so erhaltene a-(2-Pip*ridinoKthyl)-l-naphthyl633igsäuro.hydroohlond ist eine weiße kristalline Festsubstanz vom P» 197-199Ϊ. Analyse: CjgHg^OgNCl

Ber*c$inet: C 68,^5 H 7,24 N 4,19 Cl 10,62*

Gefunden: 68,21 7*22 4,06 10,51

Beispiel 4

Eine Lösung von iiatriuaiäthylst, di« durch Auflösen von 0,23 g (COi tirarawfttoai) Natrium in 20 ml absoluten Xthanol erhalten war, Hir-d zu sinor Suspension'von ?,64 g (0,01 KoI) c-ÄUiyl-a-(2-iK)i?phoIinoÄtliyl)-l-iiaphthyleeelg»lture.hydrochlorid in 20 ml abaolutem Xthanol zugegeben. Dag Oealsch wird ucter Rühran tür eine Stunda bei 4c*Caehalten. Die suspendierte Pesteubatanz wird darm abfilti'lert und mit Wasser gewaschen, um . das führend der Utasetzung gebildete Natrlunohlcrld zu beseitigen.

Nach Kristallisation aus 90^-lgeai Äthanol erhält »an a-Xthyl-a-(2-aorplu>linottthyl)-l-naphthyleaaigaÄure als farblose kriatelllna Feetsubetanz voe F «

Beispiel 3

Ein 3»;roa? gKwfiimlger Chloi-wasaerstoff wird langnan 1 1/2 Stundon lang bei Zimmertemperatur durch eine von außen gekUhlte Lösung

) < BAD OWIOINAL

909807/1071

von ^O g a-

In 200 ml Eisessig geleitet. 50 ml frisch destillierte· Iaoeoylnltnt werden dawn wghresd 2W«1 Stunden uM unter Rühren zugegeben. Die so erhaltene hellrote LBaung winl weitere zwei Stunden bei Zlitmerteraperatur und dann snht Stunden bei ICO⁸C gehalten. Das Lösungsmittel wird darni voci Resktlonasetaiech bei 5CTC bei vercnlndertem Druck abdeetilliert, dar RUckitond wird mit Äther zersetzt und die eo gebildete l't-etuubetanz Rue ä

Ethanol krietnllisiert. Das so erhaltene o~Xthyl-a-(3-ülmethylagilnopropyl) -l-naphthyleealgapäure.hydrociilorld let eine kristalline Pestaub«ten2 vom F » 2*>1"232^ (Zeril.)

Berechnet t C 67,93 H 7#80 M 4,17 Cl 10,52*

Gefunden: 67,67 7·8ΐ 4,15 10,40

Die folgenden Verbindungen werden auf analoge Welse hergestellt.

α, a-Dl-(J-dl»ethylaoiiiK>pix)pyl)-l-naphthyl taw 5.g«Kur·. dihydro- "

chiorld

F » 241~242<C (Zera.) (aus Äthanol kristallisiert) Analyse ι ^σ22^ϊ134**2^2^ί*¹2 Berechnet: C 61,53 R 7,98 K 6,55 Cl 16,51*

Oe/undon: 61,04 7,94 6,47 Ι6,3β

BAD ORIGINAL

H93882

- 2k -

hydrochloric*

F « 205-206ΊΪ (2c;»s.) (aus Acöton~Xa«ipropanol 2il kristallisiert) Analyse: ^^„NOgCl Berechnet? C 69,91 H 8,5¹I M 2,71 Cl 9/39* Gefunden: 69,IS 8,40 ' 3.61 9,35 Beispiel 6

Ein StWQ gasförmiger Chlorwasserstoff wird lang»«« 1 1/2 Stunden bei ZicsBsrtemperatur durch eine τοη auflen gekUhlto Lösung von 40 g a-Isopropyl~a-(?-dimethylaminopropyl)-lnaphthylecetaaild In 200 ml Eisessig geleitet. 50 al frisch destilliertes Ieoanylnitrit werden dann wahrend awel Stunden unter Rühren zugegeben. Die so arhultene hellrote Lösung wird weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann 14 Stunden zum RUokfluß erhitzt·

Die obige Arbeltewelse wird mehraais wiederholt, bis «ine Probe des Renktlonsgemlsohes nach Verdampfen zur Trockne einen Rückstand gibt, dir in 10£-iger NaOH löelloh is«. Dies zeigt die Beendigung der Reaktion an, und das Produkt wird wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben abgetrennt und aus Xthanol-Ligroin (3t1) kristallisiert. Das so erhaltene a-lsopropyl -a- (3-dimethylamlnopropyl) -1 -naphthyleeelgslure. hydroohlorid 1st eine welfle kristalline Pestsubstanz von

' PAD

009007^1076

Analyse»

Berechnet! C 68,63 K Β,σΐ tf %,00 Cl Gefunden·, 67,98 7,99 ¹^Oo 10, θ4

folgenden Verbindungen word in auf eucualopge WtJ se herge»

etelItt

P » 172-Vfyz (Zero.) (aus Acetcn krletalllai«a*t) Berechnet: C 70,29 H β,05 W JS72 Cl 9#

Gefunden: 70,5* 0,11 2,70 9,55

chlorid

Γ - p?f.228«C (Zerfi.) (aua Iaopropanol krlatalllelert)

Analyse« C₂^W₂MO₂Ci Bereclinett C 70,84 H 8,27 H 5,59 Cl 9,09*

Oefunden* 70,91 8,51 >,6l 9*10

-(jHBorphollnopropyl)-1-naphthalenelgcKure hydrochlorld
P m 226-227T (Z«ra.) (aua Xthanol kriataiiisiert)

BAD

U93882

Berechnet: C 67,4l H 7,72 Jf 3,57 Cl 9,05*

Gefunden» 67,08 7,80 3,52 9>09

β •Icoprcpyl-'-a- (4«ainötÄyla72ir.obutyl) -1 -napht hy Io3»igoäure. hydrochloriOl

P --- 2"58-2"59"C (au«i Äthanol-Li groin 3:2 krißt all leiert)

Berechnet; C 59,51 H 8,31 N 3,85 Cl 9,7**

^, 76 9,77

dihydxT.chlorid

P « 2Ta-SjJk¹C (?Jer»<,) (au» Itepropanol kriatalllolort)

Berechnet! C 6H..3I H 8,72 » 5/ΓΤ Cl l*,

63,09 3,03 5,53 14,43

ftelapUl 7

Bln3 Lö5ung von Hatriueilthylat,, die duixh Auflöeen von 0,23 g (0,01 üraamatcmi) Hat rl υ» in 20 »1 abeoluten Kthonol erhalten war, wird zu einer Suepenalon von 3,35β (0,01 Mol)

In 20 ml absolutem Äthanol suf^gtben. Da« Oealach wird unter Rühren für oino Sturde bei 4O⁵C gehalten, und dann wird die

BADOWMi«.

• - 27 -

suspendierte Foat sub« tanz durch Filtrieren abgetrennt und
wiederholt Bit heißem Äthanol extrahiert» Die FlXtratlüftung und die vereinigten äthanolischen Extrakte werden unter vermindertem Druck zux* Trockne eingedampft, und der Rückstand wird dann aus Kthanol kriatallleiert und unter Vakuum bei XOCfQ getrocknet,, Die so erhaltene a-Kthyl-a-dimethylaralnopropyl-l-nÄphtnyl- >
essigsäure ist eine farblose und kristalline Feetnubstanz, die bei 19?-19H¹ schmilzt. - _;

für 1000 Tabletten..
α · Met hy 1 -α - ('i -raorphol inofit hy 1) -1 -naphfchy lese 1 gs&ure, hydrochlorid * 100 g

Liotoae 100 g

Weisenstärke %5 g Hagneslumstearat 5 g Jede Tablette enthält 0*100 g Wlrksubetans. |

Beispiel 9
Tabletten

Bestandteile fUr 1000 Tabletten

a-l8opropy 1 -α- (2-diKthylaroirjoJlthyl) -1 -naphthylesel geäure.
hydroehlorid 500 g

Lactose 125 Z

zenstttrke 21 g

•4g' 1 ■■ BAD ORIGINAL

Jede Tablette enthält 0,500 g Wirksubstanx. Beispiel 10

Tabletten

Bestandteile für 1000 Tabletten

a-Iaop ropyl -α- (2-nsethylXt hy laminoKthyl) -1 -naphthyl -

esaigsäurechydrochlorid 500 g

Lactose 125 g

Weizenstärke 21 g Magneeiumstearat * g Jede Tatlette enthält 0,500 g Wirkeubstanz. Beispiel 11

Tabletten

Bestandteile für 1000 Tabletten

α, α-Di -(?~dimethylaminopropyl)-1-naphthylessig-

säure·dihydrochlorid 250 g

Lactose ' 125 g

Weizenstärke 21 g Kagneslumstearat 4 g Jede Tablette enthält 0,230 g Wirksubetanz. Beispiel 12

Tabletten

Bestandteile fUr 1000 Tabletten

, . BAD ORIGINAL

• ^s «· ■

909807/1076

Η93Θ82

α,α-Di(5-diHthylaminopropyl)-1-napht hy !.essigsäure,

dihydroohlorld 500 g

Laotose 125 g

WeizenetMrke 21 g

Magnesiumstearat 4 g Jede Tablette enthalt 0,500 g Wirksubstanz.

Beispiel

Dragees Bestandteile für 1000 Dragee·

α-Methyl-α-{2-morpholinoäthyl)-1-naphthylesslg-

sgure.hydroohlorid Lactose Weizensta'rke Magnesiutnstearat Zucker Qunaniarablkiun Gelatine Farbstoff

Jedes Dragee entbVlt 0,100 g Wlrksubetans.

100 g

1*5 g

21 g

* g 130 g

nach Belleben

lelsplel Sirupe

<: »■ ι- Ί M»

909807/1076

BAD ORIGINAL

(!•eignete Bestandteile für 1 1 Sirup
α-Methyl-α-(2-morpholinoHthyl)-l-naphthylesalgeäure.hydrochlorld 6,6 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 2 g S accharin-Na-S al ζ O₉ 25s · Aronamittel nach Belioben Sorbitsirup öOji nach Belleben Ein Eßlöffel voll enthält etwa 0,100 g Wirksubetanz. Beispiel Ig

Ampullen

Bestandteile für 1000 Ampullen von 2 com

α-Methyl-α- (2-tnorpholinoBthyl) -1 -naphthyleeeig-

oHure (In Fora de· Natriumealx·») 100 g

Steriles pyrogenfreies V&sstr ^d 2 1 Jede Ampulle enthÄlt 0,100 g Hirkeubetanz

Claims (1)

1. Pat »nt anaprtiohe

   1. Verfahren sur Herstellung von osubstltulerten i-Waphthylessigsäuren der allgemeinen Formel

   COOB

   -C-

   worin R₁ die Oruppe -(CHg)_n-M-R^ darstellt, wobei η «Ine gante Zahl von 2 bis 5 und IU und R^, die gleloh oder vereehleden sein kennen, Jewell· eine Alkylgruppe bedeuten, oder It^ und R^ zueannen Mit den benachbarten Sticket off ate« eine heterocyclische Oruppe darstellen» die ein weitere« Heteroatoa enthalten kann· und

   R₂ eine Alkylgruppe oder Irgendein· Orufve, dl· dureh R₁ dargestellt sein kann, bedeutet« MMHe der niotittoxlschen Salze davon, daduroh gekennselohnet« del «an ein AaId der Po reel

   COlB₈

   1I₁-C-B₈

   ZI

   worin R₁ und Rg Ale oben angegebenen Bedeutungen be« it sen, ■It salpetriger Sture oder SalpetrlgsJtureaiihTdrld uaeetst und de« Produkt ggf·. alt einer Sture oder Baee in ein BiI* überfahrt.

   2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, deJ ■an eine Verbindung der Forael IX verwendet, worin η «Ine ganz« Zahl von jj bis 5 darstellt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dsl nan eine Verbindung der Forael II verwendet, noria a die Zahl 2 bedeutet.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenttselohnet, daß aan eine Verbindung der Forael II verwendet, worin R* und jeweils eine Aliqrlgruppe alt 1 bis 6 Kohlenstoff at oasn darstellen.

   5. Verfahren naeh Anepruoh 4, dadurch gekenfiselehne«, dsl man eine Verbindung der Forael II verwendet, worin IU «ad Jewell eine Methyl-, Jtenyl·* rrenjl-» Ieoarewri·» MyI-, Isobutyl-, Aaqrl- oder Hexylgruppe bedeuten.

   6. Verfahren nach Anepruoh 2, dadurch gekennzeichnet, dsl aan eine Verbindung der forael II verwendet* worin B. und It^ ■iisaman alt dea benachbarten etlokstoffatoa eine geattttlgte heteroejollsobe Gruppe bedeuten·

   BAD

   909807/1076

   U93882

   7· Varfahran naoh Anspruch 6, dadurch gekannaelohnet, dai ■an tin· Verbindung dar Foraal XI verwandet, worin 41· hateroeyoliaoha Oruppe alaa Plperldlnogruppe, Morphollnogruppe oder Pyrrolldlnogruppa daratallt·

   8. Varfahran tiaoh Anapruoh 2« dadaroh gekennselohnet, da· Man eine Varblndung dar Toraal IX verwandet, worin I₈ alaa Alkylgruppa Bit 1 bla 6 Kohlenetoffatoean badautat·

   9· Verfahren naoh Anapruob 8» oVhiroh jtkaanaalohpet, da· ■an eine Verbindung dar ronael XX rarwandat· worin H- aina Nathan-, Äthyl-, Propyl-, Iaopropyl-, Butyl-» Iaalwtyl-, Aeyl- odar Hexylgruppa badautat.

   10.. Verfahren naoh Anapruoh 3» da4arah gakannaeleteet, da· nan eine Varblndung dar Forael XX varnandat« worin R- und R^ Jewella eine Alkylgruppa «it 1 bis 6 Kohleaatoffatoeen, lnabaaondara Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Iaopropyl-, Butyl-, Ieobutyl-, Aeyl- odar Bazylgruppa odar «ii—iin alt da« banaohbartan Stlokstoffatoa aina gaaittlgta batarooyollaeha Oruppa darstellen.

   11. Verfahren naoh Anapruoh 3« dadureh gakemseloteat, da· man aina Verbindung dar Po reel XX verwandet. In dar It^ und Rj^ zuaanaan aina Piparldlnogruppa odar Norphollnogruppa daratallan.

   909807V1076

   12. Verfahren nach eine» der Ansprüche 3, IO und 11« daduren gekennzeichnet, dsJ aan eine Verbindung der Votml ZX verwendet, worin H₂ eine Alkylgruppe altr 1 bis 6 Kohleartofratoawja, inabesondere eine Methyl-, Xthyl-, Propyl-, oe-, Butyl-« iBobutyl-, Amyl- oder Bexylgruppe bedeutet.

   13« Verfahren nach Anspruch 1, dsduroh gefcenaselohnet, daJ nan als Verbindung der TozwelU a-Hetayl-a-(2-eorpnollnoäthyl)-l~naphthylacetamid Tenrendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 1, dadureh c*kennJMlohnet, da· man als Verbindung der Forael II a-lsopropyl-a-(2-dllthylaeilno-Hthyl)-l-naphthylaoetaeid verwendet.

   15« Verfahren nach Anspruch 1» daduroh gekennseIchnet, daB nan als Verbindung der Poraei II a-lsopropyl-a-(2-«ethylMthylanlno2ithyl)-l-naphthylaoetenld rerwendet.

   16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselohnet, da· nan al· Verbindung der Foroel II a,o-Dl-(3-dl*ethyla«lno· propyl)-1-naphthylacetaeid verwendet·

   17· Verfahren nach AnSpruoh 1, dadureh estoenoselolmet* dai ■an al« Verbindung der Poraei II o,a-Di-(>*Uthylielaopropyl)-l-naphthylacetanld verwendet.

   BADOPiOiNAL

   1493682

   -33- V . ^; '

   18. Verfahren naoh eine* der AnsprCtohe 8, * bis 9» 16 und 17» dadurch sekennselohnet, dai s*n dl· erhaltene Terbtadung der Porael I In Ihr Hydrochloric, Hjrdrobroeid, Sulfat, Vonalst, Aoetat, CItrat, Tart rat, Malelnat,

   Methanaulfooat oder XthandleuIfoaataddltleikMMtls ttberfOhrt·

   19· Verfahren nach einem der AneprOohe 3 tnd 10 bie 15» ι

   daduroh gekennzeichnet, dai «an die erhaltene Verbindung der Formel I In ihr Hydroohlorid, 8rdrob,roald, Sulfat, roralat_f Aoetat, dt rat, Tartrat, Malelnat oder Cyolobexylaulfaeataddltlonssalz überführt.

   20. Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekenncelohnet, dsl nan das Asiid der Foreel Ii Mit in situ duroh Qasetasng eines organischen Mitrita alt einer startesn fttnm gebildeter salpetriger Säure uvsetst·

   21· Verfahren naoh Anspruch 80» daduroh gekenosaioteet, . dai «an als orgsutsahss Mltrlt tutrUitrit, üosis/inltii» oder n-Ootylnltrtt vemendet.

   22. Verfahren naoh eines) der Ansprttohe 00 und 21, dadurah ρ kecmxelohnet, dai nan als starke Sture Salssttore« stoff säure oder Schwefelsäure Yerwendet.

   BAD ORiGlNAL

   < ι

   H93882

   23. Verfahren naoh einem dor vorhergebenden Anaprüohe, dadurch gekennzeichnet, daS man die umsetzung In Gegenwart eine· organischen Lüsungsmittels durchfuhrt.

   2k, Verfahren naoh Anspruch 23, dadurch gekenncalotmet« daB man ale organlsohea Lösungsmittel Eisessig, Benzol oder Dloxan verwendet,

   25. Verfahren tür Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   <?O0B

   ?3
   worin R₁ die Gruppe -(CHg)_n-N-R^ bedeutet, wobei η dt· Zahl 2 und IU und R^, die gleioh oder veraobleden «ein kltenen, jeweils eine Alkylgruppe bedeuten oder R. und R^ raatMn ■it dea benaohbarten Stickst offfttoe eine beterosjollooh· Qruppe darstellen, die ein weiteres .Heteroatoat enthalten kann und R₂ ein Wasserstoffatoei bedeutet, sowie dsl* nichttoxleohen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dsJ man ein Nitril der Poimel

   BAD f

   909807/1076

   H93882

   - ca

   worin R₁ dl· obm angegebene Bedeutung besltst» hydrolysiert·

   26· Verfahren naoh Afispruoh 85, dadurch gekennseiohnet, dal man dia HfdrOlys* la Oegenwart einer starken wtÄrigen Stur« durohfOhrt.

   27· Verfahren naoh Anspruch 26« dadaroh gßln/mu·lohnet, dal «an al· atarke Sture Sobwefelatur· Yemendet.

   28.) α-subatitttitrt· 1-KaphthyleeelgaaOren, gekennseiohnet J duroh die allgemeine form·!

   ο worin I₁ die Orapp*~<OH₂)^i-B₄ darstellt» wobei η eine « ganst Zahl von 2 bia $ and B₃ and B₄, die gleioh oder

   ^ Tereohieden e«in könntn, Jewell· «ine Alkylgruppe btdto_o ten» oder B* and B< sueamaen alt d«a benaohbarten Stiok* o> atoffatoB eine heterooyolieoh· Gruppe daratellen, die *; •in «eitere· Heteroatoa enthalten kann, and '

   BAD

   eine Alkylgruppe oder irgendeine Gruppe, die durch Β« dargestellt sein kann, bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze·

   29·) Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, da3 R, und B. jeweils eine Methyl-, Zthyl-, Propyl-, Ieopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe bedeuten.

   ™ 3(0.) Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatoa eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe darοteilen.

   31·) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 28 - 30, daduroh gekennzeichnet, daß U₂ eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe bedeutet.

   32.) a-2üethyl-a-(2-;norpholinoäthyl)-1-naphthyle88lgeäure und ) deren Säureadditionaaalze.

   33·) a-l8opropyl-a-(2-diäthylaminoäthyl)-1-naphthyleasigeäurer und deren Säurtadditionsealie.

   34·) a-Isopropyl-a-(2-nethyläthylaminoäthyl)-1-naphtbjlea8igsäure und deren Säureadditionssalze·

   BAD 909807/1076

   . U93882

   35.) a,a-Di-(3~diiaethylaminopropyl)-1-naplithylessigsäure und deren. Säureadditionsaalze.

   36·) α,α-Di-(3-diäthylooinopro py1)-1-naphthylea eigsäur e und deren Säureadditionssalse.

   BAD ORIGINAL

   909807/^!1076