DE1493165A1

DE1493165A1 - 1-Hydroxyoestradiol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493165A1
Application number: DE19651493165
Authority: DE
Inventors: Neumann Dr Friedmund; Prezewowsky Dr Klaus; Wiechert Dr Rudolf
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1965-05-19
Filing date: 1965-05-19
Publication date: 1969-06-26
Also published as: DE1493166A1; IL25774A; SE314982B; BE681255A; DK114408B; GB1128254A; US3418415A; DE1493165C3; DE1493165B2; BR6679622D0; NO123998B; FR1479962A; NL153878B; FR6861M; ES326845A1; CH471831A; NL6606590A

Description

l~H.Ydrox.yö3tradiol~Derivat'e und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-östradiol-Derivaten der allgemeinen Formel

C sC-

in der R-, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls Rp ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet; R₂ steht für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest.

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Unterlagen (Art. 7 ä 1 Abs. 2 Nr. 1 Salz 3 des Änderunflsges. v.

Ö.JKERING- AG . ' P. 853 / 17. Mai 1965

erfihdungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß mn in an sich bekannter Weise aus 1-Hydroxyöstron durch Grigrreröierung oder Umsetzung mit AlkalimetaUalkinyliden eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

her —stellt und je nach der Bedeutung, die R₁ und R« im Endprodukt haben sollen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise

d) in I- und 3-Stellung selektiv acyliert öder b) in 1- und 3-Stellung selektiv verätheri o.ler C) in 1-, 3- und 17-Stellu.'i^ Dcyliert oder d, iyi i-, 3- und 17-Stellung ver&thert

und gewünschtenfalls anschlaeßencl üie nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in 17-Stellung acyliGrt oder veräöheri, die nacn c) erhaltenen Verbindungen m 1- und ^-Stellung partiell veraeift.

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BAD ORIGINAL SCHEBING AG

P. 853 / 17. Mai 1965

U93165

Außerdem betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

in der IU₁ R₂ und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die neuen Verbindungen haben eine hervorragende Wirkung als Ovulationshemmer. So übertrifft beispielsweise das l-Hydroxy-17a- äthinylöstradiol-l,3-diacetat das als besonders wirksamer Ovulation hemmer bekannte 17a-Äthinylöstradiol und dessen 3-Methyläther um da 3- bis lo-fache. Die Ovulationshemmung wurde an normalen Rattenweibchen von etwa 15o g Gewicht nach peroraler Applikation geprüft. In der nachfolgenden Tabelle wird als WD₅₀ diejenige Dosis angegeben, bei der 5o Ί» d*er Tiere nicht ovulierten.

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SCHERIHG AG P. 853 / 17. Mai 1965

U93165

- 4 -TABELLE

WDr

Verbindung ■ _s

' perorale Applikation

l-Hydroxy-m-äthinyl-östradiol-

1,3-diaoetat Io - 3o γ

17a-Äthinyl-östradiol loo γ

17a-Xthinyl-ö8tradiol-3-methyläther loo γ

Die erf indungsgemäflen Verbindungen aind außerdem peroral und Bubkutam la Allen-Doiey-Teet stark wirksan·

Die neuen Verbindungen werden naoh an eich bekannten Verfahren hergestellt. Eine Übersicht über die Reäktionsfolge gibt das beigefügte Reaktionsschema.

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\ ■ - 5 - P.853/17. 5. 196$

Die selektive Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in 1- und 3-Stellung dienen Verbindungen wie Diazomethan und Dialkylsulfate. Zur Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe in.den erhaltenen 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern werden beispielsweise die Einwirkung entsprechender Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren wie p-Toluoleulfonsäure oder die Einwirkung von Pyridin/ 'Säureanhydrid in der Wärme angewendet. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überfuhren.

Aus den Triacylaten werden durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-ÖH-Gruppe freigesetzt. Die Verätherung der 17-0H-Gruppe in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern wird vorzugsweise mit Alky!halogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Diese Methode ermöglicht es, alle drei OH-Oruppen der Trihydroxy-Verbindung in einem Arbeitsgang zu veräthern.

- 6-

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P.0^3/17. 5. 1965 .

H93_R165

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COPY
ORIGINAL INSPECTED

- · U93165

SOHERINa AO P. 853 / 17. Mai I965

Im obigen Reaktionsschema bedeuten Ac und Ac* gleiche oder verschiedene physiologisoh unbedenkliche Säurereste; R bezeichnet einen Alkyl-, einen Aralkyl- oder einen gesättigten sauerstoffheterocyclischen Rest, R' einen Alkyl- oder Aralkyl-

Als physiologisch unbedenkliche Säurereste kommen alle die in der Steroidohemie gebräuchlichen Säurereste infrage. Bevor-

EUgt geeignete Acylreste sind die Säurereste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1-11 Kohlenetoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich können diese Säurereste auch in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Phenylessigsäure, Gyclopentylpropionsäure, Halogen-Essigsäure, Aminoessigsäure öder Oxypropionsäure.

-7a-

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COPY

P. 853 / 17. Mai 1965

Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen öetratriol- / Derivate mit den in der galenisehen Pharmazie Üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu ,den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinueöllöeungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benvylbenzoat odtr Benzyl-' alkohol enthalten können. Sie Konzentration des Wirketaffes

in den so formulierten Arzneimitteln ist natürlich auch ab-

, hängig von der Applikationcform; se enthalten Tabletten etwa 20 γ und ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 50 γ Wirksubstanz.

Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungegemäflen Verbindungen sind Krankheitserscheinungen» bei denen eine Behandlung mit östrogen, gegebenenfalls in Kombination sit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispieltweise genannt seien das Klimakterium und dessen Fölgeerkrankungen, Mammakarsinom nach der Menopause, Proetatakariinom, periphere Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; in Kombination Bit beispielsweise Höre this teronace tat sind die erfindungegemäßen Verbindungen auch zur Ruhigstellung des Ovars geeignet.

Die folgenden Beispiele solle., das Verfahren erläutern.

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BAD ORiQINAL

P.855/17. 5. 1965

U93165

■Beispiel 1

a) Aus 30 g Magnesiumspänen und 91»4 ml Äthylbromid stellt man in 400 ml Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her, aus der man durch 1-2 stündiges Einleiten von Acetylen die Acetylenmagnesiumbromidverbindung erhält. Zu der Suspension tropft man eine Lösung von 7 g 1-Hydroxyöstron in 150 ml Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung 20 Stunden bei 70° C unter Argon. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Ammonchloridlösung zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase einige Male mit Äther extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird über Silikagel chromatographiert und l-Hydroxy-17aäthinylöstradiol mit Benzol/Essigester (97 : 3) eluiert. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, über Kohle filtriert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol mit dem Schmelzpunkt 189/190 - 191° C.
UV: Z₂₀₁ = 58.400

-^ε286 ■ ²·¹⁶⁰

b) 2 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol werden in 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid unter Kühlung gelöst. Diese Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in die 10-fache Menge Eiswasser gegeben. Der ausfal lende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,

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QAB

SCHERING AG · P. 853 /17. Mai 1965

getrocknet und aus Isopropyläther und Methylenohlorid umkristallisiert. Man erhält 2 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l,3-diacetat mit einem Schmelzpunkt von 197/198 - 199° C. UV: ε_2ο7 se 18.960
ε_ο/-/- = 412

c) 2,5 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l,3-diacetat werden in 3ο ml Acetanhydrid gelöst und unter Kühlung und Rühren mit If9 g p-Toluolsulfonsäure in 18 ml Acetanhydrid allmählich versetzt. Nach 5-stündiger Reaktionsdauer wird in Eiswasser gefällt und das ausgeschiedene Triacetat nach i-stündigem Iur3hrühren abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. M»jl erhält 2,6 g l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-ttiacetat vorn Schmelzpunkt 2o3/2o4 - 2o5° O (Methylenchlarid, Hexan).

d) Ein Gemisch von 3 g l-Hydroxy-lTa-äthinyl-östradiol-l^-diacetat ." in 15 »Ι Pyridin und Io ml Acetanhydrid wird Io Stunden im ι Ölbad <15o° C Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach J^bfcühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, 1 Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,8 g 1-Hydroxy-17a-äthinyl-östradiol-*-triaoetat erhalten. UV: E_Onrj = 18.500

^e266 - ⁴¹°

Beispiel 2 ·

3 g l-Hydroxy-17a-äthinylÖ8tradiol werden, wie im Beiöp.ei Ic) oder 1 d) bepqhrieben, acetyliert zum l-Hydroxy-17a-äthiriylöstradioltriacetat. 90982 6/1379^ ORIGINAL

; ΤΠΓΐ F- _ β 1ft

P. 853 / 17. Mai 1965

- U93165

Btfpiel 3

a) Zu einer Lösung von 2. g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol in 15o ml Äther wird eine ätherische Diasomethanlösung gegeben bis die gelbe Farbe von Diazomethan bestehen bleibt. Bann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und es hinterbleibt l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l,3-dimethyläther, welohes im Vakuum bei 128/129 - 13o° C schmilzt.

b) 1 g l-Hydroxy-^ct-äthinyl-östradiol wird in loo ml wäßriger Kalilauge»die 2 Mol-Äquivalent KOH enthalten, gelöst und unter Kühlung mit 2 Mol-Äquivalent Dimethylsulfat versetzt. Fach

einer Stunde wird der ausgefallene Dimethylather mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Hydroxy-17o-äthinylöetradiol-l,3-dimethyläther. UV: ε_2ο5 = 38.200

^ε284 ^{= 2}·^θ6°

ο) 1 g l-Hydroxy-170-äthinylöstradiol-l,3-dimethyläther wird analog Beispiel 1 o) oder 1 d) verestert zu l-Hydroxy-17aäthinylöetradiol-l,3-dimethyläther-17ß-acetat vom Schmelzpunkt 161/163 - 164° D (Hexan). UVi ε_2ο5 = 38.100, ε₂₈₊ ■ 2.o5o

Beispiel 4 In etwa loo ml flüssiges Ammoniak werden bei -8o bis -6o° C nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat o,134 g Natrium in kleinen Stücken

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- **"" P.853/17. 5. 1965

eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 1,8 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l,3-dimethyläther in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden durchgerührt. Anschließend wird 1 g Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und noch 3 Stunden gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure bis zum Neutralpunkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand l-Hydroxy-17a-äthinylÖ8tradiol-l, 3,17ß-trimethyläthe'r. UV: ε_ΟΛΚ = 38.300

^ε285 ^{= 2}·⁰⁴"⁰

Beispiel 5 _v

550 mg l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von 0,134 g Natrium und 1 g Methyljodid veräthert zum l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-trimethyläther. UV: e_2O5 = 38.300
e_OQK S= 2.040

♦ Beispiel 6

2 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l.SflTß-triacetat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 10 ml dest.Waseer. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch schwach angesäuert, unter Rühren in Eiswasser gegeben, nach einiger Zeit der Niederschlag abgesaugt und neutral gewaschen. Man erhält

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- 12 - ■

- «ie· - P.853/17. 5. 1965

Ai

1,2 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-^ß-acetat.

UV: ε₂₀₆ = 38.500
ε₂₈₇ = 2.150

Beispiel 7

mg
Zu 550'Lithiumspänen in 200 ml Äther abs. gibt man 5,7 g Methyljodid in 100 ml abs. Äther. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0° C abgekühlt und unter Stickstoffgas 20 g trans-Dichloräthylen in 50 ml abs. Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird beseitigt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von Lithiumchlor-acetylen werden 1,45 g 1-Hydroxyöstron, gelöst in 300 ml abs. Toluol, innerhalb 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt und danach auf -60° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur zersetzt man die Reaktionsmischung mit 2,5 g Ammoniumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird ausgeäthert, getrocknet über Natriumsulfat und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält l-Hydroxy-17a-chloräthinyl östradiol als öl.
UV: ε_2ο6 = 38.300

^ε285 ^{= 2}·²⁰⁰

Beispiel 8

In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60° C nach Zugabe einer Spur Perrinitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 24,6 g l,4-Dichlorbutin-(2) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe gibt man 5 g 1-Hydroxyöstron, in abs. Tetrahydrofuran gelöst, zu und läßt 2 Stunden unter Rühren bei -40° C reagieren. Mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die Reaktionsmischung zersetzt,

' I 9 0 9826/1379 - 13 -/

,« P. 853 / 17. Mai I965

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das Ammoniak durch Stehenlassen verdampft und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält l-Hydroxy-17a*-butadiinylöstradiol als öl.

^m: ^ε2ο6 ⁼	38.	3oo
^ε285 ⁼	2.	2oo
Beispiel 9

1,2 g l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-lTß-acetat werden, wie im Beispiel 3 a) beschrieben, mit einer ätherischen Diazomethanlösung veräthert. Man erhält l-Hydroxy-lToc-äthinylöstradiol-l^-dimethyläther-17ß-acetat vom Schmelzpunkt I6I/I63 - 164° G (Hexan).

™* ^ε2ο5	=	38.	loo
^ε284	⁼	2.	o5o
Beispiel	Io

1,8 g l-Hydroxy-lTa-chloräthinyl-östradiol werden, wie im Beispiel 1 b) beschrieben, acetyliert zu l-Hydroxy-17a-chloräthinyl-östradiol-l,3-diacetat vom Schmelzpunkt 225 -227° C (Hexan/Aceton).

W' ^ε2ο6	—	22	.600
^ε266			4oo
Beispiel	11

1 g l-Hydroxy-17a-butadiiny!-östradiol wird, wie im Beispiel 1 b)

beschrieben, acetyliert zu l-Hydroxy-^a-butadiinyl-östradiol-l^- 909826/1379

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diacetat vom Schmelzpunkt 184° C (Hexan/Aceton).

^{Wl ε}2ο6 =	19.200
^ε253 ⁼	494
^ε286 ⁼	171
^ε3ο5 ⁼	155
^ε264 ⁼	449
Beispiel 12

Die Lösungen von I,o6 g l-Hydroxy-^a-äthinyl-östradiol-l^- diaoetat in 7o ml Benzol und von Io mg p-Toluolsulfonsäure in 2o ml Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen eingedampft, abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt. Biese Mischung wird 1 Stunde bei Baumtemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Hatriumbicarbonatlösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen, Beseitigen des Lösungemittels und Umkristallisieren aus Hexan erhält man l-Hydroxy-17a-äthinyl-Östradiol-17ß-tetrahydropyranyläther-l,3-diacetat vom Schmelzpunkt 134 - 135° C
UVi ε_2ο7 β 16.800

^ε266 - ³⁹⁴

Beispiel 13

2 g l-Hydroxy-17a-äthinylö8tradiol-17ß-aoetat (hergestellt nach Beispiel 6) werden in 7ο ml absolutem Benzol gelöst. Eine zweite

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Lösung wird durch Auflösen von 2o mg p-Toluolsulfonsäure in 3o ml Benzol hergestellt. Beide Lösungen werden jeweils durch Einengen auf 2/3 ihres Volumens azeotrop getrocknet und nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt. Man rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 8 Stunden bei 5o C, kühlt ab, gibt danach 1 ml Pyridin hinzu, verdünnt mit Äther und wäscht die Lösung mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie über Kleselgel gereinigt. Man erhält 1,5 g l-Hydroxy-^oc-äthinylöstradiol-^ßacetat-l^-ditetrahydropyranyläther als nicht kristallisierbares öl.

Beispiel 14

42o ml l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-aoetaf-l,3-ditetrahydropyranyläther werden in Io ml Methanol mit 2 ml In-KOH (wäßrig) unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Eisessig genau neutralisiert, eingeengt und in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene öl nimmt man in Äther auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt; man erhält 3oo mg l-Hydroxy-17aäthinylöstradiol-l,3-di-tetrahydropyranyläther als nicht kristallisierbares öl.

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Beispiel 15

Analog Beispiel 4 werden o,8 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther veräthert. Man erhält nach chromatographischer Trennung (Kieselgel) o,5 g l-Hydroxy-17aäthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther-17ß-methyläther als nicht kristallisierbares öl.

Beispiel 16

o,9 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l, 3-di-tetrahydropyranyläther-17ß-methyläther werden mit 1 g Oxalsäure und 1 ml Wasser in 5oo ml Methanol 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, in eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben und das ausgefallene Öl mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Man erhält o,5 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-methyläther als Rohprodukt. Es wird analog Beispiel 1 b) verestert zu l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-methyläther-l,3-diacetat, welches als Öl anfällt.

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Claims

Patentanspruch e

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyöstradiol-Derivaten der allgemeinen Formel

in der R-, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocycliechen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet, in der Rp für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoff— heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus 1-Hydroxyöstron durch Grignard!erung oder Umsetzung mit Alkalimetallalkinyliden eine Verbindung der allgemeinen Formel ^0H

OH

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Λ? U93165

hergestellt und je nach Bedeutung, die R₁ und Rp im Endprodukt haben sollen, gegebenenfalls in an sieh bekannter Weise

a) in 1- und 3-Stellung selektiv acyliert oder

b) in 1- und 3-Stellung selektiv veräthert oder

c) in 1-, 3- und 17-Stellung acyliert oder

d) in 1-, 3- und 17-Stellung veräthert

und gewünschtenfalle anschließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in 17-Stellung acyliert oder veräthert, die nach c) erhaltenen Verbindungen in 1- und 3-Stellung partiell verseift.

2.) Verbindungen der allgemeinen formel

OR,

in der R₁ einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoffheterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet, in der Rg für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen sauerstoffheterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurereet und R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht.

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SCHERING AG -■»r- P. 853 / 17 . Mai 1965 P 14 93 165 .8 3.) l-Hydroxy-^oc-ätiiinylöstradiol. 149 3165

4.) l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-l^-diacetat.

5.) l-Hydroxy-17a-äthinylö8tradiol--t:riacetat.

6.) l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-l^-dimethyläther.

7.) l-Hydroxy-^a-atMnylostradiol-l^-dimethylather-^fl-acetat,

8.) l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-triinethyläther.

9.) l-Hydroxy-äthinylö8tradiol-17ß-acetat.

Io.) l-Hydroxy-^a-chloräthinylöstradiol.

11.) l-Hydroxy-17a-butadiinylöstradiol.

12.) l.-Hydroxy-17a-chlorätMnylöatradiol-l,3-diacetat.

13.) l-Hydroxy-17a-butadiinylöetradiol~l,3-d±acetat.

14.) l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-tetrahydropyranyläther-1,3-diacetat.

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15.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2.

16.) Verwendung von Wirkstoffen gemäß Anspruch 2 zur Behandlung gynäkologischer Beschwerden.

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