DE1470060A1 - 2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1470060A1
DE1470060A1 DE19641470060 DE1470060A DE1470060A1 DE 1470060 A1 DE1470060 A1 DE 1470060A1 DE 19641470060 DE19641470060 DE 19641470060 DE 1470060 A DE1470060 A DE 1470060A DE 1470060 A1 DE1470060 A1 DE 1470060A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
general formula
coor
meaning
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641470060
Other languages
English (en)
Inventor
Sarett Lewis Hastings
Matzuk Alexander Richard
Tsung-Ying Shen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1470060A1 publication Critical patent/DE1470060A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

MEERCK & CO., INCORPORATED Rahway» New Jersey« V.St.A.
2,5-I>iawibicyolo-/5,2,j/7-heptane und -octane und Verfahren su
Ihrer Herstellung
Oegenatand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
.ca
In der R1 und Hg Wasserstoff« Alkyl, Aryl. Heteroaryl» Aralkyl» Alkanoyl, Alkanoyloxyalkyl, Arelkanoyloxyalkyl, Aroyl, Heteroaroyl» Aralkanoyl« Aralkenoyl» Carbalkooqr, C*rbophenoxy, CarbobenzyXoxy, Dialkyloarbamoyl, Diaryloarbamoyl, Carbalkoxyalkyl, Aryleulfooyl, Arylthlo, Nitroso« Amino, Aroylamino» Acylamino« alkyliertes Amino» Aralkylamino, Heteroarylalkyl, Pyryl, N-Heteroarylsulfonyl* N-Beteroaryloarboxy oder M-Heteroarylaminoalkyl und R5 eine AlkylenbrOeke mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeuten» sowie ein Verfahren zur Herstellung
• 1 -
909829/152*
U70060
a.
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man A) einen Ester der allgemeinen Formel IX
COOR4
II
in der R- die oben angegebene Bedeutung hat und. R4 Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder ein substi-W tuiertes Derivat eines solchen Restes bedeutet, entweder mit Kaliumphthalimid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und den so erhaltenen Biephthalimidoester durch Erhitzen mit einer Base, wie Hydrazinhydrat, in einen Diaminoester oder dessen Dihydroehlorid-Säureadditionsverbindung der allgemeinen Formel XXI
COOR4 COOR4
in der R- und R4 die obige Bedeutung haben, überführt oder den Bisphthalimidoester verseift und in die entsprechende α,α1-Di aminosäure öberführt und diese mit eines Alkohol der Formel R4OH, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in den Diaminoeeter der allgemeinen Formel XXX oder einen Beter der Formel IX durch Erhitzen unter Druck mit
Ammoniak in Gegenwart eines Kupferkatalysator· in einem
909829/1524ßAD original - 2 -
U70060 3
hochsiedenden Lösungsmittel, welches ein säurebindendes
Mittel enthält, unmittelbar in den Diaminoester der Formel III überführt,
dass man diesen Diaminoester durch Erhitzen in einem inerten
Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einer
starken Base in ein cyclischen Bisamid der allgemeinen Formel
IV
in der R, die obige Bedeutung hat, umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
^-CH2-—— CH
url ' - ' ■ ■ vrl^
in der R^ die obige Bedeutung hat, reduziert, und feggebengnfalls die Verbindung der Formel V oder die Dihydrochloride Säureaddlt--j.onsvBrbindung in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw« Suspension oder in einem eine organische Base enthaltenden rert rr. Lösungsmittel durah Behandlung mit 2 oder mehr KcI E4X, wobei X eine bei der Umsetzung mit einer Amine-
909829/1524
BAD ORIGINAL
H70060 H
gruppe leicht abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise Halogen» SuIfonat, Epoxid,oder Diazid ist und R1 die obige Bedeutung ausgenommen Viasserstoff hat« in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI
in der R« und R-. die obige Bedeutung haben und R« nicht Wasserstoff ist. Überführt, oder gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Dihydrochlorid-Säureadditionsverbindung durch Umsetzung mit 1 Mol H1X, in der R1 und X die obige Bedeutung haben, ausgenommen Wasserstoff, in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw. Suspension oder in einem eine organische Base enthaltenden inerten Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
CH2
umwandelt, in der R1 und R, die obige Bedeutung haben, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Behandlung mit 1 Mol R2X, wobei R2 und X die obige Bedeutung haben und R2 nicht Wasserstoff ist, unter den gleichen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
BAD ORiQiNAL
-Sb-
909829/1524
U70060
CH2 «——Ι· Λ·» ^Ja ·' 2 VXjLX
UIl ——————— WHp
in der R1, R2 und R-, die obige Bedeutung haben und R1 und R2 nicht Wasserstoff sind, Überführt, und gegebenenfalls aus dieser eine R1-Gruppe, beispielsweise durch Verseifung, abspaltet, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX
XH8-
-CH-
H——Ή ^-^^3 ^Ji11R2 JtX
C.
in der R2 und R, die obige Bedeutung haben und R2 nicht Wasserstoff ist, durch Behandlung mit R1X, wobei R1 eine andere Bedeutung hat als der ursprüngliche Rest R1 und X die obige Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel VIII überführt, oder
B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfonyl, Arylthio, Heteroarylalkyl, Pyryl, oder N-Heteroarylsulfonyl bedeuten, einen Ester der Formel II entweder mit überschüssigem R1NH2, wobei R1 die obige Bedeutung hat, in einem hochsiedenden Lösungsmittel in Gegenwart von Kupferpulver und einem s&urebindenden Mittel, gegebenenfalls unter Druck zu einer Verbindung der allgemeinen : Formel X
909829/1524 - 2c -
U70060
NHR1
CH CCK)Ri
»CH COOR^
NHR1
In der R1 die obige und R* und R^ die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt« diese duroh Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytlsohen Menge einer starken Base in ein oyollsohes Bisamid der allgemeinen Formel XI
\ Π Λτ« J& J»i AJ.
in der R1 die obige und R* die unter A genannte Bedeutung haben» umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel fUr Carbonylgruppen in einem Inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VI reduziert, oder einen Ester der Formel II mit 1 Mol R1NH2 zu einem Oemlseh aus einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
NHR1
OH COOR2.
C 'Br
- 2d -
909829/1524
H70060
in der R1 die obige und FL· und R4 die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt und dieses Gemisch chromatographisch zerlegt, worauf man die Verbindung der Formel XII entweder mittels Kaliumphthalimid in einem inerten Lösungsmit tel in einen Phthalimldoester und diesen mit einer Base wie Hydrazinhydrat in einen Ester der allgemeinen Formel XIIT
NHR1
COOR4
— CH COOR4
NH2
In der R1, R, und R4 die obige Bedeutung haben, oder durch Behandlung mit R2NH2I wobei R die obige Bedeutung hat, in einem hochsiedenden Lösungsmittel in Gegenwart von Kupferpulver und einem säurebindenden Mittel, im Bedarfsfall unter Druck, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
NIfR1
t ··
CH -COOR4
COOR4
NKR2
in der R1, R2, R, und R4 die obige Bedeutung haben, überführt, und die Verbindung der Formel XIII bzw. XIV durch Erhitzen in einem Inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Base in ein cyclisches Bisamid der allgemeinen Formel XV
- 2e
909829/152£ADORlGlNAL
U70060
R1 N
.CH.
NH
XV
CH'
in der R1 und R die obige Bedeutung haben, bzw. der Formel XVI
XVI
in der R1, R2 und R~ die obige Bedeutung haben, umwandelt und das Bisamid durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VII bzw. VIII reduziert, die gegebenenfalls nach den Angaben unter A) weiterbehandelt wird, oder
C) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ und R2 die unter B genannte Bedeutung haben, einen heterocyclischen Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln XVII, XVIII und XIX
HpN ■"■ CH
COOR1
NH1 " CH,
XVII
CH2'
NR1
XVIII
COOR1^ -CH
R1-NH-
CH
CH2
NR2 XIX
2f -
909829/1524
U70060
bzw. der allgemeinen Formeln XX und XXI
?3
R1-NH-CH
COOR^
CH
NH
XX
H2N CH,
COOR4
N-R1
CH2-
XXI
in denen R1, R2 die unter B genannte Bedeutung und R-* und R^ die unter A genannte Bedeutung haben, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytisohen Menge einer starken Base in ein bicyclieohes Nonoamid der allgemeinen Formeln XXII, XXIII, XXIV O4
-CH-
N-H XXII
CH"
CH,
"W
-CH
XXIII
CH:
XXIV
bzw. der allgemeinen Formeln XXV, XXVI
- 2g -
909829/1524
U70060
AO
,CH-^ ^C :,CH^
^-H H-N^ R
CH
XXV XXVI
in denen R«, Rg und R, die obige Bedeutung haben« umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für k Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formeln V, VI4 VII oder VIII, in denen E1, R2 und Rj, die obige Bedeutung haben» reduziert, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln V, VII und VIII nach den Angaben unter A) weiterbehandelt.
Se wurde eine neue Klasse von bicyclischen heterocyclischen Verbindungen gefunden, die Je nach den an die Stickstoffatome gebundenen Substltuenten verschiedenen Anwendungszwecken zugänglich sind. Es wurden unsubstituierte bicyclische hetero-
BAD ORiGINAI. - 2h -
909829/1524
U70060
cyclische Verbindungen gefunden, die Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen dieser Klasse darstellen und ausaordern auch eine eigene Wirksamkeit in verschiedenen biochemischen Hinsichten besitzen. Die N-substituierten Verbindungen göofiss der Erfindung sowie auch die unsubstituierten Verbindungen können Antihistnminika, Antieaetika, Antiallergika, Beruhigungsmittel, ParasitenVertilgimgoioittel, hypotonische Mittel, Depressionsmittel für das zentrale Nervensystem, Sadativa, Antibiotika, krampflösande Mittel» sohmorzstillenda Mittel und in einigen Fällen auch Anregungsmittel für das zentrale Nervensystem sein. Z.B. zeigt 2-^a-(2-0hlor-*10=phenothiasinyl)-propyl7-5-hydroxyäthyl-2t5-diazabioyolo-^2',2,27-ootan eine starke Aktivität als Beruhigungsmittel, wahrend das unsubstitulerte 2,5-Diasabioyclo-/?,2,^-ootan als wuraabtreibendee Mittel wirkt und auooerden als Zwischenprodukt zur Herstellung der N-substituiertcn Verbindungen verwendbar ie*, wie es in der nachstehenden Reaktionsfolge und den Beispielen beschrieben 1st. Als wurmabtreibendes Mittel wird die letztere Verbindung oral in einer Dosis von mindestens 100 mg/kg dargereicht.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss auf verschiedenen, in der nachfolgenden Reaktionsfolge dargestellten Synthesswegen hergestellt. Die wichtigsten dieser Verfahren sind im Teil A der Reaktionsfolge erläutert. Diese Verfahren beruhen in erster Linie auf die Bildung von a,af-Dibrondicarbonsäureestem der allgemeinen Foraal der Verbindung IV. Diese Ester werden durch Bromierung der α-ständigen Kohlenstoffatome einer Diocarbonsäure und Umwandlung der Carboxylgruppen auf dem Wege über die Säureohloride in Estergruppen hergestellt.
BAD ORIGINAL
909829/1524 BA
Jl
Reaktionefolge
U70060
09.829/1524
"7ΠΤ"
Reaktionsfolge
U70060
B.
R, -3
H-
ίί
%-CH
τε
QooRi,
Vtf, R-NH-CH
/f-
-CH
^CH2
fxVUL
909829/1524
U70060
Erläuterung, zu der^obijgen Reaktionsfpl
Bedeutung der Raate:
R1 und Ro sind In der Beschreibung definiert mit d&r Ausnahma, dass sie andore Gruppen als Wasserstoffatoisa bedeuten» und dass diese Gruppen voneinander verschieden sind.
R, bedeutet den Methylen- oder Äthylenrest.
R^ ist eine vereoternde Gruppe (ein Alkyl-, Aryl-,
Aralkyl-, Alkenyl-, Cyoloalkyl-, niederer AIkoxymethyl-, Cyanmathylroot oder ein substituiertee Derivat eines Dolchen Restes), vorzugowolss ein niederer Alkylreet, wie der Methyl- odar Xthylrest.
Reagenzien;
φ Brom oder ultraviolettes Licht«
© Überschußβige8 SOCl2.
φ Man setzt dao Rohprodukt von(?)zu R^OH zu.
φ Man erhitzt in einem inerten lösungsmittel (z.B. Dimethylforinamid) mit Kaiiunphthaiimid.
φ Man erhitzt Bit einer organischen oder anorganischen Base (z.B. Hydrazinhydrat} in einem inerten Lösungsmittel (z.B, R+OH).
φ Man erhitzt in einem inerten Lösungsmittel (z.Bo CH5OH)1 welches mindestens eine katalytische Menge einer starken Base (z.Bo NaOCH,) enthält.
909829/1524 «»
U70060
CJ) Man oi'hltzt mit eineia starken Reduktionsmittel für Carbonylgruppen (ε.B. Lithiuia&luwiniuEiiydrid) in einem inerten Löeungemlttel (2.B. Dloxan).
φ Umaotsims mit 2 oder ciohi? MoI R1X, wobsi X eine bei der VraeetsttBg mit einer Anlnogsruppe leicht abepaltbare Gruppe bedeutet, gawiilmlioh Halogen, aber auch SuIf onat, Epoxy el, Musside ixw.). Die UiBBetzung kann in einer wäoarigen alkalischen Suspension der Verbindung VIII oder mit einer eine organische Base enthaltenden Lösung der Verbindung VIII in einem inerten Lösungoiaittel durchgeführt werden·
© Umaetsung mit 1 Mol R1X in dor gleichen Weiee wie Q) , aber gewöhnlich äuroli Verfolgung dee pH-Werte0 und Titrieren gesteuert.
Umsetzung nit RgX in der gleichen Woiaa wie Φ · Ab3paltun(S gavineo:: H1-Gruppen duroh besondere Mittel, die dio Rg-Gruppe nicht angreifen (ß.B. Verseifung, wenn R1 ein Aoylrest und Rr, ein Alkyl^set ist). Vile ^ , aber mit R1X, wobei R^ eino andere Bedeutung hat als der ursprüngliche Rest R1.
Umsetzung mit UbersoIitisiaigeQ R1NH9 in einem ho cha ie danden Lösungsmittel (s.S. Hitrobenzol) in Gegenwart von KupferpulTer und einem etiurebindemdon Mittel (r..B. Ha2OOa)t ßogeb«n©n:?all3 unter Druck, wann dies zur Zurüokhaltuiig des Amine In dcra Gemieoh bei höheren Temperaturen (150° 0 oder höher) erforderlich ist.
909829/1524 -
BAD
Λ 1Α70060
Roa^ennien:
Umsetzung rait 1 KoI R1NHg An der gleichen Weise /ie mit ansohliesoender chromatographiaohor Trennung unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Petroläther zum Eluiersn aue einer Aluminiumoxydsäule. Umsetzung mit RgNHg in der gleichen Weiee vie (T^) · Umsetzung ait NH, in der gleichen Weise wie (^ unter Anwendung von Druck.
Die Bromierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von rotem Phosphor als Katalysator. Als Ausgangsstoffe werden Glutarsäure oder Adipinsäure verwendet. Naoh dem Bromiersn werden die Carboxylgruppen verestert, indem sie zunäohot mit Thionylchlorid in Säureohloridgruppen übergeführt und diese mit einem Alkohol umgesetzt werden. Dieser Bromester ist das Zwischenprodukt, von welchem aus es verschiedene Synthesewega gibt, je nachdem, wslohe Verbindung hergestellt werden soll» Naoh der vielseitigsten dieser Methoden wird das Brom über das Phthalimid oder unmittelbar mit Ammenick duroh Aminogruppen ersetzt. Die Phthalimidreak« tion wird duroh Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit Kaliumphthaliraid durchgeführt. Der Bisphthalimidoester lässt sich leicht durch Erhitzen mit einer Base, wie Hydrazinhydrat, in den Diaminoester überführen. Man kann aber auch den Dibromester durch Erhitzen unter Druck mit Ammoniak in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, welches ein säurebin-
909829/1524 a
. " ö " BAD ORIGINAL
dendea Mittol, vie Natriumcarbonat, enthält, imwtttelbar in don Diaminoestez" überführen. Dar «,a'-Diaujinoooter (Verbindung VI) wird d&nn duroh Erhitzen in einem inerten !lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart einer mindestens katalytischen Menge einer wasserfreien Base, wie Natriummethylat, durch Ringschluss in ein cyclisches Bisasaid übergeführt. Die eo erhaltenen cyclischen Bioamide (VII), die eine Ausführungeform der Erfindung darstellen, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der weiteren Verbindungen verwendbar.
Die Amidcarbonylgruppen der Bisamido werden durch Behandein mit einem starken Reduktionsmittel für Carbonylgruppen, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, reduziert. Das so gewonnene Diazabicyoloheptan oder -octan (VIII) ist die einfaohe unsubstituierte Verbindung goraäss der Erfindung. Substituenten an don Stickstoffatomen können auf verschiedenen Wegen eingeführt werden. Eine symmetrische Bis-Substitution lässt eich durchführen, indem man entweder in wäsoriger Lösung oder in einem organischen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base mit einem Reagenz er-
I hit2t, welches leicht mit den Aminostickstoffatomen reagiert, wie einem Alkylierungsmittel, einem Aeylierungomitte! und dergleiohon. Gewöhnlich vorlaufen solche Reaktionen unter Abspaltung von Halogenwasserstoff und Bildung einer neuen Bindung an den Stickstoff, z.B. durch Erhitzen mit überschüssigem Alkylhalogenid oder Aoylhalogenid. Andere,Spczialreagenzien können verwendet werden, wann Gruppen eingeführt werden solion, die eich nach der einfacheren Mathoda schwer einführen lassen. So
909829/1524 - 9 -
U70060
kann uan z.B. Arylsubetltuenten an don Stickstoffatomen naoh der Methode von Beringer, "Journal o? ths American Chemical Sooiety1',' J£ (1953), Seite 2708,· durch Umsetzung einee Diaryljodoniumbromides mit einem sekundären Aiain oder naoh der Mathode von Sub und Mitarbeitern, "Annalen der Chemie", 598 (1956), Seite 123, einführen. Methoden zur Einführung verschiedener Substituonten an den Stickstoffatomen sind in den Beispielen beschriebsn und richten oich weitgehend naoh der Art dee einzuführenden Substituenten.
Wie aus der Reaktlonsfolge ersichtlich, kann man aber auch Substituenten unmittelbar in den Dibroraester einführen, indem man diesen mit dem entsprechenden Amin oder Amid in einem hochsiedenden lösungsmittel, wie Nltrobenzol, in Gegenwart eineo Kupferkatalysatora und eines oäureblndenden Mittels, wie Natriumcarbonat, umsetzt. Diese Methode ist zwar etwas weniger allgemein anwendbar als die andere Methode, sie 1st aber Im Falle einiger Substituanten direkter und kann im Falle anderer Substituenten, die sich In einem späteren Verfahrensstadiu» schwer einführen lassen, unter Umständen die einzige Methode sein, nach der das Endprodukt erhältlich ist. Diese Einführung eines Aminostickotoffatoms in den Diester kann die Anwendung von Druok erfordern, wenn das Amin für die erforderliche Reaktionstemperatur, ZoB. 150° C oder mehr, einen zu niedrigen Siedepunkt hat«
Bei Anwendung eines AminübersohuBsos erhält man den symmetrisch disubetituierten Aroinoestsr, der beim Ringschluss in ein symmetrisch N-substituiertes bieyelisches Amid übergeht.
9 0 9 8 2 9 /■ 1 5 2 U - 10 - BAD ORlQiNAk
Durch Reduktion der Casbonylgruppen de8 Ainldes, wie oben beschrieben, erhält isan das symmetrisch substituierte Di&sabioyoloheptan oder -ootan. Wenn das Amin nit dem Bromester in einem ungefähr äquiaolekularen Mengenverhältnis umgeaetzi; wird, entsteht ein Geraisoh aus dem dioubstituierten und dem mono-Bubstitulerten Aminoester, welch©ο eich ohromatographisoh zerlegen lässt. Der a-Aaino-a1-bromdiester (XV) kann dann entweder mit Ammoniak odor mit Kaliumphthaliiaid umgesetzt werden» um dae Brom durch eine unsubstituierte Aminogruppe zu ersetzen.
Läset man den Beter mit einem weiteren Hol eines anderen Amins reagieren, so wird das Bromatom durch eine unterschiedlich substituierte Aminogruppe ersetzt. Beim Ringschluss der oben beschriebenen Ester entstehen die entsprechend substituierten bioycliechen Amidet die dann, wie oben beschrieben, zu den entsprechenden Diazabioyolohoptanen bzw. -ootanen reduziert werden können» bsi denen entweder nur ein Stickstoffatom einen Subetituonten aufweist oder beide Stickstoffatome durch unterschiedliche Substituenten besetzt sind.
Die letzteren Verbindungen lassen sich auch unmittelbar aus dem unsubstituierten Diazabicyoloheptan oder -octan nach ( den Reaktionen 9 und 10 der Reaktionsfolge darstellen. Die Monosubstitution erfolgt durch Umsetzung von 1 Hol des Reagens mit dem unoübstituiorten Diazabicyoloalkan, wobei die Reaktion mit Hilfe eines pH-Indikators verfolgt wird, da die Basizität des Arainostickstoffatome sioh durch Substitution ändert. Gewöhnlich geschieht dies durch Einführung einer Aoylgruppe mit Hilfe eines Acylierungeraittels. Dann kann, wie es durch die
Θ09829/152Α
— 11 —
BAD ORIGINAL
ί0 U70060
Reaktion 10 der Reaktionsfolge erläutert let, ein weiterer Substitvent eingeführt werden, und die Aoylgruppe kann genäse Reaktion 11 abgespalten werden, so dass eine andere monosubatitulerte Verbindung entsteht, die unter Umständen auf andere Weise schwerer herzustellen ist.
Sie Acylierung dor Diazabioyoloverbindung xalt einem Aoylhalogenld lässt βloh leicht mit einem pH-Messer verfolgen. Ihre Wirkung besteht darin, dass ein Stickstoffatom blockiert wird und das andere Stickstoffatom sich leicht mit jeder gewünsohten Substituentengruppe besetzen lässt« Dann kann die Aoylgruppe abgespalten werden, so dass die gewünschte monosubstituierte Verbindung entsteht, und gegebenenfalls kann dann an das nun nicht mehr blockierte Stickstoffatom ein anderer Subetituent gebunden werden, wie es z.B. duroh die Reaktion 7 dargestellt ist.
Eine andere Methode zur Herstellung dieser Verbindungen ist im Teil B der Reaktionsfolge erläutert. Bei diesor Methode geht man von einom heterocyclischen Aminocarbonsäureester mit oder ohne Substituenten an den Stickstoffatomen aus. Verschiedene Verbindungen dieser Art sind in der Literatur beschrieben und leicht erhältlich und stellen daher einfache und leichte Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung dar. Mit allen diesen heterocyclischen Amlnoestern, die duroh die Verbindungen XX, XXII, XXIV, XXVI und XXVIII der Reaktionefolge erläutert sind, wird der Ringschluss zu einem blcyeliaoben Hcnoataid, welches ein anderes Heteroatom enthält,
909829/1524 - 12 -
BAD ORIGINAL
U70060
nach der gleichen Methode durchgeführt, die oben für dar Bioamid beschrieben wurde, und die so erhaltene Verbindimg kann dann zu dem gewünsohten Diazabioyoloheptan oder -ootan reduziert werden.
1 2
Die Substituenten R und R , die auf diese Weise an die Stickstoffatono gebunden worden können, können Nitrooo-, Aminogruppen» eubetituierte Aminogruppen oder beliebige organische Reste sein, die eich normalerweise an basisohe Stioketoffatoae binden lassen. Ausser Wasserstoffatomen, Nitroso- und Aminogruppen können solche Gruppen z.B. Aoylgruppen, wie die Benzoyl-, Aoetyl-, Chloraoetyl-, Diohloracetyl-, Propionyl-, ( Cinnamoyl-, Thenoyl-, Puroyl-, Nitrofuroyl-, Hicotinoyl-, Pyrazinoyi-, Thiazolcarbonyl-, Fhenyl&oetylgruppe und dergleiohen, Oarboalkoxy-, Carbophenoxy-, Carbon!trophenoxy-, Carboäthoxy-, Carbobenzyloxygruppen und dergleichen, Alkylgruppen, wie die Äthyl-, Methyl-, Propyl-, Butyl-, Cyolohexylgruppe und dergleichen, substituierte Alkylgruppen, wie die β,θ,β-Trifluoräthyl-, Carbäthoxyäthyl-, Oyanäthyl-, Hydroxyäthyl-, Phenethyl-, Amlnoäthyl-, Aoetylaminoäthyl-, Simethylaminoäthyl- oder N-Chlorphenothiazinylpropylgruppe, Arylgruppen, wie dio Phenyl- ι oder loluylgruppe, substituierte Arylgruppen, wie die Hydroxyphenyl-, Aminophenyl-, Aoetylaiainophonyl-, Simethylaminophenylgruppe und dergleichen, Aralkylgruppen, wie die Benzyl-, Hienethyl-, Phenyläthylmethylgruppa und dergleichen, Aralkenylgruppen, v;ie die Cinnanylgruppe, heterocyclische Aroylgruppen, wie die H-Morpholinyloulfonyl-, H-Pyrrolidinyloulfonylgruppe und die entsprechenden Carboxylverbindungen, und dergleichen,
: 809829/152A -13- BaD üfiiGiNAL
Η70060
Arylthiogruppen, wie die Toluylthio- oder Phenyl tliiogruppe, oder Arylthioalkylgruppen, wie *dle Benzylthiomethylgruppe, sein. Eb gibt also eine groBse Anzahl iron Substituenten, die an die Stickstoffatome der neuen Verbindungen geinäse der Erfindung gebunden werden können„
Beispiel 1
α,«' -DibroBadipingäuredirngthylestgr
Ein Gemisch aus 500 g Adipinsäure und 1 kg Thionylchlorid wird Übernacht auf dam Dampfbad erhitzt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im tor vermindertem Druck abdestilliert. Das Dicarbonsaureohlorld wird auf dom Dampfbad unter Rühren erhitzt, und es werden 402 ml (1,25 kg) Brom mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dass kein Brom durch don Kühler verlorengeht. Zur Beschleunigung dor Umsetzung dient eine PhotosoheAnwerferlampe· ITaoh botndetem Bromzueatss wird das Reaktionsgemische übernaoht auf dom Dampfbad erhitzt. Dann setzt man unter Rühren in dünnem Strahl 690 ml Methanol au. Das Gcmisoh wird im Eiabad gekühlt und im Bedarfsfälle boimpft. Die Impfkristalle werden durch Kühlen eines kleinen Anteiles in festem Kohlendloxyd gewonnen. Das bierboi auskriotallioierto Material wird abfiltriert und mit kaltem Methanol gewasohen. Haoh mohreron Wochen kristallisiert weiteres Produkt aus dea Filtrat aus, und dioBeo wird ebenfalle abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Ss kann aus siedenden Methanol umkristallisiert werden; Pp * 74 bis 76° 0. '
909829/1524 -14-
U70060
Beispiel 2 tt.tt'-DiphthalJFiidoadipinsäuredlnethyJ.eBter
Ein Gemieoh aus 69 g a,o'-Dibronadipinsäuredinethyljster (hergestellt nach Beispiel 1), 87 g Kaliuraphthalimid und 260 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde .unter gelegentlichen Bewegen auf dem Dampfbad auf 90° C erhitzt. Dann läset man dae Gemisch erkalten und verdünnt mit 300 al Chloroform. Das Gemieoh wird in 1200 ml Wasser gegossen und die Chloroformeohicht abgetrennt· Die wässrige Sohicht wird zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert, und die rereinigten Extrakte werden mit 200 ml kalter 0,1η Ratronlauge und dann mit 200 ml Wasser gewasohen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation abdestilliert. Dann setzt nan 300 ml Äther zu und hält das Gemisch in Bewegung. .Es erfolgt eine rasche Kristallisation, und das Gemisch wird stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet ist. Dann wird das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der luft getrocknet. Ausbeute 87*3 g (91 i>) Bisphthaliraidoadipinsäuredimethylester; Pp - 162 bie 190° C. Naoh dem Umkristallisieren aus siedendem Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 197 bis 204° C.
Eine zweite Ausbeute wird duroh Einengen im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation erhalten. Weitere Ausbeuten können in ähnlicher Weise duroh woiteres Einengen des Filtrates gewonnen worden.
909829/1524 ~ 15 ~
Beispiel 3 H70060
«,ec'-Diaminoediplnsäure und a,a·-Diaminoadipioeänredimethyl-
»eier , m
A. Ein Gemisch aus 52,5 g α,α'-Diphthalimidoadipinsäuredimethylester, 565 ml Methanol und 13,5 ml 85 3&iger wässriger Hydrazinhydratlösung wird 1 Stunde auf Rüekflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 263 Dl Wasser ver-• setzt. Das Methanol wird im Vakuum abgetrieben und die'hinterbleibende wässrige Suspension 1 Stunde mit 283 ml konzentrierter SalBSäure auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird übernaoht erkalten gelassen. Das auskrietalllsierte Fhthalhydrazid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum . eingeengt, um die Salzsäure su entfernen. Der Rückstand wird in 565 al Wasser gelöst und die Lösung filtriert und mit 2n Natronlauge neutralisiert. Sann wird das Gemisch im Kühlschrank gekühlt und das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 12,5 g (63 £) α,α·-Diaminoadipinsäure j Pp « 303° C (zers·)·
B. Bin Gemisch aus 10,5 g α,α'-Biaminoadipineäure in 500 ml Methanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und übernaoht am Rückflusskühler erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit überschüssigem Xther rersetzt. Das Gemisch wird übernaoht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der welsse Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewasohen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,9 g α,α*-Diamlnoadiplnsäuredimethylester-dihydroohlorid; Fp = 201 bis 203° 0 (zers.).
909829/1524 -16-
. B8JBPjLeI 4 H70060
2,5-Diaz&"3, 6-diozob5 oyclo-/?, 2,ffi-oo tan 10 g «,«'-DiaminoadipinsaurGdiiaethyieeter-dihydrochiorid werden in 1000 ml Methanol suspendiert und mit 3,9 g Natriummethylat versetzt. Paa Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt lind dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur otehen gelassen. Dae lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das hinterbleibende weise© Produkt kontinuierlich mit überechüeeigem oiedendem Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft. Dar Rüoketand wird aus siedondem Methanol umkrietallisiert. Das Produkt * eublimiert und sohmilzt bei 272 bie 273 C. Analyse
Berechnet für
C6H8N2O2I C « 51,42 fr H * 5,75 fr N - 19,99 fr Gefunden: C = 51,22 fr H - 5,99 fr N « 20,13 £.
Beispiel 5
2,5-Diazabicyclo»/?, 2, ^7-ootan
Ein Gemisch aus 5 g des nach Beispiel 4 hergestellten Produktes, 2 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 g trockeneis Dicxan | wird 46 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit überschüssiger*} Äthyiaoetat versetzt. Das Unlösliche wird abfiltriert und mit überschüssigem siedendem Äthyiaoetat gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und bei Atmosphärendruck zur Trockne eingedampft. Als Rüoketand erhält man das gewünschte Diazabioyclooctan, welches etwas verunreinigt ist. Es lässt sich aber unmittelbar für die Acylierung verwenden.
9 0 9 8 2 9 / 1 5 2 A
- 17 -
U70060
Das Rohprodukt wird in Vakuua destilliert, wobei die bei 15 ma Hf tei 90 bie 91° C übergehende Fraktion in einera in einem Trockeneisbad befindlichen Kolben aufgefangen wird. Dieees Destillat wird in trockenem Äther gelöst, und in die Lösung wird trpokaner Chlorwasserstoff eingeleitet. Der weisee Niederschlag wird abfiltriertf mit Äther gev/aschen und in siedendem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird in Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, mit überschüssigen Äthylacetat verdünnt und gekühlt. Das kristalline Dihydroohlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beim Erhitzen auf 335° C zersetzt es eich allmählich, ohne zu schmel
C = 38, 93 $ 7, 62
Analyne C - 38, 96 * 7, 50
Berechnet für
C6H14Cl2N2-.
Gefunden:
.; H «
r| H β
K « 15,14 i>\ Cl * 38,31 1>\
N« 15,15 #; Cl » 37,89 f> . (gesamt);
Cl - 38,03 £ (ionisiert).
Beispiel 6 2,5-Diazabicyclo-^, 2 ,^/-
Man arbeitet nach Beispiel 1, jedoch mit einer äquivalenten Kongo Glutarsäure, und verarbeitet das Produkt geiaäss den Beispielen 2 bis 5 welter. Hierbei erhält man 2,5-Diazabioyclo- ^2",2,j[7-heptan sowie das Dihydroohlorid desselben.
809829/1524 -W- BAD original
Beispiel 7 U70060
2,5-Dlbenzoyl-2, S-diazabioyclo-/?, 2,27-ootan
A. 2 Teile 2,5-Diazabioyclo-^f 2,27-ootan-dihydrochlorid und 25 Teile 10 jtige Natronlauge werden unter Rühren und Kühlen langsam mit 6 Teilen Benzoylohlorid versetzt. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, filtriert den festen Körper ab, wäscht ihn mit 2,5n Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbioarbonatlösung, nochmals mit Wasser und trocknet ihn. Durch Umkristallisieren aus einem Geroisch aus Benzol und Skellysolve B erhält man 2,5-Dibenzoyl-2,5-diazabioyclo-^,2,27-ootan; Fp - 181 bis 183° C.
B. Ein Gemisoh aus 2 Teilen 2,5~Diazabioyolo-/?,2,27-ootan in 25 Teilen trockenem Pyridin wird unter Kühlen und Rühren langsam und tropfenweise mit 6 Teilen Benzoylohlorid versetzt. Man rührt das Gemisch noon 1 Stunde in der Kälte und lässt es dann übernaoht Raumtemperatur annehmen. Das Reaktlonsgemieoh wird unter Rühren in überschüssiges Wasser gegossen, worauf sioh naoh kurzer Zeit ein fester Körper abscheidet. Dieser wird abfiltriert und mit kalter 2,5n Salzsäure, Wasser, gesättigter HatriumbioarbonatlÖBung und schliesslioh wieder mit Wasser gewaschen. Naoh dem Trooknen an der Luft und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Skellysolve B erhält man 2,5-Dibenzoyl-2,5-diazabioyolo-«·/?, 2,27-ootan.
Verwendet man bei dem obigen Verfahren anstelle des Benzoylohlorids äquivalente Mengen Acetylchlorid, Diohloracetylohlorld, ß-Brompropionylchlorid, Clnnamoylohlorid, Chlorameisensäurephenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, Chlor-
909829/1524 _ 19 _
ameieeneäureathyleeter, Diäthyiaminooarbonylohldria, iApAinylamlnocarbonylohlorid, 2-Thenoylohlorid, 2-Puroylohlorid, 5-Hitro-2-furoylchlorid, Hiootinoylohlorid, Pyrassinoylchlorid, 4-Thlazoloarbenylohlorid, Fhenylacetylohlorid, α-Äthylphenylaoetylohlorid, ß-Naphthoylchlorid, 3,4-,5-Trimethozyben2oyl~ ohlorid, 2-Methoxybenzoylchlorid bzw. Aoetylealicyloylohlorid, eo erhält man:
215-Diaoetyl-2,4-diazabicyolo-^?,2,27-octan, 2,5-Bie-(diohloracetyi)-2,5-diazabioyolo-/?,2,|7-ootant 2l5-Bie-(fl-broBipropionyl)--2t5-diazabicyclo-^f 2,^7-octan, 2,5-Dioinnai9oyl-2t 5-diazabioyclo-^, 2,27-ootan, 2,5-Diaza'bioyolo-/?,2,27-octan-2l5-dicarbonBäurediphenyle8tert 2,5-Diazabioyolo-^,2,27~octan-2,^-dinarboneäurebie-(p-nitro-
phenyl)-eeter,
Zt 5-Diaaabioyolo-^/F, 2,27-ootan-2j^-dicarbonaäurediäthyleeter, 215-Bie- ( diäthyloarbamoyl )-2,5-diazabicyclo-^2\ 2 i^-oo tan, 2,5-Bis-(diphenyloarbamoyl)-2,S-diazabicyclo-^?,2,27-octan, 2f5-BiB-(2-thenoyl)-2f5-diazabicyclo~/?t2t27-octan, 2 f 5-Bi8-( 2-furoyl )-2, i-diasjabloyolo-/?, 2,27-octan, 2,5-Bio-( 5-nitro-2-f uroyl )-2,5-diazabioyclo-^?f 2,27-oetan, 2,5-Dinicotinoyl-2,5-diazabicyclo-/?,2 ,^-ootan, 2,5-Pipyraeinoyl-2,5-diazabicyolo-^, 2 ,^"-oc tan, 2»5-Bie- ( 4-thiazoloarbonyl )-2«5-diazabioyclo-^, 2,27-oc t an, 2t5-Bi8-(phenylaoetyl)-2?5-diazabicyolo-/2~,2,27-ootan, 2,5-Bie-( ?c-äthylphenylaoe tyl )-2,5-diasabicyolo-^?, 2 ,^-oc tan,
2. v 5-Bie-( ß-naphthoyl )-2,5-diazabicyclo-^ 12 ,i^-octan, 2,5-Bie-( 3,4,5-triniethoxybenzoyl )-2,5-diazabioyolo-^2~, 2, |7-ootan,
Θ09829/1524
- 20 -
BAD ORiQlNAk
U70060
2,5-Bie-(aoetylsalioyloyl)-2,5-diazabicyolo-i/?J !,^/-öctan. bzw. 2,5-Bit--( o-ne thozybenzoyl )-2,5-diazabioyolo-^2", 2,27-ootan.
Beispiel 8 2-Benzoyl-g, 5-diazabioyolo-^/?, 2 ,27-octan
4,8 g 2,5^Diazabieyolo-/?,2,27-octan-dihydrochlorid werden in 48 ml Wasser gelöst. Unter Verwendung eines pH-Meaeers und unter Rühren wird 2,5n Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert 3 beträgt, worauf 48 ml Aceton zugesetzt werden. Sann fügt man 3 ml Benzoylohlorid jeweils in Anteilen von nur einigen Tropfen hinzu. Wenn der pH-Wert auf etwa 2,5 abzusinken beginnt, i wird eine Natriumacetatlöeung (40 g in 100 ml Wasser) zugesetzt, bis der pH-Wert des Gemisches wieder 3 beträgt, Der nächste Anteil Benzöylchlorid wird erst zugesetzt, wenn der pH-Wert konstant bleibt. Während des ganzen Zusatzes wird der pH-Wert auf 3,1 bis 2,5 gehalten. Naoh beendetes Zusatz rührt man noch welter bei einem pH-Wert von 3* Eine geringe Hange Niederschlag, die aus dem Plbenzoylderivat besteht, wird abfiltriert. Sas PiI-trat wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit überschüssigem Chloroform extrahiert. Dar Chloroformextrakt wird getrocknet j und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrührt und die Aufschlämmung filtriert. Man erhält 3,5 g kristallines 2-BeriZoyl-2,5-dia3abieyolo-^?, 2,27-ootan j Pp ■ 109 bis 111° 0.
Verwendet πεη anatolle des BenzoylChlorids die verschiedenen, in Beispiel 7 angegebenen Carbonsäurechloride, so erhält man nach dem obigen Verfahren die entsprechenden Honoaoyldlazabicyoloootane·
909829/1524
2,5-Diazabioyclo-/f2*>2i^2-octan-?,5-dioarbonsäuredibenzylester und 2,5~Diagabioyolo-2^> 2,27~octan-2-carbonBäurebengylester
Wenn man gemäss Beispiel 7 unter Verwendung von Carbobenzyloxyohlorid in äquivalenter Menge anstelle des Bsnzoylohlorldes arbeitet, so erhält raan 2,5-Diazabioyelo-/2*,2,27"" ootan-2,5-dicarbonsäuredibenzylester.
Arbeitet man naoh Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge Carbobenzyloxyohlorid anstelle des Benzoylohlorides, so erhält man 2,5-Diazabioyclo-/2*,2,27-ootan-2-oarbonsäurebenzylester. :■■· — ·
Beispiel 10
2,5°Dlmothyl-2,g-diazabicyelo-/?, 2»27-ootan 1 Mol 2,S-Diazabioyolo-/?,2,27-ootan und 2 Mol Methyljodid werden in 40 Teilen Methanol 1 Stunde auf dem Dampfbad an einem wirksamen Kühler erhitzt. Dabei fällt bald ein Niederschlag von 2,5-Dimethyl-2,S-diazabicyclo-/?,2,27-octan-dihydro jodid aus. Das Reaktionsgemisoh wird gekühlt und filtriert und der Nledereohlag mit kaltem Methanol gewasohen. Das Salz wird in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit überschüssigem Chloroform extrahiert. Der Chloroformsxtrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird durch Vakuumdestillation in ein reines Produkt übergeführt.
9 0 9 8 2 9 / 1 5 2 A - 22 - *An n*
BAD ORIGINAL
I · f
Beispiel 11 U70060
2,5-Diphenyl-2,5-diagabioyolo-/2, 2,27°
Man arbeitet naoh dem Verfahren von Hager, "Organic Syntheses", Sammolband I (1941), Seite 544, unter Verwendung von 2,5-Diazabioyolo-^[2\2,27-octan in einer der Hälfte des Diphenylamine äquivalenten Menge. Man erhält 2,5-Diphenyl-2,5-diazabioyclo-/?,2,27-octan.
Beispiel 12
2,5-Bi8-p-hydroxyphenyl-2,5-diazabicyolo-/i?,2,27-octan
0,1 Mol 2,S-Diazabioyelo-/?, 2,27-octan wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 0,2 Mol (24 g) 1,4-Eenzoohinoncüazld versetzt. Das Gemisch wird naoh der Methode von 0. Sue und Mitarbeitern, "Annalen der Chemie", Band 598 (1956), Seite 123-138, alt einer Ultraviolettlampe be-
j strahlt, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Das Lösungsioit- ; tel wird unter verminderten Drv.ck abdeetilliert und der Rückstand an 900 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Äthylaoetat als Elülerungemittel ohromatographlert. Man erhält 2,5-Bis-p-hydrozyphenyl-2,5-diazabioyolo-/?,2,27-00tan. '
Ersetzt atm bei diesen Verfahren das 1,4-Benzochinondiazid durch eine äquivalente Menge Acetarainochinondiazid, so erhält nan 2i5-Bis-(p-acetaminophenyl)-2,5--diazabicyolo-/2,2,27-octan. Dieses Produkt wird nit 5n Natriumhydroxyd in 50 f&igeio wässrigem Äthanol auf RückflusstcDperatur erhitzt, bis die Hydrolyse vollständig 1st. Dao Genisüh wird in Vakuum auf das halts Volumen
Ö09829/152A -23-
ßAD ORIGINAL
eingeeiigV, »Iv Kaliumcarbonat geoättigt und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt 2,5-Bie-(p-aminophenyl )-2,5-diazabioyclo-/2", 2 j 27-odtan.
Beispiel 13 2 1 5-Bia- (p-dime thylaiainophenyl )-2, 5~diazabioyolo-/2", 2,27-ootan
Hach dem reduktiven Alkylierungsverfahren von Woodruff und Mitarbeitern, Journal of the Araerioan Chemical Society, Band 62 (1940), Seite 924, liefert die Umsetzung von 0,1 Hol 2,5-Bis- (p-aminophenyl)-2,5°diazabioyolo-/2",2,27-octan mit 0,3 Mol Forra-

aldehyd nach der Fraktionierung dee ale Rückstand anfallenden ölee 2,5-Bio-(p-dimethylaminopheny!)-2,5-diazabicyolo-^2", ootan.
Beispiel H 2,5-Bis-bengyl-2, g-diazabjoyolo-^, 2 ,^-oo tan
A. Bine Suspension von 1 Teil 2,5-Dibenzoyl-2,5-diazablcyolo-/?,2,27-ootan in 25 Teilen frisoh destilliertem trockenem Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 1 Teil LithiuiaaluminiuiBhydrid in 100 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Hach beendetem Zusatz wird das Gemisch Übernacht unter Rückfluss erhitzt. Dann wird es in Eis gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 5 Teilen Wasser versetzt. Man lässt das Gemisch im Verlaufe von 2 Stunden Raumtemperatur annehmen und filtriert es dann. Der feste Filterrücketand wird mit Äther gewasohen. Die Wasohflüsslgkelten werden mit dem ursprünglichen FiI-trat vereinigt, und das Ganze wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstroögliohon Menge He-
Θ09829/152Α
BAD
U70060
thanol gelöst. Sie Lösung wird rait trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und mit überschüssigem trockenem Äther verdünnt. Naoh dem Stehenlassen Übernacht wird der weisse feste Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Dihydrochlorid des Produktes solvatieiert mit 1 Mol Wasser und schmilzt langsam bis 175° C.
B. Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 2 Mol Benzylohlorld zu 1 Mol 2,5-Diazabioyelo-^,2,27-octan in 500 Teilen Äthanol zusetzt und das Gemisoh mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen lässt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält a nan einen rohen festen Körper, der in der geringstmöglichen Man- a ge Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit überschüssigem Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Chloroforms und anschliessender Destillation des Rückstandes erhält man das gewünsohte Produkt in reinem Zustande.
Beispiel 15 2, S-Bia-oarbäthogymethyl-g, S-diazabicyclo-^Sf, 2,27-octan
Man arbeitet naoh Adeleon & Pollard» Journal of the (
American Chemical Sooiety, Band 57 (1935)» Seite 1280, unter Verwendung von 2t5-Diazabioyolo-/?t2y27-ootan. Das Verfahren besteht in der Umsetzung mit Chloressigsäureäthylester in Äthanol in Gegenwart von Natriumcarbonat. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt.
Wird dao obige Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge Chloraoetonitrll anstelle des Chloreosigsäureeeters
909829/1524 . 25 -
BAD ORiGiNAL
U70060
durchgeführt, oo erhält man 2,5-Bis-oyaniaethyl-2,5-diazabioyolo-/?, 2 ,27-octan ·
Beispiel 16 2,5-Bi8»ß-oyanäthyl-2t 5-diagabioyclo-^g, 2,27-octan
Eine gut gemischte Lösung aus 0,3 Mol 2t5-Di%zabicyelo-/?,2t27-ootan und 0,6 Mol Acryl säur eni tr il wird auf 50° C erwärmt. Bann wird das Gemisch Übernacht auf Raumtemperatur erkalten gelassen. Das Produkt wird durch Destillation des rohen Rückstandes gereinigt, wobei nan 2,5-Bie-ß-oyanäthyl-2,5-dia«abioyclo-/2*, 2,27-octan erhält.
Beispiel 17 2,5-BiB-ß-hydroxyäthyl-2,5-&iagabioyolo-/g,2>27-ootan
Bine lösung von 1 Teil 2,5-Diazabicyclo-/2*,2,27-ootan in 25 Teilen kaltem Methanol wird mit überschüssigem Äthylenoxyd versetzt. Das Gemisch wird dann mindestens einen Tag in der Kälte und anschliessend mindestens einen Tag bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der rohe Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 2f5-Bi8-ß-hyäroxyäthyl-2,5-diazabicyeloß.% 2,27-00 tan.
Beispiel 18 2,5-Bis-B-aminoäthyl-2,5-diagabioyolo-^, 2,27-ootan
Ein Gemisch aus 1 Teil des nach. Beispiel 15 hergestellten 2,5-Bis-oyanmethyl-2,5-dia2!abioyclo-^> t2,27-ootans und 1 Teil Lithiumaluminiutahydrid in frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird übernaoht unter Rühren gelinde unter Stickstoff erhitzt.
909829/1524
- 26 -
BAD ORIGINAL
U.70060
Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch werden unter Rühren 8 Teile kaltes Wasser und dann 3 Teile 2,5n Natronlauge zugesetzt. Haoh 1 Stunde wird das Gemisch filtriert und der feste Filterrüok-Btand mit Xther gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem flüssigen Rückstand ein· gedampft. Der Rückstand wird an 20 Teilen Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches aus Xther und Methanol als Bluierungs-
mittel ohromatographlert.
i Beispiel 19
Jt9 5~Bis-fl-acetylaminoäthyl-2> g-dlazablcyolo-/?,2,27-ootan ä
Zu einer Lösung von 0,01 Hol 2,5-Bie-(ß-aminoäthyl)-2,5- j diazabioyolo-^?, 2,27-ootan in 25 ml trockenem Pyridin werden I unter Kühlen und Rühren 0,02 Hol Acetylohlorid zugetropft· Nach , vollständigem Zusatz läset man das Reaktionsgemisoh Übernacht unter Rühren Raumtemperatur annehmen. Das Gemisoh wird unter Rühren in ein Gemisoh aus Bis und Wasser gegossen. Der Niedereohlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dur oh TJiaksristallisieren aus einem Gemisoh aus Benzol und Skellysolve B orhält man das reine Produkt.
Beispiel 20 2, S-BlB-diaathylaminoäthyl^^-diasabicyclo-/?, 2,27-octan
Bin Genisch aus 0,067 Hol 2,5~Diazabicyclo-/2", 2,27-ootan, 0,14 Hol S-DiDOthylaminoäthylohlorid und 26 g gepulvertem Kaliumhydroxyd in 150 ml Aceton wird 2., 5 Stunden unter Rühren auf RüokflusBtemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktlonsgesoisoh filtriert und das feste Produkt mit Aceton gewaschen. Das FiI-
909829/1524
- 27 -
H70060 3fe
trat wird über Kaliuahydroxyd getrocknet, filtriert und dann : zur Trockne eingedampft. Der Rückstand -wird durch Adsorption an alkalischem Aluminluraoxyd und Eluieren mit Gemischen aus Petroläther und Äther gereinigt.
Beispiel 21
2,5-Bie-( 1 t4-bönzodioxan-»2-yl~iaethyl)-2t 5-diazabioyolo-^?, 2,^- ■;■ octan
Ein Gemisch aus 56 g 2,S-Diazabieyclo-/?,2,27-octan, 185 g Chlorinethylbenzodioxan und 40 g Natriumhydroxyd in 125 ml Wasser rird 96 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. |) Das abgeschiedene Produkt wird gesammelt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt kann aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol umkristallisiert werden, wobei man 2,5-Bis-(1,4-ben2odiozan-2-yl-raethyl)-2,5~diazabicyolo-^?» 2,27-octan erhält.
Beispiel 22
2,5-BiB-p-dimethylaaiinobenzoleulf onyl-2,5-diazabicyclo-/?, 2,27«=
octan __
Ein Gemisch aus 0,1 Hol 2,5-Diazabioyclo-^2",2,27-octan, 0,2 Hol p-NyN-Dimethylaminobenzol8ulfonylohlu?id und 50 ml Pyridin wird gerührt und gekühlt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Dann wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser gegoseen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter NatriunbioarbonatlÜBung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthanol erhält aan 2,5-Bis-(p-N,N-dimethylaffltnobensol8ulfonyl)-2,5-diazabicyclo-^, 2,^-ootan.
909829/1524
. - 28 -
2,5-BiS"P~toluylthio-2,5-d1.azabioyolo-/2",2,27-oetan
Zu einer Lösung τοη 11,8 g 2,5-Diazabicyclo-,£2*,2,27-ooten in 100 ml absolutem Äther wird unter Kühlen eine Lösung von 15 g p-Toluylsulfenylohlorid in Äther zugetropft. Das eich abscheidende Hydroohlorid des überschüssigen Diazabicyclooctane wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,5-Biß-p-toluylthio-»2,5-diazabioyclo-^, 2,27~ootan·
Beispiel 24 |
2-Benzoyl-5-hydro3cyäthyl~2, ^diasabioyclo-^, 2,27-oo tan
5 Teile 2°Banzoyl-2,5-diasabioyo3.o-^2",2,27~octan werden in 50 Seilen Methanol galöot, und die Lösung wird gekühlt. Dann setzt nen eine Lösung von 5 Teilen Äthylenoxyd in 50 Seilen kaltem Methanol zu. Das Gemisch wird den ganzen Sag id Bisbad stehen gelassen, worauf man es überwacht Raumtemperatur annehmen lässt. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad bei Atmoephärendruok abgetrieben, und es hinterbleibon 6,4 Teile Rohprodukt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an 300 Teilen KIe- j seloäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Äthylacetat als Eluierungsmlttel.
Beispiel 2g
2-Hydroxyäthyl-2i) 5-diazabioyolo-^, 2,27-ootan Ein Gemisch auo 6,4 Teilen 2-Banzoyl-5-(ß-hydEO3cyäthyl)-2,5-diazabioyolo-/5f2,27~ootan und 100 Teilen 2,5n Natronlauge wird Übernacht unter Rückfluss erhits'fc. Dann wird das Reaktions-
909829/152A
2*
3?
gemisch nit Kaliumcarbonat gesättigt und mit tiberschtiesigem Chloroform extrahiert. Dar Chloroforisexirakt wird getrocknet und im Vakuum ssur Trookne eingedampft. Man erhält 3,9 Teile 2-Hydroxyäthyl-2,fi-diazabioyolo-^?, 2,27-octan.
Beispiel 26
2-»Bengoyl-5-methyl-2, S-dlazabicyclo-,/?, 2,27-octan Man arbeitet nach Beispiel 10 unter Verwendung der Hälfte der dort angegebenen Menge an Methyljodid und einer äquivalenten Menge 2-Benzoyl=2,5-äiazabioyclo-/«?f 2,27-00tan anstelle der dort verwendeten Reaktionsteilnehmer. Ale Produkt erhält man 2-Benzoyl=5=nethyl-2,5-diazabicyolo-^?, 2,27-octan.
Beispiel 27
2-Methyl-2, S-diazabioyelo-^j?, 2,2/-ootan
Man arbeitet naoh Beispiel 25 unter Verwendung einer äquivalenten Hange des Produktes gemüse Beispiel 26 anstelle von 2-Benzoyl-5-ß-hydroxyäthyldiazabioyclooctan, wobei man 2-Methyl-2,S-diazabicyolo-/?,2,27-ootan erhält.
Beispiel 28
2-(K-Morpholinylsulf onyl )-2,5~di&sabicyclo-2idF» 2 t^7-
oarboneäurebenzylestor
Man arbeitet naoh Beispiel 7» verwandet jedoch als Reaktionsteilnehmer den nach Beispiel 9 hergestellten 2,5-Diazabloyolo-2^,2,|7-octan-2«carbonsäurebenzyle6ter und 4-Morpholinylsulfonylchlorid. Als Produkt erhält man 2-(N-Morpholinylsulfonyl )-215-diazabioyclo-/i?t 2 ,^-ootan-S-oarbonsäurebenzyleo tor. das gleiche Verfahren mit einer äquivalenten Menge
909829/1524
" ?υ " BAD OfiivaiiMAL
I-Pyriolidinoaulfonylehlorid durchgeführt, βο orhält man 2,5-oarboneUurebenzyleeter.
Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren mit äquivalenten Mengen 4-Morpholinooarbonylohlorid und 2,5-Diazabicyolo- ^?,2t27-ootan-2"Oarboneäurebenzyleeter, so erhält nan 2,5-Diazabicyolo-^?, 2,2y-ootan-5-(4-morpholinooarbonyl)-2-carboneäurebenzylester.
Arbeitet man naoh dem gleichen Verfahren mit einer äquivalenten Menge I-Plperldinooarbonylchlorid anstelle dee 4-Morpholinooarbonylohlorids, so erhält man 2,5-Diazabicyolo-
t 2,2_7-ootan-5-( 1-piper idlnooarbonyl )-2-oarbonsäurebenzyleeter.
Beiapiel 29 2-(4-Horphollnoeulfonyl)-2t5-diagat)ioyolo-/?t2t27-ootan
Das Produkt des Beispiele 28 wird in alkoholischer Lösung an 10 tigern Falladium-auf-Holzkohle oder an 25 £lgen> Palladiumauf-Bariura8ulfat hydriert. Hierbei wird die Carbobenzyloxygruppe unter Bildung von 2-(4-Morpholino3ulfonyl)-2,5-diazabioyolo-/Pt2,27-00tan abgespalten.
Behandelt nan 2,5-Diazabioyolo-^?,2,<2jr-octan-5-(4-morpholinooarbonyl)-2-oarbonsäurebonzylest9r in der gleichen Weise, so erhält man als Produkt 2-(4-Morpholinooarbonyl)-2,5-diaaabi- -^?, 2127-ootan.
909829/1524
HO
Beispiel 30 U70060
Bin Gemisch aus 45 g Diphenyl jodoniuinbromid, 50 g 2-Benzoyl-2f5-dia2abioyolo-_2,2,27-ootan und 250 ml Wasser wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung, praktisch vollständig ist. Dann wird das Reaktionegemisoh gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über natriumsulfat getrocknet und liefert 2~Benzoyl-5-phenyl-2,5-diazabioyolo-/?,2,27-octan.
Führt man das gleiche Verfahren mit einer äquivalenten Menge 4-Nitrodiphenyljodoniumbromid durch, so erhält man 2-Senzoyl-5-(p-nitrophenyl)-2f5-diazabioyolo-^,2,27-octan. Wenn dieses Produkt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50° C in Lösung in Äthanol an 5 tigern Palladium-auf-Holzkohle hydriert wird, so erhält man 2-Benzoyl-5-(p-aminophenyl)-2,5-diazabioyolo-^?, 2,27-octan.
Beispiel 31
2»Phenyl-2, g-diagabioyolo-/?, 2 ,^-»ootan
Man arbeitet nach Beispiel 25 unter Verwendung einer äquivalenten Menge des Produktes genäse Beispiel 30 anstelle der Monobenzoylverbindung. Als Produkt erhält man 2-Phenyl-2,5-di-
Beispiel 32
5-( p-Hydroxyphenyl )-2,5-diazabicyclo-^, 2,27~
2-oarbonsäurebenzylester
Man arbeitet nach Beispiel 13 unter Verwendung von 1 Mol 2,5-Diazabicyclo-/?,2,^r-octan-2-oarbonsäurebonaylester und 1 Mol 1,4-Benzoehinondiazid, wobei man 5-(p-Hydroxyphenyl)-2,5 diaaabicyolo-^,2,(^>-octan-2-oarbonsäurebensyleater erhält*
809829/152 4 - 32 -
BAD
U70060
Setzt man dieses Produkt gemäea Beispiel 29 um, ao erhält Ban duroh Abspaltung der Carbobenzyloxygruppe 2-(p~Hydroxyphenyl)~2,5-dlaaabioyolo-/^,2,27-ootan.
Beispiel 33
5-(p-Methoxyphenyl )-2,5-diazabioyolo-^2", 2,JJT-OO tan-2-oarbonsäurebg>naylester
Eine löaung τοη 0,1 Mol 5-(p-Hydroxyphenyl)-2,5-diazabi-
oyclo~^2%2,27-octan-2-oarbon8äurobenzyleßter in 400 ral 1n Natronlauge wird mit 0,11 Hol Dimethylsulfat heftig gerührt. Nach 2 Stunden wird das Produkt mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Waaaer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der getrockneten Lösung und Reinigen dee Rücketandes in einer Kolonne an 500 g neutralem Aluminiunoxyd unter Terwendung eines Gemisches aus Äther und A'thyleoetat zum Eluioron erhält man als Produkt 5-(p~Methozyphenyl)~2,5-diazabicyolo-/?,2, £/-ogtan-2-carbonsäurebenzylester.
Setzt man dieses Produkt nach Beispiel 29 um, so erhält wan 2-(p-Methoxyphenyl)-2,5-diazabieyelo-^, 2,^-octan.
Beispiel 34·
5-P-Acetamidophenyl-2,5-diazabioyolo-^, 2,^-00 tan- 2-oarbonBäurebenzyloster
Man arbeitet naoh Beispiel 13 unter Verwendung von 1 Mol 2f5-Diazabloyolo-i/?,2t<^>octan-2-oarbcnoäurebensylester und 1 Mol AoetaaidoohinondiGzid. Hierbei erhält man 5-P-Acetainidophenyl-2,5-diazabioyolo-//?, 2,27-»ootan-2-oarbonsäurebenzylester.
909829/ 152 k -33- ßAD
Beispiel 35 η
2-p-AcetamidGphenyl-2t 5-diazabicyolo-^S?, 2,2/-octan
Setzt inan das Produkt des Beispiele 34 gemäße Beispiel ι so erhält man durch Abspaltung der Chlorbenzyloxygruppe 2-p-Aoetaoidophenyl-2, S-diazaMoyolo-^, 2,27-octan.
Beispiel 36
2-Banzoyl-5-(p-dinsthylaininophenyl )-2,5-diazabicyolo- /?t 2, 27-oo tan
Man arbeitet nach Beispiel 13t verwendet jedoch als Ausgangsstoff das nach Beispiel 30 hergestellte 2»Banzoyl-5=(peajinophenyl)-2,5-diazabioyclo-/2", 2,27-octan.
Wenn dieses. Produkt bei dea Verfahren des Beispiels 23 eingesetzt wird, erhält man 2-(p-Dimothylajainophenyl)-2f5-diazabioyolo-^2% 2, ^7-ootan.
Beispiel 37 2-Benzoyl°5-°benzyl-2,5-»diazabioyolo-»/2*, 2 t_27-octan
Man arbeitet naoh Beispiel 143 unter Verwendung von 2-Benzoyl~2,5~diazabioyolo-^2~,2,27-ootan und Eenzylchlorid als Eeaktionsteilnehmarn, wobei man 2->Benzoyl~5~benzyl~2,5~diazabicyolo-i/2",2f27-ootan erhält.
Wird dieses Produkt naoh dem Verfahren des Beispiele umgesetzt, so erhält nsan 2-Benzyl-2„5-diazabieyelo-/2*,2,27-OCtan.
Verwendet Ban bei dem Verfahren des Beispiels 14B 2-Ben3oyl-2,5-diaBabieyelo-/2~,2,27-ootan und is-Xylylbrojaid in äquivalenten Kengan, so erhält man 2-Bensoyl-5-nJ-xylyl-2,5-di-
- 34 -
909829/152A
BAD ORIGINAL
U70060
azabicyclo-/?,2,27-ootan. Wenn dieses Produkt genäse Eeiepiel umgesetzt wird, erhält man als Produkt 2-a-Xylyl-2,5~diazabicyolo-/?, 2,27-octan.
Beispiel 38 2-o-Methylthiophenyl-2, 5-diagabioyclo-/2*, 2,27~ootan
Ein Gemisch aus 0,1 Hol des naoh Beispiel 1 hergestellten Produktes, 0,1 Hol o-Hethylthioanilin, 500 ml Nitrobenzol, 091 Hol Kupferpulver und 50 g Natriumcarbonat wird bei 200° C gerührt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Pas heis-80 Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Piltrat gekühlt. μ Dann wird das Piltrat unter verminderten Druok eingeengt und der Rückstand in Alkohol gelöst und in einer Kolonne an Kieselsäuregel adsorbiert. Dae Produkt wird aus der Kolonne mit Gemischen aus Äther und Petroläther, die aufeinanderfolgend immer höhere Äthergehalte aufweisen, eluiert, und die so getrennten Fraktionen liefern eine geringe Henge des Bis-methylthioanilino- : adipinsäureester sowie der HoncbrorvHonomethylthioanilinoadipineäureester. Das so erhaltene Honoprodukt wird dann nacheinander naoh den Verfahren der Beispiele 2, 3» 4 und 5 behandelt, wobei nan 2-o-Hethylthlophenyl-2,5-diazabioyclo-^,2,27-ootan erhält.
Verwendet man bei dem obigen Verfahren eine äquivalente Menge o-Anisidin anstelle des o-Hethylthloanilins, so erhält nan das entsprechende 2-o-Hethoxyphenyl~2,5-diazabioyclo-/2,2,<2yr-OCtan.
909829/1524 -35-
BAD OHiGINAL
If r.
U70060 -1 v· ;
Beispiel 39 2-Methyl~5-p-chlorbenzylhydryl-2,5-diazabicyclo-/?t 2 ,27-oofran
Man arbeitet nach Beispiel 14B unter Verwendung von 2-Metnyl-*2|5~diazabioyolo-2[2*,2,27-octan und p-Chlorbensylhydryl· ohlorid als Reaktionsteilnehttern. Hierbei erhält man 2~Hethyl~ 5-p-ohlorbensylhydryl-2,5-dia«abioyolo-/?>2>27-octQn.
Beispiel 40 2-n-Xylyl-5-p-ohlorbengohydryl-2, S-diazabioyolo-^, 2 ,^-
Man arbeitet naoh Beispiel 14 B unter Verwendung von p-Ohlorbenzylhydrid und 2-B-Xylyl-2f5~diazabicyclo-/^2"t2,^7-ootan ale Reaktionsteilnehsiern. Auf diese Weise erhält man 2-m-Xylyl-5-p~ohlorbenzohydryl--2 > 5-diazabioyclo~/2% 2,27-oetan.
Beispiel 41
2-Methyl«-5-^o- ( 2 · -ohlor-1Ö · -phenothiazinyl )-propyl7-2,5-aiazabloyolo-/?, 2 ^-oo tan -
Man arbeitet naob^ Beispiel 14B unter Verwendung von 2f.Methyl-2?5-diazabioyolo-/5,2,27-ootan und K-(3-Chlorpropyl)-2-ohlorphenothiazin als Keaktionsteilnehraorn. Auf diese Weise
erhält nan 2-M9thyl-5-i/tt-(2l-chlor-10l-phenothia3inyl)~propyl7-" 2,5^dIaZaMOyOIo-/?, 2,27-00 tan.
Beispiel 42
2-ß-Hydroxyäthyl-5-Za- (2f -ohlor-10 · -pheno thiazinyl )-propyl7°
2,5»diazabioyolo~2?t 2, ^7«-'
Man arbeitet naoh Beispiel 14B unter Verwendung von 2-6-Hydroatyäthyl-2,5-diazabioyolo-^f2f^ootan und H-J-Chlorprcpyl 2-ohlorphenothiazin als Beaktioneteilnehziern. Auf diese Weise erhält man 2-ß-Hydroxyäthyl-5-Za-( 2* -chlor-10· -phenothiazinyl )-
Θ09 8.29/152Α
~ 36 -
BAD ORIGJNAL <
U70060
Beispiel 43
2-Mathyl~5-oyanmethyl-2, S-diazabloyolo-^i?, 2, ffi-ootan
Han arbeitet naob Beispiel 15 unter Verwendung von 2-Methyl-2t5-dia3abioyclo-/^,2,27-ootan und Ohloraoetonitril als Reaktionsteilnehraern. Hierbei erhält man 2-Methyl-5-cyanm8thyl-2,S-diazabioyolo-/?,2,27-ootan.
Beispiel 44
2-Methyl-5-fi-aoinoäthyl-2,5-diaggbloyolo~^,2,27-ootan Man arbeitet nach Beispiel 18 unter Verwendung des ä
2-Methylderivates geiaäso Beispiel 43 anstelle der Bie-raethylverbindu.ng. Auf diese Weise erhält man 2-Metbyl-5-ß-aminoäthyl-2,5-diazabioyclo-^, 2,27-ootan.
Beispiel 45
2-Hydroxyäthyl-5-cyanwethyl»2t S-diazabioyclo-/?,2,27-ootan
0,75 nl 37 ^iger Pornsaldehyd werden zu 1,14 g Natriumbisulfit zugesetzt, und das Gemieoh wird mit Wasser auf 3 ml verdünnt. Die lösung wird gekühlt'und sü 1,4 g kaltom 2-ß~Hydroxyäthyl-2,5-diazabioyclo-/2*,2,<2y-ootan zugesetzt. Man lässt das ( Geraißch Übernacht unter Rühren Baurateaperatur annehiüen. Es bildet sieh eine homogene !Strang, aue der dann ein kristalliner fester Körper auefällt. 0,72 g Kaliumcyanid werden in Wasser zu insgesamt 2 Ql gelöst. Diese Lösung wird zu dom ersten Reaktionegsiniseh zugesetzt, und dieses neue G ein i ο oh wird auf dem Dampfbad erhitzt. Zunächst wird das Gemisch homogen, und dann eoheiden sich ain fester Stoff und ein Ol ab. Das Geaisoh v/lrd
909929/152A __
- 37 -
BAD ORIGINAL
U70060 ' ;..;
1 Stunde erhitzt und dann übernaeht auf Raumtemperatur erkalten gelassen. Hierauf schüttelt man mit Chloroform und entfernt die Chloroformschicht. Die wässrige Schicht wird mit etwas Wasser verdünnt» mit Kaliumcarbonat gesättigt und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chlorpformoxtrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft« Man erhält 1,7 g Rohprodukt. Die Reinigung erfolgt duroh Adsorption an neutralem Aluminiumoxyd und Bluieren mit Gemischen aus 80 i> Chloroform und Xther.
Beispiel 46 2-Hydroxyäthyl-5-ß-aminoäthyl-2, S-diazabicyolo-^?, 2,27-oo tan
Man arbeitet nach Beispiel 18, verwendet jedoch das Produkt des Beispiels 45 anstelle des dort verwendeten Ausgangsstoffes. Hierbei erhält man 2-Hydroxyäthyl-5-ß-aninoäthyl-2,5-diazabioyolo-^, 2,27-oc tan.
Beispiel 47
2-Me thyl-5-v/fl- ( 4-methyl-1O-thiaxanthonyl-1 )-2-aminoäthyl7- 2,5-diazabloyolo-^, 2,27-ootan
Bin Gemisch aus 0,05 Mol 1-Chlor-4HEethyl~10-thia3anthon und 0,05 Mol 2-Methyl-5-ß-aminoäthyl-2,5-diazabicyolo-^?,2,27-octan wird in einer geringen Menge Pyridin gelb'st und die Lösung unter Stickstoff auf RUckflusotemperatur erhitzt, bis die Umsetzung praktieoh beendet ist. Dann wird die Lösung unter verminderte>n Druck eingeengt und zwischen Xther und verdünnter Natronlauge verteilt. Die Äthers chi oht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück-
809829/1524 -38-
U70060
stand wird an 400 g neutralem Alujoinlumoxyd chromatographiert und mit oinem Gemisoh aus Äther und Benzol eluiert.
Beispiel 48
2-o-Methoxyphenyl-5-(3-p-fluorbenzoylpropyl)-2,5- diazabioyclo-/?,2,27-ootan
Man arbeitet naoh Beispiel 14B unter Verwendung von 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon und 2-o-Methoxyphenyl-2,5-diazabioyolo-/2",2,27-ootan als Boaktlonsteilnehmern. Auf diese Weise erhält man 2~o-Methoxyphenyl-5-(3-p-fluorbenzoylpropyl)-2,5-diasabioyolo-^?,2,27-oetan.
Beispiel 49 *
2-o-Me thoxyphenyl-5-(4-p-fluorphenyl-4-hydroxybutyl)-2,5-diagBbioyolo-/2,2, Γ"*
Das Produkt des Beispiels 48 wird in Äthanol gelöst und an Platinoxyd hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-o-Methoxyphenyl-5-(4-p~flttorphenyl-4-hydroxybutyl)-2,5-diazabioyolo-^?t 2,27-ootan.
Beispiel 50
2-HitroBq-5-b8ngoyl"2>5-diazabJloyclo-/?f 2,27-ootan Eine wässrige Lösung τοη 2-Benzoyl-2y5-dlaeabioyolo-/2,2,27-octan wird mit einer wässrigen Lösung von Natriusmitrit bei 70 bis 75° C behandelt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Dann wird das Gemisch mit 36 £lger wässriger Salzsäure gegen Congorot angesäuert. Das als Niederschlag ausfallende Produkt wird abfiltriert. Man erhält 2-Nitroso-5-benzoyl-2t5-diazabloyclo-/?t2,27~octan.
909829/1524 -59-
BAD ORiGiNAL
■U70060
Beispiel 51 2-Benzoyl-5-anino-2,5-diazabioyolo-/i?t 2 , 27-ootan
Das Produkt dee Beispiele 50 wird in wässriger Essigsäure gelöst und die Lösung in kleinen Anteilen mit überschüssiges: Zinkstaub versetzt« Dann wird das Gemisch auf Rüokflusβtemperatur erhitzt,bis die Reduktion vollständig ist. Der Staub wird abfiltriert und das Produkt durch Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck gewonnen. Man erhält 2-Benzoyl-5- amino-2,5-diazabicyolo-/?,2,27-oetan.
Beispiel 52 2-»Benzoyl~5~benzoylamino-»2t 5~diazabioyolo-^?t 2t 27-ootan
Man arbeitet nach Beispiel 7 unter Verwendung von 2-Benzoyl-5-amino-2,S-diazabioyolo-/?,2,27-ootan und Benzoylohlorid in trockenem Pyridin als Reaktionsteilnehmera. Auf diese Weieo erhält man 2-Benzoyl-5-benzoylamino-295<-diazabioyolo-
Beispiel 55
2-Benzyl-5-ätbylaaino-2,5-diazabicyclo-/2~, 2 f 2/-0Q tan
w Bine Suspension von 1 Teil 2-Benzoyl-5-aoetymamino=2,5-diazabioyolo-£i?,2,27-octan in 25 Teilen frisch destilliertem trokkenem Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einer Suepen= eion von 1 Teil LithiizmaluminiuEihydrid in 100 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wird das Gemisch Übernacht unter Rückfluss erhitzt. Naoh dem Kühlen werden unter Rühren 5 Teile Wasser tropfenweise zugesetzt. Man lässt das Gemisch innerhalb 2 Stunden Raumtemperatur annehmen, filtriert und wäscht den festen
909829/1524
- 40 -
BAD ORIGINAL
H70060
Filterrüokstand mit Äther. Die Filtrate werden vereinigt und in Vakuum zur Trockne eingedampft. (Per Rüokstand wird in der geringstmöglichen Menge trockenen Methanols gelöst, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und mit überschüssigem trockenem Äther verdünnt. Der vreisoa feste Niederschlag wird abfiltriertο Nach dem Stehenlassen Übernacht wird der niederschlag mit Äther gewasohen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. ) Der Rückstand wird an 50 Teilen neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Petroläther sum Eluieren ohromatographiert. g
Beispiel 54 2-Benzoyl-5-benzylamino-2,5-diazabi oyolo-/?, 2,27~oo tan
A. Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2-Benzoyl»5-amino-2,5-diazabioyolo-^,2,27-ootan in 50 ml Äthanol wird mehrere Stunden mit 0,1 Mol Benzaldehyd gerührt und der Niederschlag abfiltriert, mit Xthanol gewasohen und im Vakuumexeiooator getrocknet.
Das Azomethin wird in Äthylaoetat bei Raumtemperatur und 2,8 kg/cm an Raney-Niokel hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man als j Rüokstand die gewünschte Verbindung in guter Reinheit. Die weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren aus einem Gemieoh aus Benzol und Skellyeolve B erfolgen.
B. Die gleiohe Verbindung kann auoh durch Hydrieren dee Gemisches aus dem Amin und dem Aldehyd im Reaktionsgemieoh selbst unter den gleichen Bedingungen wie gemäss Teil A gewonnen werden.
909829/1524 _ 41 -
BAD ORIGINAL
so .
U70060
Beispiel 55
2-Äthylaroino-2, 5~diasabigyelo-i</2", 2, 27-octan Ein Gemisch auo 2-Äthyl-5=b3nzyl~2,5-diazabioyclo-/2%2,27-ootan in Äthanol wird an Palladiua-auf-Holzkohle bei 2,8 kg/ora und Raumtemperatur katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit frischem Äthanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt.
Beispiel 56
2-Benzylamino-2,5-diazabicyolO"/2*, 2,27-octan
Bin Gemisch aus 1 Teil 2-Ben3ylamino«-5-benzoyl-2,5-diazabioyolo-/2",2,27-oetan und 20 Teilen 10 #iger Natronlauge wird übernaoht unter Rückfluss erhitzt. Sann wird das Gemisch gekühlt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Haoh dem Trocknen des Chloroformextraktes und Eindampfen zur Trockne erhält man als Rückstand 2-Benzylamino-2,5-diazabioyolo-/?, 2,27-octan.
Beispiel 57
2~Phenyl°5~(a»tetrahydropyryl)-2> 5-°diazabioyclo°/2"t 2,^-00 tan Bine Lösung von 0,1 Mol 2-Phenyl-2,5-diazabicyolo-/2*,2,27-ootan in 60 ml Methanol wird rasch unter Kühlen und Rühren mit 11,2 g (0,11MoI) 2-Hydroxytetrahydropyran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum etwa auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlöeung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und
909829/1524 " 42 "
BAD ORIGINAL
« t
t · ti
SW :
U70060 <:·
zu einem Rückstand eingedampft. Dar Rückstand wird an 454 g neutrale53 Alurainiurooxyd ohroicatographiert, wobei man zum Eluieren Gemische aus Äther und Petroläther verwendet.
10 g der freien Base werden in 200 al heissem Methanol gelöst und mit 100 ml oit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol gemisoht. Hierbei gewinnt nan dao DihydroChlorid.
Beispiel 58
2-(p-Methoxyphenyl)-5-(a~tetrahydropyryl)-2,5-diazabioyolo-i/?,2,27-octan
Wenn man bsi dem Verfahren des Baiepieis 57 eine äquivalente Meng© 2-(p-Methosyphenyl)-2,5-diazabioyolo-^,2fö7-octan anstelle des 2-Phsnyl-2f5-diazabioyolo-/2\2f 27-ootans verwendet, erhält man 2-(p-Methoxyphenyl)-5-(o-tetrahydropyryl)-2,5-diazabioyolo-^,2,27-octan sowie das Dihydrochlorid desselben.
Beispiel 59
2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-5-aoety!-2,5-diazabioyolo-
^22^t
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2~£rom~5-nitrothiazol und 0,12 Hol 2-Acetyl-2,5-diazabicyclo~i/^»2,27-ootan-hydroohlorid, 25 g Hatriumbicarbonat und 200 ml Äthanol wird gerührt und 1 Stunde unter Rüokfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird der rohe feste Stoff abfiltriert, in Chloroform gelöst und die lösung mit Wasser gewaschen und über H&triurosulfat getrocknet. Dann wird die Chlorofornlöeung zu einen Rüokstand eingedampft, der aus wässriger Essigsäure oder Alkohol unkrietallisiert wird, wobei Han das Produkt erhält.
909829/1524 -43-
BAD
Beispiel 60 2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2,5-diagabioyclo-/^2,27-ootan
Bine lösung von 10 g 2-(5~Nitro~2-thiazolyl)-5-aoetyl-2f5-diazabioyolo-^2*,2f27-ootan in 70 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird in Bisbad gekühlt und mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert Ton 8 neutralisiert. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Beispiel 61
2- ( 5-Nitro-2- thiazolyl )-|-diäthyloarbamyl-.2,5» dlazabioyolO"/2,2,27-ootan
Eine lösung von 0,05 Mol 2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2,5-diazabioyolo-^?,2,JT-OOtan, 0,055 Mol Diäthylcarbamylohlorid und 0,1 Mol Triethylamin in 200 ml Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Naoh dem Kühlen wird die Lösung mit Wasser gewasohen und über Natriumsulfat getrocknet. Naoh dem Eindampfen wird der Büokstand in einer Kolonne an 800 g Kieselsäuregel unter Verwendung ύοπ Gemischen aus Benzol und Skellysolve B als Eluierungsmittel chromatographiert.
Beispiel 62
N-substituierte 2,5-Piazabioyolo-^2~, 2, ij-heptane Verwendet man in den Beispielen 7 bis 58 anstelle der dort als Ausgangsstoffe dienenden 2,5-Diazabicyolo-^2",2,27-ootane äquivalente Mengen des Produktes genäss Bsispiel 6, co erhält man die entsprechenden 28 5-Diazabicyolc-^2~, 2,J/^heptane.
- 44 -
909829/1524

Claims (1)

  1. CHg « -CH,
    M R2 I,
    in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkanoyl, Alkanoyloxyalkyl, Aralkanoyloxyalkyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Aralkenoyl, Carbalkoxy, Carbophenoxy, Carbobenzyloxy, Dialkyloarbamoyl, Diarylcarbamoyl, Carbalkoxyalkyl, Arylsulfonyl, Arylthiο, Nitroso, Amino, Aroylamino, Acylamino, alkyliertes Amino, Aralkylamino, Heteroarylalkyl, Pyryl, N-Hetero arylsulfonyl, N-Heteroaryloarboxy oder N-Heteroarylapiinoalkyl und R.* eine Alkylenbrilcke mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. '
    2. 2,5-Diazablcyclo-^?,2,27octan.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man A) einen Ester der allgemeinen Formel IX
    909829/1524
    COOR4
    U7006Q
    in der R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder ein substituiertes Derivat eines solchen Restes bedeutet» entweder mit Kaliumphthallmid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und den so erhaltenen Bisphthalimidoester durch Erhitzen mit einer Base, wie Hydrazinhydrat, in einen Dlaminoester oder dessen Dihydrochloride-Säureadditionsverbindung der allgemeinen Formel IZI
    -COOR4
    UI -COOR4
    in der R, und R4 die obige Bedeutung haben, überführt oder den Bisphthalimidoester verseift und in die entsprechende α,α'-Diaminosaure Überführt und diese mit einem Alkohol der Formel R4OH, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in den Diamlnoester der allgemeinen Formel III oder einen Ester der Formel II durch Erhitzen unter Druck mit Ammoniak in Gegenwart eines Kupfer'«eataly-8ators in einem hochsiedenden Lösungsmittel, welches ein s£ure~ bindendes Mittel enthält, unmittelbar in den Dlaminoeater der Formel 121 Überführt,
    dass man diesen Diaminoeeter durch Erhitzen in einem Inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einer
    BAD
    U70060
    starken Base In ein cycllsches Bisamid der allgemeinen Formel IV
    -CH.
    H ,
    IV
    CH-
    in der R, die obige Bedeutung hat, umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem Inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    CH2 CH.
    -N
    CH
    CH
    * V
    in der R, die obige Bedeutung hat, reduziert, und gegebenenffe Is die Verbindung der Formel V oder die Dihydrochlorid-Säureadditionsverbindung in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw. Suspension oder in einem eine organische Base enthaltender, inerten Lösungsmittel durch Behandlung mit 2 oder mehr Mol R,X, wobei X eine bei der Umsetzung mit einer Amlnogruppe leicht abspaltbare Gruppe wie beispielsweise Halogen, SuIfonat, EpoxJ.d oder Diazid 1st und R1 die obige Bedeutung ausgsnomraen Wasserstoff hat, in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    V]
    909829/1 524
    in der R1 und R, die obige Bedeutung haben und R1 nicht Wasserstoff ist, überführt, oder gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Dihydrochlorld-Säureadditionsverbindung durch Umsetzung mit 1 Mol R1X4 in der R1 und X die obige Bedeutung haben, ausgenommen Wasserstoff, in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw. Suspension oder in einem eine organische Base enthaltenden inerten Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    umwandelt, in der R1 und R, die obige Bedeutung haben, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Behandlung , mit 1 Mol RgX, wobei R2 und X die obige Bedeutung haben und R, nicht Wasserstoff ist, unter den gleichen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    CH2 ·—CH
    R1 N *-b 9 —R2 VIII
    in der R1, R2 und R, die obige Bedeutung haben und R1 und nicht Wasserstoff sind, überführt, und gegebenenfalls aus
    BAD ORiUiNAL - 48 -909829/1524
    U70060
    dieser eine R.-Gruppe, beispielsweise durch Verseifung« abspaltet« und gegebenenfal1s die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX
    H v/ R5-^ ^N R2 IX
    in der R2 und R-, die obige Bedeutung haben und R2 nicht Wasser- . ä stoff ist, durch Behandlung mit R1X, wobei R1 eine andere Bedeutung hat als der ursprüngliche Rest R1 und X die obige Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel VIII überführt, oder
    B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R1 und Rp Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylaulfonyl, Arylthio, Heteroarylalkyl, Pyryl oder N-Heteroarylsulfonyl bedeuten, einen Ester der Formel II entweder mit überschüssigem R1NHg, wobei R1 die obige Bedeutung hat, in einem hochsiedenden Lösungsmittel " in Gegenwart von Kupferpulver und einem säurebindenden Mittel, gegebenenfalls unter Druck zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X
    NHR1
    ,CH —COOR^
    R,
    CH COOR^
    BAD ORIGINAL 909829/1524
    8150
    in der R1 die obige und R, und R4 die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt, diese durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytisehen Menge einer starken Base in ein cyclisches Blsamid der allgemeinen Formel XZ
    R1-N- R3^ \n·. R1 XI
    in der R1 die obige und R, die unter A genannte Bedeutung haben, umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VI reduziert, oder einen Ester der Formel II mit 1 Mol RjNHg zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
    COOR4
    XII , COOR4
    in der R1 die obige und R, und R4 die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt und dieses Gemisch chromatographisch zerlegt, worauf man die Verbindung der Formel XII
    909829/1524 - 50 -
    « t
    * t
    si
    entweder mittels Kailumphthalimid in einem inerten Lösungsmittel in einen Phthalimidoester und diesen mit einer Base wie Hydrazinhydrat in einen Eeter der allgemeinen Formel XIII
    COOR4 COOR4
    XIII
    in der R1, R, und R4 die obige Bedeutung haben« oder durch Behandlung mit RgNH2* wobei R2 die obige Bedeutung hat, In einem hochsiedenden Lösungsmittel in Oegenwart von Kupferpulver und einem säurebindenden Mittel, in Bedarfsfall unter Druck, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XiV
    NHR1
    CH COOR4
    CH COOR4
    NHR,
    in der R., R3, R, und R4 die obige Bedeutung haben, Überführt, und die Verbindung der Formel XIII bzw. XIV durch Erhitzen in einem inerten Losungsmittel irit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Base in ein oyclisches Bisamid der allgemeinen Formel XV
    - 51 -
    909829/152/. " BAD ORIGINAL
    U70060
    to
    —μ K^ ^nh xv
    in der R1 und R^ die obige Bedeutung haben, bzw, der Formel XVi
    V.
    R1 Η;- .- R^ -N B2 XVI ,
    in der R1, R2 und R·» die obige Bedeutung haben« umwandelt und das Biβamid durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VII bzw. VIII reduziert« die gegeoenenfalls nach den Angaben unter A) weiterbehandelt wird, oder
    C) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel i, in der R^ und Rg die unter B genannte Bedeutung haben« einen heterocyclischen Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln XVII,
    XVIII und XIX
    COOR4 COOR4
    R_ cn R L„
    2: NH yil R1NH CH XNR, XVXII
    COOR4
    R1-NH^^
    *^Ηρ XIX
    909829/1524 BAD
    - 52 -
    U70060
    b?w. der allgemeinen Formeln XX und XXI
    COOR1, fOOR4
    ρ CH R, CI
    -NH-CH jm XX H0N CH ^ N-R1
    CH2'
    In denen R1, R2 die unter B genannte Bedeutung und R-, und R^ die unter A genannte Bedeutung haben» durch Erhitzen in einem Inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Base in ein bicyclisches Monoamid der allgemeinen Formeln XXII, XXIII, XXIV
    -CH
    < ^N-R1
    H-N"*' "3 ji-H XXII Rj-
    "*CH—(
    -CH-I CH2-^ CH CH2
    / ^H
    1 - W
    CH
    R, - W R,-" ^N-H2 XXIV
    CH2 bzw. der allgemeinen Formeln XXV, XXVI
    Sc CH >
    CH' WSIp
    H XXV H-N R, N-R1
    XXVI
    BAD 909829/1524
    8I5O
    in denen R1, R2 und FU die obige Bedeutung haben» umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carboxylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formeln V, VI* VII oder VIII, in denen R1* R2 und R^ die obige Bedeutung haben* reduziert* und gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln V* VII und VIII nach den Angaben unter A) weiterbehandelt.
    4. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet* dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 ist.
    909829/1524
DE19641470060 1963-02-05 1964-01-27 2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1470060A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US256240A US3167561A (en) 1963-02-05 1963-02-05 2, 5-diazabicyclo-[2,2,1]heptanes and [2,2,2]octanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1470060A1 true DE1470060A1 (de) 1969-07-17

Family

ID=22971515

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19641795538 Pending DE1795538A1 (de) 1963-02-05 1964-01-27 2,5-Diaza-3-monoxo- und 3,6-Dioxobicyclo-[2,2,1]-heptane und [2,2,2]-octane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19641470060 Pending DE1470060A1 (de) 1963-02-05 1964-01-27 2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19641795538 Pending DE1795538A1 (de) 1963-02-05 1964-01-27 2,5-Diaza-3-monoxo- und 3,6-Dioxobicyclo-[2,2,1]-heptane und [2,2,2]-octane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3167561A (de)
BR (1) BR6456585D0 (de)
DE (2) DE1795538A1 (de)
DK (2) DK114558B (de)
FR (1) FR1559560A (de)
GB (1) GB1041863A (de)
NL (2) NL6400946A (de)
SE (1) SE311661B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0397351A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-14 Pfizer Inc. Herstellung von diazabicyclischen Zwischenprodukten
US5196548A (en) * 1989-05-11 1993-03-23 Pfizer Inc. Preparation of diazabicyclic Intermediates

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318876A (en) * 1962-12-11 1967-05-09 Lepetit Spa Substituted piperazines and process for preparing same
US3281423A (en) * 1964-02-03 1966-10-25 Merck & Co Inc 1, 3-ethanopiperazines and process
DE1620230A1 (de) * 1966-11-19 1970-02-12 Roehm & Haas Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen
DE2428792A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-02 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
JP2000500454A (ja) * 1995-11-13 2000-01-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血液調節化合物
JP5713997B2 (ja) * 2010-03-29 2015-05-07 株式会社東芝 酸性ガス吸収剤、酸性ガス除去装置および酸性ガス除去方法
US10231970B2 (en) 2014-09-30 2019-03-19 NV Heterocycles Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2832784A (en) * 1958-04-29 Comparison of activities of piperazine
US2744086A (en) * 1949-11-26 1956-05-01 Chemstrand Corp Dyeable acrylonitrile fiber forming compositions
US2872476A (en) * 1955-05-25 1959-02-03 Zyma Sa New meta-dialkylaminoethoxybenzoic acid esters, their hydrochlorides, and process for their preparation
US2905706A (en) * 1957-08-09 1959-09-22 Dow Chemical Co 2-nitro-3, 4, 6-trichlorophenyl benzoates
US3068233A (en) * 1960-06-14 1962-12-11 Jefferson Chem Co Inc Method for preparing n, n'-dimethyltriethylenediamonim dinitrate and homologues thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0397351A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-14 Pfizer Inc. Herstellung von diazabicyclischen Zwischenprodukten
US5196548A (en) * 1989-05-11 1993-03-23 Pfizer Inc. Preparation of diazabicyclic Intermediates
AU637099B2 (en) * 1989-05-11 1993-05-20 Pfizer Inc. 2,5-Diazabicyclo-(2.2.1) heptane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR1559560A (de) 1969-03-14
SE311661B (de) 1969-06-23
NL124628C (de)
DK114206B (da) 1969-06-09
US3167561A (en) 1965-01-26
NL6400946A (de) 1964-08-06
DE1795538A1 (de) 1972-01-13
GB1041863A (en) 1966-09-07
DK114558B (da) 1969-07-14
BR6456585D0 (pt) 1973-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0115639B1 (de) Disubstituierte Prolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0031080A1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1470060A1 (de) 2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD143906A5 (de) Trianzin-derivate
DE68914403T2 (de) N-Arylierung von Isatinen.
DE2437487A1 (de) 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2740280A1 (de) 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate
DE2339217A1 (de) Neue cyclische verbindungen mit einer harnstoffgruppe, verfahren zur herstellung und herbicide zusammensetzungen
CH642370A5 (en) Process for the preparation of imidazo[2,1-a]isoindoles
DE1153759B (de) Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkenden Urazolen
DE2411552A1 (de) Derivate von benzodiazepinonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2609574C3 (de) 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel
DE1670939A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden
DE1967030C3 (de) γ-Lactame der 6H,7H-cis-7- Amino-3aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren
DE1543221C (de) Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen
DE1492484A1 (de) Neue halogenierte Salicylanilide
DE1470009C (de) 3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 one
DE1543221C3 (de)
DE2839646A1 (de) Neue azetidinone
DE3248672A1 (de) Neue heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE1932504C3 (de) Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Cephalosporinderivate
AT268269B (de) Verfahren zum Herstellen von Nitroimidazolderivaten
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
AT324342B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
SH Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971