DE1470160B

DE1470160B - 2 Chlor 9 piperazinopropyliden thioxan thene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470160B
Authority: DE
Inventors: Johann Martin Cincinnati Ohio(VSt A) Grisar
Original assignee: Charles Pfizer and Co Inc
Current assignee: Pfizer Inc

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe Schusses an monosubstituiertem Piperazin und Kaliummit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine carbonat in Amylalkohol durchführen. Eine bevor-Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar- zugte Arbeitsweise besteht darin, mit Methyläthylstellt, deren eis- und trans-Formen und deren Salze 15 keton oder Dimethylformamid und unter Verwendung

mit Säuren. eines mehr als 100°/_oigen Überschusses an monosubsti-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll tuiertem Piperazin von Kaliumcarbonat am Rückfluß für die Chemotherapie von Geisteskrankheiten und zu erhitzen.

insbesondere für die Kontrolle von Erregungszustän- Die Umsetzung der Brompropylidenverbindung mit

den. Außerdem sind diese Verbindungen sehr wirksam 20 Carbäthoxypiperazin wird mit einem Überschuß deszur Verhinderung von Brechreiz. selben in Methyläthylketon durch Erhitzen unter

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Rückfluß durchgeführt, worauf eine Säureextraktion der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, folgt. Das Produkt wird anschließend mit 4n-Kaliumdaß man in an sich bekannter Weise 2-Chlor-9-(3-brom- hydroxyd in 80°/₀igem Äthanol behandelt, so daß man propyliden)-thioxanthen oder gegebenenfalls dessen 25 die Piperazino-propylidenverbindung erhält. Die Umcis- oder trans-Form mit einem Piperazin der allge- Wandlung der Piperazino-propylidenverbindung in das meinen Formel II, erfindungsgemäße Endprodukt wird durch Reaktion

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III a

xr R πη °^^er ^k bewirkt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist

^N~^K2 Ul) ₃₀ Dimethylformamid. Die Reaktion wird etwa 12 bis

180 Stunden bei Temperaturen von etwa 25 bis 85⁰C worin R₂ die Gruppe — A-CO — NH-R oder durchgeführt.

— COOC₂H₅ bedeutet, umsetzt, erhaltenes 2-Chlor- Die auf einem der obigen Wege erhaltenen 2-Chlor-

9 - [3 - (4 - carbäthoxypiperazino) - propyliden] - thio- 9 - [3 - (4 - carbamoylalkyl - piperazino) - propyliden]-xanthen in Gegenwart von Kaliumhydroxyd verseift, 35 thioxanthene lassen sich in an sich bekannter Weise in das erhaltene 2-Chlor-9-(3-piperazinopropyliden)-thio- Säureanlagerungssalze umwandeln. Zum Beispiel kann xanthen mit einer Verbindung der allgemeinen For- die Base in absolutem Alkohol oder einem anderen gemel IHa oder III b, eigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Aceton

_ _rn -J₁^. ' . und der zugesetzten ausgewählten Säure gelöst werden.

CH₂ — Chi CU JNU K (111 a.) ₄₀ Mineralsäure-Anlagerungssalze und organische Säure-X a co NH R (IIIb) anlagerungssalze, z.B. Salze von Salz-, Bromwasser

stoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zi-

worin X ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion tronen-, Wein-, Milch-, Maleinsäure u. dgl. lassen sich bringt und gegebenenfalls anschließend eine so er- auf diese oder andere geeignete Weise herstellen, haltene Base mit einer Säure in ein Salz umwandelt 45 Selbstverständlich verwendet man zur Herstellung und/oder ein erhaltenes cis-trans-Isomerengemisch der Säureanlagerungssalze vorzugsweise solche Säuren, durch fraktionierte Kristallisation in die trans- und die bei der Vereinigung mit der freien Base Salze bilden, cis-Isomeren trennt. deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze ver- <

Das als Ausgangsverbindung benötigte 2-Chlor- hältnismäßig unschädlich sind, so daß die der freien 9-(3-brompropyliden)-thioxanthen wird erhalten, in- 5° Base eigenen vorteilhaften physiologischen Eigendem man 2-Chlorthioxanthenon mit einem Alkoxy- schäften nicht durch die den Anionen zuzuschreibende propylbromid mittels einer Grignard-Reaktion um- Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Sind jedoch setzt, so daß man das. 2-Chlpr-9-hydrpxy79-(3-alkpxyr die Produkte, Salze giftiger Säuren, so .lassen sie sich propyl)-thioxanthen erhält. Diese Verbindung wird leicht durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. dann mit wäßriger konzentrierter Bromwasserstoff- 55 verdünntem. Natriumhydröxyd, in die freie Base umsäure behandelt, während gasförmiger Bromwasser- wandeln. , _:

stoff durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Die bevorzugten neuen psychotherapeutischen Mit-

Dessen eis- und trans-Isomere werden durch fraktio- tel der vorliegenden Erfindung besitzen hohe Wirksam-

nierte Kristallisation aus Isopropyläther erhalten. keit bei der Behandlung von seelischen Erregungszu-

Die Umsetzung von 2-Chlor-9-(3-brompropyliden)- 60 ständen. Die Dosierung ist von verschiedenen Faktoren

thioxanthen mit einer Verbindung der allgemeinen abhängig, z. B. vom Ausmaß der seelischen Erregung,

Formel ob sie mild oder ernst ist. Tabletten oder Kapseln,

O welche 2,5, 5, 10, 25 bzw. 100 mg der erfindungsge-

mäßen therapeutischen Mittel enthalten, sind zweck- £ 65 mäßige Dosierungseinheiten.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Symptomatologie, Antagonismus läßt sich unter Verwendung eines etwa 50%igen Über- gegenüber Amphetamin, Erhöhung der durch Na-

trium - 5 - (1 - cyclohexen -1 - yl) -1,5 - dimethylbarbiturat hervorgerufenen Schlafzeit und Herabsetzung der Rektaltemperaturen bei Mäusen, durch Versuche zur Aufhebung bedingter Reflexe (conditioned avoidance tests) bei Ratten, durch Symptomatologie und Verhinderung des durch Apomorphin herbeigeführten Erbrechens bei Hunden und durch Sympromatologie bei Affen gezeigt.

Es wurde z. B. gefunden, daß das 2 - Chlor-9 - [3 - (4 - N. - methylcarbamoylmethyl - piperazino)-propyliden]-thioxanthendimaleat (Gemisch der cis- und trans-Isomeren) etwa dreimal so wirksam wie N - Dimethylaminopropyl - 3 - chlorphenothiazin - hydrochlorid (»Chlorpromazin«) und trans-2-Chlor-9 - (3 - dimethylaminopropyliden) - thioxanthen (Chlorprothixen) ist. ■.■■'■.·..

Es wurde gefunden, daß eines der Isomeren, welches das Dimaleat mit einem Schmelzpunkt von 157 bis. 159⁰C (Zersetzung) bildet, 6- bis lOmal so wirksam wie das andere Isomere und 3- bis 5mal so wirksam wie das,Isomerengemisch ist, ..;.....

Eine Untersuchung über die Verhinderung von Brechreiz bei Hunden, wobei die Verbindungen intravenös verabreicht wurden, zeigte, daß die Brechreizverhinderung (ED₅o-Wert) von cis-2-Chlor-9-[3-(4-N - methylcarbamoylmethyl - piperazino) - propyliden]-thioxanthen etwa dreimal so groß wie bei einem Gemisch aus den eis- und trans-Isomeren ist. Die Brechreizverhinderung (ED₅₀-Wert) von cis-2-Chlor-9-{3-[4-(2 - N - methylcarbamoyläthyl) - piperazino] - propyliden}-thioxanthen z. B. war etwa 5- bis 8mal so stark wie bei dem cis-trans-Gemisch.

Versuchsbericht

Sämtliche der folgenden Daten wurden nach den in ίο Psychopharmacologia (Berl.), 12, S. 142 bis 157 (1968), beschriebenen Versuchsmethoden ermittelt.

Verbindung A: ■· .

trans-2-Chlor-9-{3-[4-(2-N-methylcarbamoyläthyl)-piperazino]-propyliden}-thioxanthen- dimaleat.

Verbindung B: _:

cis/trans-2-Chlor-9-[3-(4-carbamoylmethyl-piperazino)-propyliden]-thioxanthen-dimaleat.

20 Verbindung C:

trans-2-Chlor-9- [3-(4-N-methylcarbamoylmethylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen-dimaleat. 1. Toxizität bei männlichen Albinoratten und -mäusen (Charles River C-DJ), Gewicht der Ratten 53. bis 87 g, der Mäuse 19 bis 25 g. . : ·

Ver bindung	Versuchstier	Art der Verabreichung	LD₆₀ (mg/kg)
A	Albino-Mäuse	oral (1 %-\väßrige Suspension)	278
A	Albino-Mäuse	i. p. (0,5 %-Suspension in Ringer-L.)	150
A	Albino-Ratten	oral (5 %-wäßrige Suspension)	580
A	Albino-Ratten	i. p. (2 °/₀ Suspension in Ringer-L.)	120
B	Albino-Mäuse	oral	180
:■■" "■'; ^B ■■ .'	Albino-Mäuse	i. P-	150
Chlorpromazin	Mäuse	i- P-	165
Chlorpromazin	Ratten	i.p.	62

2. Amphetamin-Antagonismus bei Mäusen:
Verabreichung: i.p.

Verbindung A

Chlorpromazin . 5. Wirkung auf durch Apomorphin hervorgerufene Emesis bei Hunden, ED₅₀ (mg/kg i. p.) zur Blockierung der Emesis:

- Verbindung A

362 ± 15,9

Chlorpromazin

900 bis 1000

4. Versuche zur Aufhebung der bedingten Reflexe (conditioned avoidance test) bei Ratten: ED₅₀ mg/ kg, i. p.

A · ■ ;	Verbindung B	C	Chlorpromazin
1,0 ± 0,1	etwa 5	1,2 ±0,1 .	3,2 bis 10

+++(1,0 mg/kg) ++(1,0 mg/kg)

+++(0,5 mg/kg)
(Skala: + schwach; ++mäßig; +++ ausgeprägt.)

3. Antiemetische Wirkung bei Hunden, ED₅₀ μg/ kg, i. p.

Verbindung

0,1 bis 0,3

_; 0,1 bis 0,2

Chlorpromazin

etwa 0,7

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden eis- und trans-Isomere hergestellt. Zwar zeigen die isomeren Gemische therapeutische Eigenschaften der gleichen Art wie die.reinen Isomeren, doch war die Wirksamkeit bei dem einen reinen Isomeren in allen untersuchten Fällen größer als bei dem anderen. Außerdem läßt sich das weniger wirksame Isomere in das wirksamere umwandeln, z. B. durch Einstellung des Gleichgewichts mittels Säure und anschließende fraktionierte Kristallisation, und ist daher wirksam als .Zwischenprodukt.

. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

5 6

B e i s ρ i e 1 1 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendigtem

Erhitzen am Rückfluß wird das Lösungsmittel durch

2-Chlor-9-[3-(4-carbamoylmethyl-piperazino)- Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt, 2-Chlor

propyliden]-thioxanthen-dimaleat 9 - [3 - (4 - carbäthoxypiperazino) - propyliden] - thio-

5 xanthen, wird in 125 ecm Äther gelöst, und der Äther-

Eine Lösung von 3,52 g (0,01 Mol) 2-Chlor- extrakt wird zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen. 9-(3-brompropyliden)-thioxanthen und 4,3 g (0,03 Mol) Der Ätherextrakt wird zweimal mit je 50 ecm 1 n-Salza-Piperazinylacetamid in 100 ecm Methyläthylketon säure behandelt, um eine Säureextraktion des Prowird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungs- duktes zu bewirken. Die abgetrennte organische mittel wird durch Vakuum-Destillation entfernt. Das io Schicht wird zweimal mit je 50 ecm Wasser geProdukt wird mit 25 ecm Äther extrahiert, und der waschen. Das Waschwasser wird mit den Salzsäure-Ätherextrakt wird zweimal mit je 50 ecm Wasser ge- extrakten vereinigt und zweimal mit je 25 ecm Äther waschen. Der Ätherextrakt wird zweimal mit je 50 ecm gewaschen, und die abgetrennte wäßrige Schicht wird ln-Salzsäure behandelt, um das Produkt zu extra- durch Zusatz von 20%iger Natriumhydroxydlösung hieren. Die abgetrennte organische Schicht wird zwei- 15 alkalisch gemacht. Die Carbäthoxyverbindung wird mal mit je 50 ecm Wasser gewaschen. Das Wasch- mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser wasser wird mit den Salzsäureextrakten vereinigt und gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation zweimal mit je 25 ecm Äther gewaschen, und die abge- entfernt. Die Carbäthoxyverbindung wird etwa 12 Stuntrennte wäßrige Schicht wird durch Zusatz einer den mit 4n-Kaliumhydroxyd unter Erhitzen am Rück-20%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. 20 fluß in 80 % Äthanol behandelt, so daß man 2-Chlor-Das rohe Produkt wird mit Äther extrahiert, und der 9-(3-piperazinopropyliden)-thioxanthen erhält. Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasser- Ein Gemisch aus 2,8 g 2-Chlor-9-(3-piperazinoprofreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs- pyliden)-thioxanthen und 1,14 g Acrylamid in 30 ecm mittel wird durch Destillation entfernt. Das Produkt Dimethylformamid wird 48 Stunden bei 6O⁰C gewird in 10°/₀igeT Ausbeute als freie Base erhalten. 25 rührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser ge-

Die freie Base wird in das Dimaleat umgewandelt, gössen, und das Produkt wird mit Äther extrahiert,

indem man die Base in 10 Gewichtsteilen Isopropanol Nach dem Waschen mit Wasser wird die Ätherschicht '

löst, die Lösung mit einer Lösung von 2 Mol-Äqui- zweimal mit je 50 ecm 1 η-Salzsäure behandelt, um das

valenten Maleinsäure in 10 Gewichtsteilen Isopropanol basische Produkt zu extrahieren. Die abgetrennte

behandelt, den kristallinen Niederschlag durch FiI- 30 organische Schicht wird zweimal mit je 50 ecm Wasser

trieren entfernt und den Niederschlag aus einem Iso- gewaschen. Das Waschwasser wird mit den Salzsäure-

propanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Das Di- extrakten vereinigt und zweimal mit je 25 ecm Äther

maleat schmilzt bei 160 bis 162° C. gewaschen, und die abgetrennte wäßrige Schicht wird

Das als Ausgangsverbindung benötigte 2-Chlor- durch Zusatz von 10%iger Natriumcarbonatlösung

9 - (3 - brompropyliden) - thioxanthen wird folgender- 35 alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt wird mit

maßen hergestellt: Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser ge-

Ein Gemisch aus 0,4 Mol 3-t-Amyloxypropyl- waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das

magnesiumbromid und 0,2 Mol 2-Chlorthioxanthenon Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Das

in 1200 ecm wasserfreiem Äthyläther wird 24 Stunden entstandene Öl wird durch Behandlung mit Holzkohle

am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen unter Rück- 40 in Isopropanol entfärbt.

fluß wird das Reaktionsgemisch mit 2000 ecm einer Die freie Base wird in das Dimaleat umgewandelt,

Ammoniumchloridlösung (20 g Ammoniumchlorid in indem man die Base in 10 Gewichtsteilen Isopropanol

100 ecm Wasser) versetzt. Die Ätherphase wird abge- löst, die Lösung mit einer Lösung von 2 Moläqui-

trennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach valenten Maleinsäure in 10 Gewichtsteilen Isopropanol

Verdampfen des Äthers erhält man rohes 2-Chlor- 45 behandelt, den kristallinen Niederschlag durch FiI-

9-hydroxy-9-(3-t-amyloxypropyl)-thioxanthen, welches trieren entfernt und den Niederschlag aus einem

durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt Wasser-Methanol-Gemisch umkristallisiert. Das Di-

wird und dann einen Schmelzpunkt von 109 bis 110⁰C maleat wird in 38%iger Ausbeute erhalten und·

aufweist. Das Produkt wird mit 1600 ecm wäßriger schmilzt bei 175 bis 177 ⁰C (Zersetzung), konzentrierter Bromwasserstoff säure (48 %) 1 Stunde 50

unter Rückfluß erhitzt, und während dieser Zeit wird Beispiel 3

gasförmiger Bromwasserstoff durch das Reaktion*- 2-Chlor-9-{3-[4-(2-N-methylcarbamoyläthyl)-

gemisch geleitet. 4 Liter Wasser werden dem Gemisch piperazino]-propyliden}-thioxanthen-dimaleat zugesetzt, und das rohe Produkt wird mit Äther extra-

hiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Natrium- 55 Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird wiederholt,

bicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Der wobei man an Stelle von Acrylamid stöchiometrisch

Äther wird verdampft, und der ölige Rückstand wird äquivalente Mengen von N-Methylacrylamid ver-

aus einem Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wendet. Der Schmelzpunkt des Dimaleats beträgt

so daß man 2-Chlor-9-(3-brompropyliden)-thioxanthen 174bisl77°C.

mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 65 ⁰C erhält. 60 Beispiel4

Beispiel 2 2-Chlor-9-[3-(4-N-methylcarbamoylmethyl-

piperazino)-propyliden]-thioxanthen-dimaleat

2-Chlor-9-{3-[4-(2-carbamoyläthyl)-piperazino]- „. ^ . , „ ,_ . „, . .. .

prop_yliden}-thioxanthen-dimaleat _K ^Em,.?^emi*^{ch au}* ³'⁵⁷ f «"«* 3-piperazino-

' ·* 65 propyliden)-thioxanthen, 4,28 g a-Chlor-N-methyl-

Eine Lösung von 0,01 Mol 2-Chlor-9-(3-brom- acetamid und 2,76 g Kaliumcarbonat in 30 ecm Di-

propyliden)-thioxanthen und 0,03 Mol Carbäthoxy- methylformamid wird 25 Stunden bei Raumtempe-

piperazin in 100 ecm Methyläthylketon wird etwa ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser

gegossen, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Ätherschicht zweimal mit je 50 ecm 1 η-Salzsäure behandelt, um das basische Produkt zu extrahieren. Die abgetrennte organische Schicht wird mit den Salzsäureextrakten vereinigt und zweimal mit je 25 ecm Äther gewaschen und mit 10%'ger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Das entstandene Öl wird durch Behandlung mit Holzkohle in Isipropanol, das eine Spur Schwefelkohlenstoff enthält, entfärbt. Die freie Base läßt sich dadurch in das Dimaleat umwandeln, daß man sie in 10 Gewichtsteilen Isopropanol löst, die Lösung mit einer Lösung von 2 Moläquivalenten Maleinsäure in 10 Gewichtsteilen Isopropanol behandelt, den kristallinenen Niederschlag durch Filtrieren entfernt und den Niederschlag aus einem Wässer-Acetonitril-Gemisch umkristallisiert. Das Dimaleat wird in 67%iger Ausbeute erhalten und schmilzt bei 141 bis 143⁰C (Zersetzung).

Die freie Base zeigt in Chloroform unter dem Maxima im Infrarotspektrum ein charakteristisches Maximum bei 1680 cm""¹; dies zeigt die Anwesenheit der Amidcarbonylgruppe an. Das Ultraviolettspektrum der freien Base zeigt λ_ηαχ 325 ΐημ und λ_ηαχ 270 ηιμ; dies zeigt die Anwesenheit der A 9-Doppelbindung an.

B e i s ρ i e 1 5

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man an Stelle von a-Chlor-N-methylacetamid stöchiometrisch äquivalente Mengen anderer geeigneter N-substituierter «-Chlor- oder Bromacetamide verwendet. Es wurden die folgenden am Stickstoffatom des Carbamoylmethylrestes substituierten 2-Chlor-9 - [3 - (4 - carbamoylmethyl - piperazino) - propyliden]-thioxanthene erhalten:

CH-CH₂-CH₂-N

N-R'

	O Il	R'	Schmelzpunkt des Dimaleats . (⁰C)
	Il Q O
-CH₂	Q	— NHCH₂CH₃	148 bis 150
-CH₂	— NHCH(CH₃)_a	165 bis 167

Beispiele

2-Chlor-9-{3-[4-(l-N-methylcarbamoyläthyl)-piperazino]-propyliden}-thioxanthen-dimaleat

Beispiel 7

2-Chlor-9-[3-(4-N-methylcarbamoylmethylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen-dihydrochlorid

Das Salzsäureanlagerungssalz von 2-Chlor-9-[3-(4 - N - methylcarbamoylmethyl - piperazino) - propyliden]-thioxanthen wird dadurch hergestellt, daß man eine Acetonlösung der freien Base mit einer wäßrigen Lösung mischt, die eine stöchiometrisch äquivalente

ίο Menge Salzsäure enthält, und die erhaltene Lösung eindampft. Das Hydrochlorid wird als kristalliner Feststoff erhalten.

Beispiele

cis-2-Chlor-9-[3-(4-N-methylcarbamoylmethylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen-dihydrobromid

Eine Lösung von 4,19 g der freien Base von Beispiel 4 in 100 ecm 95%igem wäßrigem Isopropanol wird mit 2 ecm konzentrierter Bromwasserstoff säure versetzt. Während die Lösung langsam abgekühlt wird, trennt sich 1 g eines kristallinischen Salzes mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 232°C (Zersetzung) ab. Die Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt und aus 95%ig^em wäßrigem Isopropanol iimkristallisiert und schmilzt bei 236 bis 238⁰C (Zersetzung). Eine Prüfung mittels Dünnschicht-Chromatographie zeigt, daß das Produkt weniger als 5% des trans-Isomeren enthält.

B e i s ρ i e 1 9

trans-2-Chlor-9-[3-(4-N-methylcarbamoylmethylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen-dipikrat

. Die nach dem Abfiltrieren des Dihydrobromids von Beispiel 8 erhaltene Mutterlauge, die 0,04 Mol einer Mischung von etwa 70% trans- und 30% cis-Iso-

meren enthält, wird mit einem halben Äquivalent (0,04 Mol) Pikrinsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und zweimal aus 80%igem wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Das er- : haltene Dipikrat schmilzt bei 220 bis 221⁰C und ist das trans-Isomere, welches weniger als 5 % des cis-Isomeren enthält. Die Analyse für C₂₃H₂₆ClN₃OS · 2C₆H₃N₃O₇ ergab:

45

Berechnet gefunden N 14,2 o/o;
N 14,1%·

Beispiel 10

55 cis-2-Chlor-9-[3-(4-N-methylcarbamoylmethyl-. piperazino)-propyliden]-thioxantheri-dipikrat

Dieses Isomere wird erhalten, indem man eine Lösung der freien Base (Isomerenverhältnis 1:1) in 70%igem wäßrigem Dimethylformamid mit zwei Moläquivalenten Pikrinsäure versetzt. Die Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 223 bis 224° C (Zersetzung). Die Analyse für C₂₃H₂₆ClN₃OS · 2C₆H₃N₃O₇ ergab: :..< ■ ■ ■:' , ■ ■ ■ .·■ . .

Berechnet
gefunden

N 14,2%;
N 14,1 V₀.

Diese Verbindung wird nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch in diesem Falle 2-Chlor-9-(3-piperazinopropyliden)-thioxanthen mit «-Chlor-N-methylpropionamid umgesetzt wird. Das Dimaleat hat einen Schmelzpunkt von 176 bis 177⁰C.

• Beispiel 11

trans-2-Chlor-9-[3-(4-N-methylcarbamoylmethylpiperazino)-propyliden]-thioxanthen-dimaleat

Das trans-Dipikrat von Beispiel 9 wird in die freie Base umgewandelt, indem man eine 60%ige Lösung des trans-Dipikrats in wäßrigem Methanol durch

109 512/387

Amberlite Nr. Ir-45 (Rohm & Haas: ein schwach basisches Polyamin-Anionenaustauscherharz auf Polystyrolgrundlage) leitet. Das trans-Isomere der freien Base wird in 10 Gewichtsteilen Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 2 Moläquivalenten Maleinsäure in 10 Gewichtsteilen Isopropanol versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Wasser-Acetonitril-Gemisch umkristallisiert, so daß man das trans-Dimaleat erhält, das bei 157 bis 159°C schmilzt. Die Analyse für

ergab:

Berechnet
gefunden

C₂₃H₂₆ClN₃OS · 2C₄H₄O₄

... C 56,4%, H 5,2%, N 6,4%;
... C 56,2%, H 5,5%, N 6,1%.

Beispiel 12

trans-2-Chlor-9-{3-[4-(2-N-methylcarbamoyläthyl)-piperazino]-propyliden}-thioxanthen

Eine Lösung von 3,31 g trans-2-Chlor-9-(3-brompropyliden)-thioxanthen und 3,25 g l-(N-methylcarbamoyläthyl)-piperazin in 75 ecm Aceton wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung wird das Lösungsmittel verdampft, und es werden 100 ecm Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das Produkt wird dreimal mit je 40 ecm Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird mit 75 ecm Wasser gewaschen. Der Methylenchloridextrakt wird zweimal mit je 50 ecm 1 η-Salzsäure behandelt und mit einer 10%'gen Lösung von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das Produkt wird dreimal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei 2,5 g' (60%ig^e Ausbeute) eines Produktes mit einem

10

IO

Schmelzpunkt bei 159 bis 161°C zurückbleiben. Das Produkt wird aus einem Gemisch von 3 Teilen Isopropyläther und 1 Teil Methylenchlorid umkristallisiert und schmilzt bei 166 bis 167⁰C. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigt, daß das Produkt weniger als 10% des cis-Isomeren enthält.

Beispiel 13

cis-2-Chlor-9-{3-[4-(2-N-methylcarbamoyläthyl)-piperazino]-propyliden}-thioxanthen

Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung von cis-2-Chlor-9-(3-brompropyliden)-thioxanthen wiederholt. Das erzielte kristalline Produkt hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 147 ⁰C.

Die als Ausgangsverbindungen für die Beispiele 12 und 13 benötigten eis- und trans-Isomeren von 2-Chlor-9-(3-brompropyliden)-thioxanthen werden dadurch erhalten, daß man 16,2 g Isomerengemisch (1: 1) zu 100 ecm Isopropyläther gibt und auf O⁰C abkühlt. Das cis-Isomere wird filtriert und aus Isopropyläther umkristallisiert. Es schmilzt bei 82 bis 86 ⁰C. Die Analyse für C₁₆H₁₂BrClS ergab:

Berechnet
gefunden

O, 54,6%, H 3,4%;
O, 54,8%, H 3,5%.

Der Zusatz von n-Hexan zu der nach der Entfernung des cis-Isomeren übrigbleibenden Mutterlauge führt zur Ausfällung des trans-Isomeren mit einem Schmelzpunkt bei 85 bis 87°C.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Chlor-9-piperazinopropyliden-thioxanthene der allgemeinen Formel I

CH-CH₂-CH₂-N

-Cl

N —A —C —NH-R

in der R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, deren eis- und trans-Formen und deren Salze mit Säuren. .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Chlor-9-(3-brompropyliden)-thioxanthen oder gegebenenfalls dessen eis- oder trans-Form mit einem Piperazin der allgemeinen Formel II, -

60

HN

N — R,

(Π)

worin R₂ die Gruppe — A — CO — NH — R oder — COOC₂H₅ bedeutet, umsetzt, erhaltenes 2-Chlor-9-[3-(4-carbäthoxypiperazino)-propyliden]-thioxanthen in Gegenwart von Kaliumhydroxyd verseift, das erhaltene 2-Chlor-9-(3-piperazinopropyliden-thioxanthen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III a oder III b,

CH₂ = CH — CO — NH — R (III a)
X —A —CO —NH-R (HIb)

worin X ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz umwandelt und/oder ein erhaltenes Cis-trans-Isomerengemisch durch fraktionierte Kristallisation in die trans- und cis-Isomeren trennt.

3. trans-2-Chlor-9-{3-[4-(2-N-methylcarbamoyläthyl)-piperazino]-propyliden}-thioxanthen und dessen Salze mit Säuren.