DE1470060A1 - 2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2,5-Diazabicyclo-[2,2,1]-heptane und octane und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
MEERCK & CO., INCORPORATED
Rahway» New Jersey« V.St.A.
2,5-I>iawibicyolo-/5,2,j/7-heptane und -octane und Verfahren su
Oegenatand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen
Formel I
.ca
In der R1 und Hg Wasserstoff« Alkyl, Aryl. Heteroaryl» Aralkyl»
Alkanoyl, Alkanoyloxyalkyl, Arelkanoyloxyalkyl, Aroyl, Heteroaroyl» Aralkanoyl« Aralkenoyl» Carbalkooqr, C*rbophenoxy, CarbobenzyXoxy, Dialkyloarbamoyl, Diaryloarbamoyl, Carbalkoxyalkyl,
Aryleulfooyl, Arylthlo, Nitroso« Amino, Aroylamino» Acylamino«
alkyliertes Amino» Aralkylamino, Heteroarylalkyl, Pyryl, N-Heteroarylsulfonyl* N-Beteroaryloarboxy oder M-Heteroarylaminoalkyl und R5 eine AlkylenbrOeke mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeuten» sowie ein Verfahren zur Herstellung
• 1 -
909829/152*
U70060
a.
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
A) einen Ester der allgemeinen Formel IX
COOR4
II
in der R- die oben angegebene Bedeutung hat und. R4
Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder ein substi-W tuiertes Derivat eines solchen Restes bedeutet,
entweder mit Kaliumphthalimid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und den so erhaltenen Biephthalimidoester
durch Erhitzen mit einer Base, wie Hydrazinhydrat, in einen Diaminoester oder dessen Dihydroehlorid-Säureadditionsverbindung der allgemeinen Formel XXI
COOR4 COOR4
in der R- und R4 die obige Bedeutung haben, überführt
oder den Bisphthalimidoester verseift und in die entsprechende
α,α1-Di aminosäure öberführt und diese mit eines Alkohol
der Formel R4OH, worin R4 die oben angegebene Bedeutung
hat, in den Diaminoeeter der allgemeinen Formel XXX oder
einen Beter der Formel IX durch Erhitzen unter Druck mit
909829/1524ßAD original
- 2 -
U70060 3
hochsiedenden Lösungsmittel, welches ein säurebindendes
dass man diesen Diaminoester durch Erhitzen in einem inerten
starken Base in ein cyclischen Bisamid der allgemeinen Formel
IV
in der R, die obige Bedeutung hat, umwandelt, und dieses
durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel V
^-CH2-—— CH
url ' - ' ■ ■ vrl^
in der R^ die obige Bedeutung hat, reduziert, und feggebengnfalls
die Verbindung der Formel V oder die Dihydrochloride Säureaddlt--j.onsvBrbindung in einer wässrigen alkalischen Lösung
bzw« Suspension oder in einem eine organische Base enthaltenden rert rr. Lösungsmittel durah Behandlung mit 2 oder
mehr KcI E4X, wobei X eine bei der Umsetzung mit einer Amine-
909829/1524
H70060 H
gruppe leicht abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise Halogen»
SuIfonat, Epoxid,oder Diazid ist und R1 die obige Bedeutung
ausgenommen Viasserstoff hat« in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI
in der R« und R-. die obige Bedeutung haben und R« nicht Wasserstoff ist. Überführt, oder gegebenenfalls die Verbindung der
allgemeinen Formel V oder deren Dihydrochlorid-Säureadditionsverbindung durch Umsetzung mit 1 Mol H1X, in der R1 und X die
obige Bedeutung haben, ausgenommen Wasserstoff, in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw. Suspension oder in einem eine
organische Base enthaltenden inerten Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
CH2
umwandelt, in der R1 und R, die obige Bedeutung haben, und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Behandlung
mit 1 Mol R2X, wobei R2 und X die obige Bedeutung haben und
R2 nicht Wasserstoff ist, unter den gleichen Bedingungen in
eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
-Sb-
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U70060
CH2
«——Ι· Λ·» ^Ja ·' 2 VXjLX
in der R1, R2 und R-, die obige Bedeutung haben und R1 und R2
nicht Wasserstoff sind, Überführt, und gegebenenfalls aus dieser eine R1-Gruppe, beispielsweise durch Verseifung,
abspaltet, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX
XH8-
-CH-
C.
in der R2 und R, die obige Bedeutung haben und R2 nicht Wasserstoff ist, durch Behandlung mit R1X, wobei R1 eine andere Bedeutung hat als der ursprüngliche Rest R1 und X die obige
Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel VIII überführt, oder
B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R1 und
R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfonyl, Arylthio,
Heteroarylalkyl, Pyryl, oder N-Heteroarylsulfonyl bedeuten, einen
Ester der Formel II entweder mit überschüssigem R1NH2, wobei R1
die obige Bedeutung hat, in einem hochsiedenden Lösungsmittel in Gegenwart von Kupferpulver und einem s&urebindenden Mittel,
gegebenenfalls unter Druck zu einer Verbindung der allgemeinen : Formel X
909829/1524 - 2c -
U70060
NHR1
CH CCK)Ri
»CH COOR^
NHR1
In der R1 die obige und R* und R^ die unter A genannte Bedeutung
haben, umsetzt« diese duroh Erhitzen in einem inerten
Lösungsmittel mit mindestens einer katalytlsohen Menge einer
starken Base in ein oyollsohes Bisamid der allgemeinen Formel XI
\ Π Λτ« J& J»i AJ.
in der R1 die obige und R* die unter A genannte Bedeutung
haben» umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel
fUr Carbonylgruppen in einem Inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VI reduziert,
oder einen Ester der Formel II mit 1 Mol R1NH2 zu einem Oemlseh
aus einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
NHR1
OH COOR2.
C 'Br
- 2d -
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H70060
in der R1 die obige und FL· und R4 die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt und dieses Gemisch chromatographisch
zerlegt, worauf man die Verbindung der Formel XII entweder mittels Kaliumphthalimid in einem inerten Lösungsmit
tel in einen Phthalimldoester und diesen mit einer Base wie
Hydrazinhydrat in einen Ester der allgemeinen Formel XIIT
NHR1
COOR4
— CH COOR4
NH2
In der R1, R, und R4 die obige Bedeutung haben, oder durch Behandlung mit R2NH2I wobei R die obige Bedeutung hat, in einem
hochsiedenden Lösungsmittel in Gegenwart von Kupferpulver und einem säurebindenden Mittel, im Bedarfsfall unter Druck, in
eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
NIfR1
t ··
CH -COOR4
COOR4
NKR2
in der R1, R2, R, und R4 die obige Bedeutung haben, überführt,
und die Verbindung der Formel XIII bzw. XIV durch Erhitzen in einem Inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen
Menge einer starken Base in ein cyclisches Bisamid der allgemeinen Formel XV
- 2e
909829/152£ADORlGlNAL
U70060
R1 N
.CH.
NH
XV
CH'
in der R1 und R die obige Bedeutung haben, bzw. der Formel XVI
XVI
in der R1, R2 und R~ die obige Bedeutung haben, umwandelt und
das Bisamid durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VII bzw. VIII reduziert, die gegebenenfalls nach
den Angaben unter A) weiterbehandelt wird, oder
C) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der R^ und R2 die unter B genannte Bedeutung haben, einen heterocyclischen Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln XVII,
XVIII und XIX
HpN ■"■ CH
COOR1
NH1 " CH,
XVII
CH2'
NR1
XVIII
COOR1^ -CH
R1-NH-
CH
CH2
NR2 XIX
2f -
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U70060
bzw. der allgemeinen Formeln XX und XXI
?3
R1-NH-CH
COOR^
CH
NH
XX
H2N CH,
COOR4
N-R1
CH2-
XXI
in denen R1, R2 die unter B genannte Bedeutung und R-* und R^
die unter A genannte Bedeutung haben, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytisohen Menge
einer starken Base in ein bicyclieohes Nonoamid der allgemeinen Formeln XXII, XXIII, XXIV
O4
-CH-
N-H XXII
CH"
CH,
"W
-CH
XXIII
CH:
XXIV
bzw. der allgemeinen Formeln XXV, XXVI
- 2g -
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U70060
AO
,CH-^ ^C :,CH^
^-H H-N^ R
CH
XXV XXVI
in denen R«, Rg und R, die obige Bedeutung haben« umwandelt,
und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für k Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formeln V, VI4 VII oder VIII, in denen E1, R2
und Rj, die obige Bedeutung haben» reduziert, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln V, VII und VIII nach den
Angaben unter A) weiterbehandelt.
Se wurde eine neue Klasse von bicyclischen heterocyclischen
Verbindungen gefunden, die Je nach den an die Stickstoffatome gebundenen Substltuenten verschiedenen Anwendungszwecken
zugänglich sind. Es wurden unsubstituierte bicyclische hetero-
BAD ORiGINAI. - 2h -
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U70060
cyclische Verbindungen gefunden, die Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen dieser Klasse darstellen und
ausaordern auch eine eigene Wirksamkeit in verschiedenen biochemischen Hinsichten besitzen. Die N-substituierten Verbindungen göofiss der Erfindung sowie auch die unsubstituierten Verbindungen können Antihistnminika, Antieaetika, Antiallergika,
Beruhigungsmittel, ParasitenVertilgimgoioittel, hypotonische Mittel, Depressionsmittel für das zentrale Nervensystem, Sadativa,
Antibiotika, krampflösande Mittel» sohmorzstillenda Mittel und
in einigen Fällen auch Anregungsmittel für das zentrale Nervensystem sein. Z.B. zeigt 2-^a-(2-0hlor-*10=phenothiasinyl)-propyl7-5-hydroxyäthyl-2t5-diazabioyolo-^2',2,27-ootan eine starke
Aktivität als Beruhigungsmittel, wahrend das unsubstitulerte
2,5-Diasabioyclo-/?,2,^-ootan als wuraabtreibendee Mittel
wirkt und auooerden als Zwischenprodukt zur Herstellung der
N-substituiertcn Verbindungen verwendbar ie*, wie es in der
nachstehenden Reaktionsfolge und den Beispielen beschrieben 1st. Als wurmabtreibendes Mittel wird die letztere Verbindung oral
in einer Dosis von mindestens 100 mg/kg dargereicht.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss auf verschiedenen, in der nachfolgenden Reaktionsfolge dargestellten
Synthesswegen hergestellt. Die wichtigsten dieser Verfahren
sind im Teil A der Reaktionsfolge erläutert. Diese Verfahren beruhen in erster Linie auf die Bildung von a,af-Dibrondicarbonsäureestem der allgemeinen Foraal der Verbindung IV. Diese
Ester werden durch Bromierung der α-ständigen Kohlenstoffatome
einer Diocarbonsäure und Umwandlung der Carboxylgruppen auf dem
Wege über die Säureohloride in Estergruppen hergestellt.
909829/1524 BA
Jl
Reaktionefolge
U70060
09.829/1524
"7ΠΤ"
Reaktionsfolge
U70060
B.
R, -3
H-
ίί
%-CH
τε
QooRi,
Vtf, R-NH-CH
/f-
-CH
^CH2
fxVUL
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U70060
Erläuterung, zu der^obijgen Reaktionsfpl
R1 und Ro sind In der Beschreibung definiert mit d&r Ausnahma,
dass sie andore Gruppen als Wasserstoffatoisa
bedeuten» und dass diese Gruppen voneinander verschieden sind.
R, bedeutet den Methylen- oder Äthylenrest.
R^ ist eine vereoternde Gruppe (ein Alkyl-, Aryl-,
Aralkyl-, Alkenyl-, Cyoloalkyl-, niederer AIkoxymethyl-,
Cyanmathylroot oder ein substituiertee
Derivat eines Dolchen Restes), vorzugowolss
ein niederer Alkylreet, wie der Methyl- odar
Xthylrest.
φ Brom oder ultraviolettes Licht«
© Überschußβige8 SOCl2.
φ Man setzt dao Rohprodukt von(?)zu R^OH zu.
φ Man erhitzt in einem inerten lösungsmittel (z.B. Dimethylforinamid)
mit Kaiiunphthaiimid.
φ Man erhitzt Bit einer organischen oder anorganischen
Base (z.B. Hydrazinhydrat} in einem inerten Lösungsmittel
(z.B, R+OH).
φ Man erhitzt in einem inerten Lösungsmittel (z.Bo
CH5OH)1 welches mindestens eine katalytische Menge
einer starken Base (z.Bo NaOCH,) enthält.
909829/1524 «»
U70060
CJ) Man oi'hltzt mit eineia starken Reduktionsmittel für
Carbonylgruppen (ε.B. Lithiuia&luwiniuEiiydrid) in
einem inerten Löeungemlttel (2.B. Dloxan).
φ Umaotsims mit 2 oder ciohi? MoI R1X, wobsi X eine bei
der VraeetsttBg mit einer Anlnogsruppe leicht abepaltbare
Gruppe bedeutet, gawiilmlioh Halogen, aber auch
SuIf onat, Epoxy el, Musside ixw.). Die UiBBetzung kann in
einer wäoarigen alkalischen Suspension der Verbindung
VIII oder mit einer eine organische Base enthaltenden
Lösung der Verbindung VIII in einem inerten Lösungoiaittel durchgeführt werden·
© Umaetsung mit 1 Mol R1X in dor gleichen Weiee wie Q) ,
aber gewöhnlich äuroli Verfolgung dee pH-Werte0 und Titrieren gesteuert.
Umsetzung nit RgX in der gleichen Woiaa wie Φ ·
Ab3paltun(S gavineo:: H1-Gruppen duroh besondere Mittel,
die dio Rg-Gruppe nicht angreifen (ß.B. Verseifung,
wenn R1 ein Aoylrest und Rr, ein Alkyl^set ist).
Vile ^ , aber mit R1X, wobei R^ eino andere Bedeutung
hat als der ursprüngliche Rest R1.
Umsetzung mit UbersoIitisiaigeQ R1NH9 in einem ho cha ie danden Lösungsmittel (s.S. Hitrobenzol) in Gegenwart von
KupferpulTer und einem etiurebindemdon Mittel (r..B.
Ha2OOa)t ßogeb«n©n:?all3 unter Druck, wann dies zur Zurüokhaltuiig des Amine In dcra Gemieoh bei höheren Temperaturen (150° 0 oder höher) erforderlich ist.
909829/1524 -
BAD
Λ 1Α70060
Roa^ennien:
Umsetzung rait 1 KoI R1NHg An der gleichen Weise /ie
mit ansohliesoender chromatographiaohor Trennung unter
Verwendung von Gemischen aus Äther und Petroläther zum
Eluiersn aue einer Aluminiumoxydsäule. Umsetzung mit RgNHg in der gleichen Weiee vie (T^) ·
Umsetzung ait NH, in der gleichen Weise wie (^ unter
Anwendung von Druck.
Die Bromierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von rotem Phosphor als Katalysator. Als Ausgangsstoffe werden Glutarsäure oder Adipinsäure verwendet. Naoh dem Bromiersn werden die Carboxylgruppen
verestert, indem sie zunäohot mit Thionylchlorid in Säureohloridgruppen übergeführt und diese mit einem Alkohol umgesetzt werden. Dieser Bromester ist das Zwischenprodukt, von
welchem aus es verschiedene Synthesewega gibt, je nachdem, wslohe Verbindung hergestellt werden soll» Naoh der vielseitigsten
dieser Methoden wird das Brom über das Phthalimid oder unmittelbar mit Ammenick duroh Aminogruppen ersetzt. Die Phthalimidreak«
tion wird duroh Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit Kaliumphthaliraid durchgeführt. Der Bisphthalimidoester lässt sich leicht durch Erhitzen mit einer
Base, wie Hydrazinhydrat, in den Diaminoester überführen. Man
kann aber auch den Dibromester durch Erhitzen unter Druck mit
Ammoniak in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, welches ein säurebin-
909829/1524 a
. " ö " BAD ORIGINAL
dendea Mittol, vie Natriumcarbonat, enthält, imwtttelbar in don
Diaminoestez" überführen. Dar «,a'-Diaujinoooter (Verbindung VI)
wird d&nn duroh Erhitzen in einem inerten !lösungsmittel, wie
Methanol, in Gegenwart einer mindestens katalytischen Menge
einer wasserfreien Base, wie Natriummethylat, durch Ringschluss in ein cyclisches Bisasaid übergeführt. Die eo erhaltenen cyclischen Bioamide (VII), die eine Ausführungeform der Erfindung
darstellen, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der weiteren Verbindungen verwendbar.
Die Amidcarbonylgruppen der Bisamido werden durch Behandein mit einem starken Reduktionsmittel für Carbonylgruppen,
wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie
Dioxan, reduziert. Das so gewonnene Diazabicyoloheptan oder -octan (VIII) ist die einfaohe unsubstituierte Verbindung goraäss der Erfindung. Substituenten an don Stickstoffatomen können
auf verschiedenen Wegen eingeführt werden. Eine symmetrische Bis-Substitution lässt eich durchführen, indem man entweder in
wäsoriger Lösung oder in einem organischen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base mit einem Reagenz er-
I hit2t, welches leicht mit den Aminostickstoffatomen reagiert,
wie einem Alkylierungsmittel, einem Aeylierungomitte! und dergleiohon. Gewöhnlich vorlaufen solche Reaktionen unter Abspaltung von Halogenwasserstoff und Bildung einer neuen Bindung an
den Stickstoff, z.B. durch Erhitzen mit überschüssigem Alkylhalogenid oder Aoylhalogenid. Andere,Spczialreagenzien können
verwendet werden, wann Gruppen eingeführt werden solion, die eich nach der einfacheren Mathoda schwer einführen lassen. So
909829/1524 - 9 -
U70060
kann uan z.B. Arylsubetltuenten an don Stickstoffatomen naoh
der Methode von Beringer, "Journal o? ths American Chemical
Sooiety1',' J£ (1953), Seite 2708,· durch Umsetzung einee Diaryljodoniumbromides mit einem sekundären Aiain oder naoh der Mathode von Sub und Mitarbeitern, "Annalen der Chemie", 598
(1956), Seite 123, einführen. Methoden zur Einführung verschiedener Substituonten an den Stickstoffatomen sind in den Beispielen beschriebsn und richten oich weitgehend naoh der Art
dee einzuführenden Substituenten.
Wie aus der Reaktlonsfolge ersichtlich, kann man aber auch
Substituenten unmittelbar in den Dibroraester einführen, indem
man diesen mit dem entsprechenden Amin oder Amid in einem hochsiedenden lösungsmittel, wie Nltrobenzol, in Gegenwart eineo
Kupferkatalysatora und eines oäureblndenden Mittels, wie Natriumcarbonat, umsetzt. Diese Methode ist zwar etwas weniger
allgemein anwendbar als die andere Methode, sie 1st aber Im Falle einiger Substituanten direkter und kann im Falle anderer
Substituenten, die sich In einem späteren Verfahrensstadiu»
schwer einführen lassen, unter Umständen die einzige Methode sein, nach der das Endprodukt erhältlich ist. Diese Einführung
eines Aminostickotoffatoms in den Diester kann die Anwendung
von Druok erfordern, wenn das Amin für die erforderliche Reaktionstemperatur, ZoB. 150° C oder mehr, einen zu niedrigen Siedepunkt hat«
Bei Anwendung eines AminübersohuBsos erhält man den symmetrisch disubetituierten Aroinoestsr, der beim Ringschluss in
ein symmetrisch N-substituiertes bieyelisches Amid übergeht.
9 0 9 8 2 9 /■ 1 5 2 U - 10 - BAD ORlQiNAk
Durch Reduktion der Casbonylgruppen de8 Ainldes, wie oben beschrieben, erhält isan das symmetrisch substituierte Di&sabioyoloheptan oder -ootan. Wenn das Amin nit dem Bromester in
einem ungefähr äquiaolekularen Mengenverhältnis umgeaetzi; wird,
entsteht ein Geraisoh aus dem dioubstituierten und dem mono-Bubstitulerten Aminoester, welch©ο eich ohromatographisoh zerlegen lässt. Der a-Aaino-a1-bromdiester (XV) kann dann entweder
mit Ammoniak odor mit Kaliumphthaliiaid umgesetzt werden» um dae
Brom durch eine unsubstituierte Aminogruppe zu ersetzen.
Läset man den Beter mit einem weiteren Hol eines anderen Amins reagieren, so wird das Bromatom durch eine unterschiedlich substituierte Aminogruppe ersetzt. Beim Ringschluss der
oben beschriebenen Ester entstehen die entsprechend substituierten bioycliechen Amidet die dann, wie oben beschrieben, zu den
entsprechenden Diazabioyolohoptanen bzw. -ootanen reduziert werden können» bsi denen entweder nur ein Stickstoffatom einen Subetituonten aufweist oder beide Stickstoffatome durch unterschiedliche Substituenten besetzt sind.
Die letzteren Verbindungen lassen sich auch unmittelbar aus dem unsubstituierten Diazabicyoloheptan oder -octan nach (
den Reaktionen 9 und 10 der Reaktionsfolge darstellen. Die Monosubstitution erfolgt durch Umsetzung von 1 Hol des Reagens
mit dem unoübstituiorten Diazabicyoloalkan, wobei die Reaktion
mit Hilfe eines pH-Indikators verfolgt wird, da die Basizität des Arainostickstoffatome sioh durch Substitution ändert. Gewöhnlich geschieht dies durch Einführung einer Aoylgruppe mit
Hilfe eines Acylierungeraittels. Dann kann, wie es durch die
Θ09829/152Α
— 11 —
ί0 U70060
Reaktion 10 der Reaktionsfolge erläutert let, ein weiterer
Substitvent eingeführt werden, und die Aoylgruppe kann genäse
Reaktion 11 abgespalten werden, so dass eine andere monosubatitulerte Verbindung entsteht, die unter Umständen auf andere
Weise schwerer herzustellen ist.
Sie Acylierung dor Diazabioyoloverbindung xalt einem Aoylhalogenld lässt βloh leicht mit einem pH-Messer verfolgen. Ihre Wirkung besteht darin, dass ein Stickstoffatom blockiert
wird und das andere Stickstoffatom sich leicht mit jeder gewünsohten Substituentengruppe besetzen lässt« Dann kann die
Aoylgruppe abgespalten werden, so dass die gewünschte monosubstituierte Verbindung entsteht, und gegebenenfalls kann dann an
das nun nicht mehr blockierte Stickstoffatom ein anderer Subetituent gebunden werden, wie es z.B. duroh die Reaktion 7 dargestellt ist.
Eine andere Methode zur Herstellung dieser Verbindungen ist im Teil B der Reaktionsfolge erläutert. Bei diesor Methode
geht man von einom heterocyclischen Aminocarbonsäureester mit oder ohne Substituenten an den Stickstoffatomen aus. Verschiedene Verbindungen dieser Art sind in der Literatur beschrieben
und leicht erhältlich und stellen daher einfache und leichte Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung dar. Mit allen diesen heterocyclischen Amlnoestern, die
duroh die Verbindungen XX, XXII, XXIV, XXVI und XXVIII der Reaktionefolge erläutert sind, wird der Ringschluss zu einem blcyeliaoben Hcnoataid, welches ein anderes Heteroatom enthält,
909829/1524 - 12 -
U70060
nach der gleichen Methode durchgeführt, die oben für dar Bioamid beschrieben wurde, und die so erhaltene Verbindimg kann
dann zu dem gewünsohten Diazabioyoloheptan oder -ootan reduziert werden.
1 2
Die Substituenten R und R , die auf diese Weise an die
Stickstoffatono gebunden worden können, können Nitrooo-,
Aminogruppen» eubetituierte Aminogruppen oder beliebige organische Reste sein, die eich normalerweise an basisohe Stioketoffatoae binden lassen. Ausser Wasserstoffatomen, Nitroso- und
Aminogruppen können solche Gruppen z.B. Aoylgruppen, wie die Benzoyl-, Aoetyl-, Chloraoetyl-, Diohloracetyl-, Propionyl-, (
Cinnamoyl-, Thenoyl-, Puroyl-, Nitrofuroyl-, Hicotinoyl-,
Pyrazinoyi-, Thiazolcarbonyl-, Fhenyl&oetylgruppe und dergleiohen, Oarboalkoxy-, Carbophenoxy-, Carbon!trophenoxy-, Carboäthoxy-, Carbobenzyloxygruppen und dergleichen, Alkylgruppen,
wie die Äthyl-, Methyl-, Propyl-, Butyl-, Cyolohexylgruppe und
dergleichen, substituierte Alkylgruppen, wie die β,θ,β-Trifluoräthyl-, Carbäthoxyäthyl-, Oyanäthyl-, Hydroxyäthyl-, Phenethyl-,
Amlnoäthyl-, Aoetylaminoäthyl-, Simethylaminoäthyl- oder
N-Chlorphenothiazinylpropylgruppe, Arylgruppen, wie dio Phenyl- ι
oder loluylgruppe, substituierte Arylgruppen, wie die Hydroxyphenyl-, Aminophenyl-, Aoetylaiainophonyl-, Simethylaminophenylgruppe und dergleichen, Aralkylgruppen, wie die Benzyl-,
Hienethyl-, Phenyläthylmethylgruppa und dergleichen, Aralkenylgruppen, v;ie die Cinnanylgruppe, heterocyclische Aroylgruppen,
wie die H-Morpholinyloulfonyl-, H-Pyrrolidinyloulfonylgruppe
und die entsprechenden Carboxylverbindungen, und dergleichen,
: 809829/152A -13- BaD üfiiGiNAL
Η70060
Arylthiogruppen, wie die Toluylthio- oder Phenyl tliiogruppe,
oder Arylthioalkylgruppen, wie *dle Benzylthiomethylgruppe, sein.
Eb gibt also eine groBse Anzahl iron Substituenten, die an die
Stickstoffatome der neuen Verbindungen geinäse der Erfindung gebunden werden können„
α,«' -DibroBadipingäuredirngthylestgr
Ein Gemisch aus 500 g Adipinsäure und 1 kg Thionylchlorid
wird Übernacht auf dam Dampfbad erhitzt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im tor vermindertem Druck abdestilliert.
Das Dicarbonsaureohlorld wird auf dom Dampfbad unter Rühren erhitzt, und es werden 402 ml (1,25 kg) Brom mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dass kein Brom durch don Kühler verlorengeht. Zur Beschleunigung dor Umsetzung dient eine PhotosoheAnwerferlampe· ITaoh botndetem Bromzueatss wird das Reaktionsgemische
übernaoht auf dom Dampfbad erhitzt. Dann setzt man unter Rühren
in dünnem Strahl 690 ml Methanol au. Das Gcmisoh wird im Eiabad
gekühlt und im Bedarfsfälle boimpft. Die Impfkristalle werden
durch Kühlen eines kleinen Anteiles in festem Kohlendloxyd gewonnen. Das bierboi auskriotallioierto Material wird abfiltriert
und mit kaltem Methanol gewasohen. Haoh mohreron Wochen kristallisiert weiteres Produkt aus dea Filtrat aus, und dioBeo wird
ebenfalle abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Ss
kann aus siedenden Methanol umkristallisiert werden; Pp * 74 bis 76° 0. '
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U70060
Beispiel 2
tt.tt'-DiphthalJFiidoadipinsäuredlnethyJ.eBter
Ein Gemieoh aus 69 g a,o'-Dibronadipinsäuredinethyljster
(hergestellt nach Beispiel 1), 87 g Kaliuraphthalimid und 260 ml
Dimethylformamid wird 1 Stunde .unter gelegentlichen Bewegen auf
dem Dampfbad auf 90° C erhitzt. Dann läset man dae Gemisch erkalten und verdünnt mit 300 al Chloroform. Das Gemieoh wird in
1200 ml Wasser gegossen und die Chloroformeohicht abgetrennt·
Die wässrige Sohicht wird zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert, und die rereinigten Extrakte werden mit 200 ml kalter
0,1η Ratronlauge und dann mit 200 ml Wasser gewasohen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation abdestilliert.
Dann setzt nan 300 ml Äther zu und hält das Gemisch in Bewegung.
.Es erfolgt eine rasche Kristallisation, und das Gemisch wird stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet ist. Dann wird
das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der luft getrocknet. Ausbeute 87*3 g (91 i>) Bisphthaliraidoadipinsäuredimethylester; Pp - 162 bie 190° C. Naoh dem Umkristallisieren
aus siedendem Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 197 bis 204° C.
Eine zweite Ausbeute wird duroh Einengen im Vakuum bis zur
beginnenden Kristallisation erhalten. Weitere Ausbeuten können in ähnlicher Weise duroh woiteres Einengen des Filtrates gewonnen worden.
909829/1524 ~ 15 ~
Beispiel 3 H70060
«,ec'-Diaminoediplnsäure und a,a·-Diaminoadipioeänredimethyl-
»eier
,
m
A. Ein Gemisch aus 52,5 g α,α'-Diphthalimidoadipinsäuredimethylester, 565 ml Methanol und 13,5 ml 85 3&iger wässriger
Hydrazinhydratlösung wird 1 Stunde auf Rüekflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 263 Dl Wasser ver-• setzt. Das Methanol wird im Vakuum abgetrieben und die'hinterbleibende wässrige Suspension 1 Stunde mit 283 ml konzentrierter SalBSäure auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird übernaoht erkalten gelassen. Das auskrietalllsierte Fhthalhydrazid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum .
eingeengt, um die Salzsäure su entfernen. Der Rückstand wird in 565 al Wasser gelöst und die Lösung filtriert und mit 2n Natronlauge neutralisiert. Sann wird das Gemisch im Kühlschrank
gekühlt und das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 12,5 g
(63 £) α,α·-Diaminoadipinsäure j Pp « 303° C (zers·)·
B. Bin Gemisch aus 10,5 g α,α'-Biaminoadipineäure in 500 ml
Methanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und übernaoht am Rückflusskühler erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum
auf ein kleines Volumen eingeengt und mit überschüssigem Xther
rersetzt. Das Gemisch wird übernaoht bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Der welsse Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther
gewasohen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,9 g α,α*-Diamlnoadiplnsäuredimethylester-dihydroohlorid; Fp = 201 bis
203° 0 (zers.).
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. B8JBPjLeI 4 H70060
2,5-Diaz&"3, 6-diozob5 oyclo-/?, 2,ffi-oo tan
10 g «,«'-DiaminoadipinsaurGdiiaethyieeter-dihydrochiorid
werden in 1000 ml Methanol suspendiert und mit 3,9 g Natriummethylat
versetzt. Paa Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt lind dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur otehen gelassen.
Dae lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft
und das hinterbleibende weise© Produkt kontinuierlich mit überechüeeigem oiedendem Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft. Dar Rüoketand wird aus siedondem Methanol umkrietallisiert. Das Produkt *
eublimiert und sohmilzt bei 272 bie 273 C.
Analyse
Berechnet für
Beispiel 5
2,5-Diazabicyclo»/?, 2, ^7-ootan
2,5-Diazabicyclo»/?, 2, ^7-ootan
Ein Gemisch aus 5 g des nach Beispiel 4 hergestellten Produktes, 2 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 g trockeneis Dicxan |
wird 46 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt,
dann gekühlt und mit überschüssiger*} Äthyiaoetat versetzt. Das
Unlösliche wird abfiltriert und mit überschüssigem siedendem Äthyiaoetat gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und bei
Atmosphärendruck zur Trockne eingedampft. Als Rüoketand erhält man das gewünschte Diazabioyclooctan, welches etwas verunreinigt
ist. Es lässt sich aber unmittelbar für die Acylierung verwenden.
9 0 9 8 2 9 / 1 5 2 A
- 17 -
U70060
Das Rohprodukt wird in Vakuua destilliert, wobei die bei
15 ma Hf tei 90 bie 91° C übergehende Fraktion in einera in
einem Trockeneisbad befindlichen Kolben aufgefangen wird. Dieees Destillat wird in trockenem Äther gelöst, und in die Lösung
wird trpokaner Chlorwasserstoff eingeleitet. Der weisee Niederschlag wird abfiltriertf mit Äther gev/aschen und in siedendem
Methanol gelöst. Die Methanollösung wird in Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, mit überschüssigen Äthylacetat verdünnt und gekühlt. Das kristalline Dihydroohlorid wird
abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beim
Erhitzen auf 335° C zersetzt es eich allmählich, ohne zu schmel
C | = 38, | 93 $ | 7, | 62 | |
Analyne | C | - 38, | 96 * | 7, | 50 |
Berechnet für
C6H14Cl2N2-. |
|||||
Gefunden: | |||||
.; H « | |||||
r| H β | |||||
K « 15,14 i>\ Cl * 38,31 1>\
N« 15,15 #; Cl » 37,89 f>
. (gesamt);
Cl - 38,03 £ (ionisiert).
Beispiel 6 2,5-Diazabicyclo-^, 2 ,^/-
Man arbeitet nach Beispiel 1, jedoch mit einer äquivalenten Kongo Glutarsäure, und verarbeitet das Produkt geiaäss den
Beispielen 2 bis 5 welter. Hierbei erhält man 2,5-Diazabioyclo-
^2",2,j[7-heptan sowie das Dihydroohlorid desselben.
809829/1524 -W- BAD original
Beispiel 7 U70060
2,5-Dlbenzoyl-2, S-diazabioyclo-/?, 2,27-ootan
A. 2 Teile 2,5-Diazabioyclo-^f 2,27-ootan-dihydrochlorid und
25 Teile 10 jtige Natronlauge werden unter Rühren und Kühlen
langsam mit 6 Teilen Benzoylohlorid versetzt. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, filtriert den festen Körper ab,
wäscht ihn mit 2,5n Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbioarbonatlösung, nochmals mit Wasser und trocknet ihn. Durch Umkristallisieren aus einem Geroisch aus Benzol und Skellysolve B
erhält man 2,5-Dibenzoyl-2,5-diazabioyclo-^,2,27-ootan;
Fp - 181 bis 183° C.
B. Ein Gemisoh aus 2 Teilen 2,5~Diazabioyolo-/?,2,27-ootan in
25 Teilen trockenem Pyridin wird unter Kühlen und Rühren langsam und tropfenweise mit 6 Teilen Benzoylohlorid versetzt. Man
rührt das Gemisch noon 1 Stunde in der Kälte und lässt es dann
übernaoht Raumtemperatur annehmen. Das Reaktlonsgemieoh wird
unter Rühren in überschüssiges Wasser gegossen, worauf sioh naoh kurzer Zeit ein fester Körper abscheidet. Dieser wird abfiltriert und mit kalter 2,5n Salzsäure, Wasser, gesättigter HatriumbioarbonatlÖBung und schliesslioh wieder mit Wasser gewaschen. Naoh dem Trooknen an der Luft und Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Benzol und Skellysolve B erhält man 2,5-Dibenzoyl-2,5-diazabioyolo-«·/?, 2,27-ootan.
Verwendet man bei dem obigen Verfahren anstelle des Benzoylohlorids äquivalente Mengen Acetylchlorid, Diohloracetylohlorld, ß-Brompropionylchlorid, Clnnamoylohlorid, Chlorameisensäurephenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester, Chlor-
909829/1524 _ 19 _
ameieeneäureathyleeter, Diäthyiaminooarbonylohldria, iApAinylamlnocarbonylohlorid, 2-Thenoylohlorid, 2-Puroylohlorid, 5-Hitro-2-furoylchlorid, Hiootinoylohlorid, Pyrassinoylchlorid,
4-Thlazoloarbenylohlorid, Fhenylacetylohlorid, α-Äthylphenylaoetylohlorid, ß-Naphthoylchlorid, 3,4-,5-Trimethozyben2oyl~
ohlorid, 2-Methoxybenzoylchlorid bzw. Aoetylealicyloylohlorid,
eo erhält man:
215-Diaoetyl-2,4-diazabicyolo-^?,2,27-octan,
2,5-Bie-(diohloracetyi)-2,5-diazabioyolo-/?,2,|7-ootant
2l5-Bie-(fl-broBipropionyl)--2t5-diazabicyclo-^f 2,^7-octan,
2,5-Dioinnai9oyl-2t 5-diazabioyclo-^, 2,27-ootan,
2,5-Diaza'bioyolo-/?,2,27-octan-2l5-dicarbonBäurediphenyle8tert
2,5-Diazabioyolo-^,2,27~octan-2,^-dinarboneäurebie-(p-nitro-
phenyl)-eeter,
Zt 5-Diaaabioyolo-^/F, 2,27-ootan-2j^-dicarbonaäurediäthyleeter,
215-Bie- ( diäthyloarbamoyl )-2,5-diazabicyclo-^2\ 2 i^-oo tan,
2,5-Bis-(diphenyloarbamoyl)-2,S-diazabicyclo-^?,2,27-octan,
2f5-BiB-(2-thenoyl)-2f5-diazabicyclo~/?t2t27-octan,
2 f 5-Bi8-( 2-furoyl )-2, i-diasjabloyolo-/?, 2,27-octan,
2,5-Bio-( 5-nitro-2-f uroyl )-2,5-diazabioyclo-^?f 2,27-oetan,
2,5-Dinicotinoyl-2,5-diazabicyclo-/?,2 ,^-ootan,
2,5-Pipyraeinoyl-2,5-diazabicyolo-^, 2 ,^"-oc tan,
2»5-Bie- ( 4-thiazoloarbonyl )-2«5-diazabioyclo-^, 2,27-oc t an,
2t5-Bi8-(phenylaoetyl)-2?5-diazabicyolo-/2~,2,27-ootan,
2,5-Bie-( ?c-äthylphenylaoe tyl )-2,5-diasabicyolo-^?, 2 ,^-oc tan,
2. v 5-Bie-( ß-naphthoyl )-2,5-diazabicyclo-^ 12 ,i^-octan,
2,5-Bie-( 3,4,5-triniethoxybenzoyl )-2,5-diazabioyolo-^2~, 2, |7-ootan,
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- 20 -
U70060
2,5-Bie-(aoetylsalioyloyl)-2,5-diazabicyolo-i/?J !,^/-öctan. bzw.
2,5-Bit--( o-ne thozybenzoyl )-2,5-diazabioyolo-^2", 2,27-ootan.
Beispiel 8
2-Benzoyl-g, 5-diazabioyolo-^/?, 2 ,27-octan
4,8 g 2,5^Diazabieyolo-/?,2,27-octan-dihydrochlorid werden in 48 ml Wasser gelöst. Unter Verwendung eines pH-Meaeers
und unter Rühren wird 2,5n Salzsäure zugetropft, bis der pH-Wert 3 beträgt, worauf 48 ml Aceton zugesetzt werden. Sann fügt
man 3 ml Benzoylohlorid jeweils in Anteilen von nur einigen
Tropfen hinzu. Wenn der pH-Wert auf etwa 2,5 abzusinken beginnt, i wird eine Natriumacetatlöeung (40 g in 100 ml Wasser) zugesetzt,
bis der pH-Wert des Gemisches wieder 3 beträgt, Der nächste Anteil Benzöylchlorid wird erst zugesetzt, wenn der pH-Wert konstant bleibt. Während des ganzen Zusatzes wird der pH-Wert auf
3,1 bis 2,5 gehalten. Naoh beendetes Zusatz rührt man noch welter bei einem pH-Wert von 3* Eine geringe Hange Niederschlag,
die aus dem Plbenzoylderivat besteht, wird abfiltriert. Sas PiI-trat wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit überschüssigem
Chloroform extrahiert. Dar Chloroformextrakt wird getrocknet j
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrührt und die Aufschlämmung filtriert. Man erhält 3,5 g kristallines 2-BeriZoyl-2,5-dia3abieyolo-^?, 2,27-ootan j Pp ■ 109
bis 111° 0.
Verwendet πεη anatolle des BenzoylChlorids die verschiedenen, in Beispiel 7 angegebenen Carbonsäurechloride, so erhält
man nach dem obigen Verfahren die entsprechenden Honoaoyldlazabicyoloootane·
909829/1524
2,5-Diazabioyclo-/f2*>2i^2-octan-?,5-dioarbonsäuredibenzylester
und 2,5~Diagabioyolo-2^>
2,27~octan-2-carbonBäurebengylester
Wenn man gemäss Beispiel 7 unter Verwendung von Carbobenzyloxyohlorid in äquivalenter Menge anstelle des Bsnzoylohlorldes arbeitet, so erhält raan 2,5-Diazabioyelo-/2*,2,27""
ootan-2,5-dicarbonsäuredibenzylester.
Arbeitet man naoh Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge Carbobenzyloxyohlorid anstelle des Benzoylohlorides, so erhält man 2,5-Diazabioyclo-/2*,2,27-ootan-2-oarbonsäurebenzylester. :■■· — ·
2,5°Dlmothyl-2,g-diazabicyelo-/?, 2»27-ootan
1 Mol 2,S-Diazabioyolo-/?,2,27-ootan und 2 Mol Methyljodid
werden in 40 Teilen Methanol 1 Stunde auf dem Dampfbad an einem wirksamen Kühler erhitzt. Dabei fällt bald ein Niederschlag von
2,5-Dimethyl-2,S-diazabicyclo-/?,2,27-octan-dihydro jodid aus.
Das Reaktionsgemisoh wird gekühlt und filtriert und der Nledereohlag mit kaltem Methanol gewasohen. Das Salz wird in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit überschüssigem Chloroform extrahiert.
Der Chloroformsxtrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird durch Vakuumdestillation in ein reines Produkt übergeführt.
9 0 9 8 2 9 / 1 5 2 A - 22 - *An n*
I · f
Beispiel 11 U70060
2,5-Diphenyl-2,5-diagabioyolo-/2, 2,27°
Man arbeitet naoh dem Verfahren von Hager, "Organic
Syntheses", Sammolband I (1941), Seite 544, unter Verwendung
von 2,5-Diazabioyolo-^[2\2,27-octan in einer der Hälfte des Diphenylamine äquivalenten Menge. Man erhält 2,5-Diphenyl-2,5-diazabioyclo-/?,2,27-octan.
2,5-Bi8-p-hydroxyphenyl-2,5-diazabicyolo-/i?,2,27-octan
0,1 Mol 2,S-Diazabioyelo-/?, 2,27-octan wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 0,2 Mol (24 g)
1,4-Eenzoohinoncüazld versetzt. Das Gemisch wird naoh der Methode von 0. Sue und Mitarbeitern, "Annalen der Chemie", Band
598 (1956), Seite 123-138, alt einer Ultraviolettlampe be-
j strahlt, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Das Lösungsioit- ; tel wird unter verminderten Drv.ck abdeetilliert und der Rückstand an 900 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches
aus Äther und Äthylaoetat als Elülerungemittel ohromatographlert.
Man erhält 2,5-Bis-p-hydrozyphenyl-2,5-diazabioyolo-/?,2,27-00tan.
'
Ersetzt atm bei diesen Verfahren das 1,4-Benzochinondiazid
durch eine äquivalente Menge Acetarainochinondiazid, so erhält nan 2i5-Bis-(p-acetaminophenyl)-2,5--diazabicyolo-/2,2,27-octan.
Dieses Produkt wird nit 5n Natriumhydroxyd in 50 f&igeio wässrigem
Äthanol auf RückflusstcDperatur erhitzt, bis die Hydrolyse vollständig 1st. Dao Genisüh wird in Vakuum auf das halts Volumen
Ö09829/152A -23-
ßAD ORIGINAL
eingeeiigV, »Iv Kaliumcarbonat geoättigt und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt 2,5-Bie-(p-aminophenyl )-2,5-diazabioyclo-/2", 2 j 27-odtan.
Beispiel 13
2
1
5-Bia- (p-dime thylaiainophenyl )-2, 5~diazabioyolo-/2", 2,27-ootan
Hach dem reduktiven Alkylierungsverfahren von Woodruff und
Mitarbeitern, Journal of the Araerioan Chemical Society, Band 62 (1940), Seite 924, liefert die Umsetzung von 0,1 Hol 2,5-Bis-
(p-aminophenyl)-2,5°diazabioyolo-/2",2,27-octan mit 0,3 Mol Forra-
■
aldehyd nach der Fraktionierung dee ale Rückstand anfallenden ölee 2,5-Bio-(p-dimethylaminopheny!)-2,5-diazabicyolo-^2", ootan.
aldehyd nach der Fraktionierung dee ale Rückstand anfallenden ölee 2,5-Bio-(p-dimethylaminopheny!)-2,5-diazabicyolo-^2", ootan.
Beispiel H
2,5-Bis-bengyl-2, g-diazabjoyolo-^, 2 ,^-oo tan
A. Bine Suspension von 1 Teil 2,5-Dibenzoyl-2,5-diazablcyolo-/?,2,27-ootan in 25 Teilen frisoh destilliertem trockenem Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von
1 Teil LithiuiaaluminiuiBhydrid in 100 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Hach beendetem Zusatz wird das Gemisch Übernacht unter
Rückfluss erhitzt. Dann wird es in Eis gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 5 Teilen Wasser versetzt. Man lässt das Gemisch im Verlaufe von 2 Stunden Raumtemperatur annehmen und filtriert es dann. Der feste Filterrücketand wird mit Äther gewasohen. Die Wasohflüsslgkelten werden mit dem ursprünglichen FiI-trat vereinigt, und das Ganze wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstroögliohon Menge He-
Θ09829/152Α
BAD
U70060
thanol gelöst. Sie Lösung wird rait trockenem Chlorwasserstoff
gesättigt und mit überschüssigem trockenem Äther verdünnt.
Naoh dem Stehenlassen Übernacht wird der weisse feste Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Dihydrochlorid des Produktes solvatieiert mit 1 Mol Wasser und schmilzt langsam bis 175° C.
B. Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 2 Mol Benzylohlorld zu 1 Mol 2,5-Diazabioyelo-^,2,27-octan in 500 Teilen
Äthanol zusetzt und das Gemisoh mehrere Tage bei Raumtemperatur
stehen lässt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält a
nan einen rohen festen Körper, der in der geringstmöglichen Man- a
ge Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit überschüssigem Chloroform extrahiert. Nach dem
Trocknen und Abdampfen des Chloroforms und anschliessender Destillation des Rückstandes erhält man das gewünsohte Produkt in
reinem Zustande.
Beispiel 15
2, S-Bia-oarbäthogymethyl-g, S-diazabicyclo-^Sf, 2,27-octan
American Chemical Sooiety, Band 57 (1935)» Seite 1280, unter
Verwendung von 2t5-Diazabioyolo-/?t2y27-ootan. Das Verfahren besteht in der Umsetzung mit Chloressigsäureäthylester in Äthanol
in Gegenwart von Natriumcarbonat. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt.
Wird dao obige Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge Chloraoetonitrll anstelle des Chloreosigsäureeeters
909829/1524 . 25 -
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durchgeführt, oo erhält man 2,5-Bis-oyaniaethyl-2,5-diazabioyolo-/?, 2 ,27-octan ·
Beispiel 16
2,5-Bi8»ß-oyanäthyl-2t 5-diagabioyclo-^g, 2,27-octan
Eine gut gemischte Lösung aus 0,3 Mol 2t5-Di%zabicyelo-/?,2t27-ootan und 0,6 Mol Acryl säur eni tr il wird auf 50° C erwärmt. Bann wird das Gemisch Übernacht auf Raumtemperatur erkalten gelassen. Das Produkt wird durch Destillation des rohen
Rückstandes gereinigt, wobei nan 2,5-Bie-ß-oyanäthyl-2,5-dia«abioyclo-/2*, 2,27-octan erhält.
Beispiel 17
2,5-BiB-ß-hydroxyäthyl-2,5-&iagabioyolo-/g,2>27-ootan
Bine lösung von 1 Teil 2,5-Diazabicyclo-/2*,2,27-ootan in
25 Teilen kaltem Methanol wird mit überschüssigem Äthylenoxyd
versetzt. Das Gemisch wird dann mindestens einen Tag in der Kälte und anschliessend mindestens einen Tag bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der rohe Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 2f5-Bi8-ß-hyäroxyäthyl-2,5-diazabicyeloß.% 2,27-00 tan.
Beispiel 18
2,5-Bis-B-aminoäthyl-2,5-diagabioyolo-^, 2,27-ootan
Ein Gemisch aus 1 Teil des nach. Beispiel 15 hergestellten
2,5-Bis-oyanmethyl-2,5-dia2!abioyclo-^> t2,27-ootans und 1 Teil
Lithiumaluminiutahydrid in frisch destilliertem Tetrahydrofuran
wird übernaoht unter Rühren gelinde unter Stickstoff erhitzt.
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Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch werden unter Rühren 8 Teile
kaltes Wasser und dann 3 Teile 2,5n Natronlauge zugesetzt. Haoh
1 Stunde wird das Gemisch filtriert und der feste Filterrüok-Btand mit Xther gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, über
Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem flüssigen Rückstand ein· gedampft. Der Rückstand wird an 20 Teilen Aluminiumoxyd unter
Verwendung eines Gemisches aus Xther und Methanol als Bluierungs-
mittel ohromatographlert.
i Beispiel 19
Zu einer Lösung von 0,01 Hol 2,5-Bie-(ß-aminoäthyl)-2,5- j
diazabioyolo-^?, 2,27-ootan in 25 ml trockenem Pyridin werden I
unter Kühlen und Rühren 0,02 Hol Acetylohlorid zugetropft· Nach , vollständigem Zusatz läset man das Reaktionsgemisoh Übernacht
unter Rühren Raumtemperatur annehmen. Das Gemisoh wird unter Rühren in ein Gemisoh aus Bis und Wasser gegossen. Der Niedereohlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dur oh TJiaksristallisieren aus einem Gemisoh aus Benzol und Skellysolve B orhält man das reine Produkt.
Beispiel 20
2, S-BlB-diaathylaminoäthyl^^-diasabicyclo-/?, 2,27-octan
Bin Genisch aus 0,067 Hol 2,5~Diazabicyclo-/2", 2,27-ootan,
0,14 Hol S-DiDOthylaminoäthylohlorid und 26 g gepulvertem Kaliumhydroxyd in 150 ml Aceton wird 2., 5 Stunden unter Rühren auf
RüokflusBtemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktlonsgesoisoh
filtriert und das feste Produkt mit Aceton gewaschen. Das FiI-
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- 27 -
H70060 3fe
trat wird über Kaliuahydroxyd getrocknet, filtriert und dann
: zur Trockne eingedampft. Der Rückstand -wird durch Adsorption
an alkalischem Aluminluraoxyd und Eluieren mit Gemischen aus Petroläther und Äther gereinigt.
2,5-Bie-( 1 t4-bönzodioxan-»2-yl~iaethyl)-2t 5-diazabioyolo-^?, 2,^-
■;■ octan
Ein Gemisch aus 56 g 2,S-Diazabieyclo-/?,2,27-octan,
185 g Chlorinethylbenzodioxan und 40 g Natriumhydroxyd in 125 ml
Wasser rird 96 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. |) Das abgeschiedene Produkt wird gesammelt, mit Wasser und dann
mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt kann aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol umkristallisiert werden, wobei man 2,5-Bis-(1,4-ben2odiozan-2-yl-raethyl)-2,5~diazabicyolo-^?» 2,27-octan erhält.
2,5-BiB-p-dimethylaaiinobenzoleulf onyl-2,5-diazabicyclo-/?, 2,27«=
octan __
Ein Gemisch aus 0,1 Hol 2,5-Diazabioyclo-^2",2,27-octan,
0,2 Hol p-NyN-Dimethylaminobenzol8ulfonylohlu?id und 50 ml
Pyridin wird gerührt und gekühlt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Dann wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser gegoseen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter NatriunbioarbonatlÜBung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthanol erhält aan 2,5-Bis-(p-N,N-dimethylaffltnobensol8ulfonyl)-2,5-diazabicyclo-^, 2,^-ootan.
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. - 28 -
2,5-BiS"P~toluylthio-2,5-d1.azabioyolo-/2",2,27-oetan
Zu einer Lösung τοη 11,8 g 2,5-Diazabicyclo-,£2*,2,27-ooten
in 100 ml absolutem Äther wird unter Kühlen eine Lösung von
15 g p-Toluylsulfenylohlorid in Äther zugetropft. Das eich abscheidende
Hydroohlorid des überschüssigen Diazabicyclooctane wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. Man
erhält 2,5-Biß-p-toluylthio-»2,5-diazabioyclo-^, 2,27~ootan·
Beispiel 24 |
2-Benzoyl-5-hydro3cyäthyl~2, ^diasabioyclo-^, 2,27-oo tan
5 Teile 2°Banzoyl-2,5-diasabioyo3.o-^2",2,27~octan werden in
50 Seilen Methanol galöot, und die Lösung wird gekühlt. Dann
setzt nen eine Lösung von 5 Teilen Äthylenoxyd in 50 Seilen kaltem
Methanol zu. Das Gemisch wird den ganzen Sag id Bisbad stehen
gelassen, worauf man es überwacht Raumtemperatur annehmen
lässt. Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad bei Atmoephärendruok
abgetrieben, und es hinterbleibon 6,4 Teile Rohprodukt.
Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an 300 Teilen KIe- j
seloäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und
Äthylacetat als Eluierungsmlttel.
2-Hydroxyäthyl-2i) 5-diazabioyolo-^, 2,27-ootan
Ein Gemisch auo 6,4 Teilen 2-Banzoyl-5-(ß-hydEO3cyäthyl)-2,5-diazabioyolo-/5f2,27~ootan
und 100 Teilen 2,5n Natronlauge wird Übernacht unter Rückfluss erhits'fc. Dann wird das Reaktions-
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2*
3?
gemisch nit Kaliumcarbonat gesättigt und mit tiberschtiesigem
Chloroform extrahiert. Dar Chloroforisexirakt wird getrocknet
und im Vakuum ssur Trookne eingedampft. Man erhält 3,9 Teile 2-Hydroxyäthyl-2,fi-diazabioyolo-^?, 2,27-octan.
2-»Bengoyl-5-methyl-2, S-dlazabicyclo-,/?, 2,27-octan
Man arbeitet nach Beispiel 10 unter Verwendung der Hälfte
der dort angegebenen Menge an Methyljodid und einer äquivalenten
Menge 2-Benzoyl=2,5-äiazabioyclo-/«?f 2,27-00tan anstelle der dort
verwendeten Reaktionsteilnehmer. Ale Produkt erhält man 2-Benzoyl=5=nethyl-2,5-diazabicyolo-^?, 2,27-octan.
2-Methyl-2, S-diazabioyelo-^j?, 2,2/-ootan
Man arbeitet naoh Beispiel 25 unter Verwendung einer äquivalenten Hange des Produktes gemüse Beispiel 26 anstelle von
2-Benzoyl-5-ß-hydroxyäthyldiazabioyclooctan, wobei man 2-Methyl-2,S-diazabicyolo-/?,2,27-ootan erhält.
2-(K-Morpholinylsulf onyl )-2,5~di&sabicyclo-2idF» 2 t^7-
oarboneäurebenzylestor
Man arbeitet naoh Beispiel 7» verwandet jedoch als Reaktionsteilnehmer den nach Beispiel 9 hergestellten 2,5-Diazabloyolo-2^,2,|7-octan-2«carbonsäurebenzyle6ter und 4-Morpholinylsulfonylchlorid. Als Produkt erhält man 2-(N-Morpholinylsulfonyl )-215-diazabioyclo-/i?t 2 ,^-ootan-S-oarbonsäurebenzyleo tor.
das gleiche Verfahren mit einer äquivalenten Menge
909829/1524
" ?υ " BAD OfiivaiiMAL
I-Pyriolidinoaulfonylehlorid durchgeführt, βο orhält man
2,5-oarboneUurebenzyleeter.
Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren mit äquivalenten
Mengen 4-Morpholinooarbonylohlorid und 2,5-Diazabicyolo-
^?,2t27-ootan-2"Oarboneäurebenzyleeter, so erhält nan 2,5-Diazabicyolo-^?, 2,2y-ootan-5-(4-morpholinooarbonyl)-2-carboneäurebenzylester.
Arbeitet man naoh dem gleichen Verfahren mit einer äquivalenten Menge I-Plperldinooarbonylchlorid anstelle dee
4-Morpholinooarbonylohlorids, so erhält man 2,5-Diazabicyolo-
t 2,2_7-ootan-5-( 1-piper idlnooarbonyl )-2-oarbonsäurebenzyleeter.
Beiapiel 29
2-(4-Horphollnoeulfonyl)-2t5-diagat)ioyolo-/?t2t27-ootan
Das Produkt des Beispiele 28 wird in alkoholischer Lösung
an 10 tigern Falladium-auf-Holzkohle oder an 25 £lgen>
Palladiumauf-Bariura8ulfat hydriert. Hierbei wird die Carbobenzyloxygruppe unter Bildung von 2-(4-Morpholino3ulfonyl)-2,5-diazabioyolo-/Pt2,27-00tan abgespalten.
Behandelt nan 2,5-Diazabioyolo-^?,2,<2jr-octan-5-(4-morpholinooarbonyl)-2-oarbonsäurebonzylest9r in der gleichen Weise,
so erhält man als Produkt 2-(4-Morpholinooarbonyl)-2,5-diaaabi-
-^?, 2127-ootan.
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HO
Beispiel 30 U70060
Bin Gemisch aus 45 g Diphenyl jodoniuinbromid, 50 g 2-Benzoyl-2f5-dia2abioyolo-_2,2,27-ootan und 250 ml Wasser wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung, praktisch vollständig ist.
Dann wird das Reaktionegemisoh gekühlt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird über natriumsulfat getrocknet und liefert
2~Benzoyl-5-phenyl-2,5-diazabioyolo-/?,2,27-octan.
Führt man das gleiche Verfahren mit einer äquivalenten Menge 4-Nitrodiphenyljodoniumbromid durch, so erhält man 2-Senzoyl-5-(p-nitrophenyl)-2f5-diazabioyolo-^,2,27-octan. Wenn dieses
Produkt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50° C in Lösung in Äthanol an 5 tigern Palladium-auf-Holzkohle hydriert
wird, so erhält man 2-Benzoyl-5-(p-aminophenyl)-2,5-diazabioyolo-^?, 2,27-octan.
2»Phenyl-2, g-diagabioyolo-/?, 2 ,^-»ootan
Man arbeitet nach Beispiel 25 unter Verwendung einer äquivalenten Menge des Produktes genäse Beispiel 30 anstelle der
Monobenzoylverbindung. Als Produkt erhält man 2-Phenyl-2,5-di-
5-( p-Hydroxyphenyl )-2,5-diazabicyclo-^, 2,27~
2-oarbonsäurebenzylester
Man arbeitet nach Beispiel 13 unter Verwendung von 1 Mol 2,5-Diazabicyclo-/?,2,^r-octan-2-oarbonsäurebonaylester und
1 Mol 1,4-Benzoehinondiazid, wobei man 5-(p-Hydroxyphenyl)-2,5
diaaabicyolo-^,2,(^>-octan-2-oarbonsäurebensyleater erhält*
809829/152 4 - 32 -
BAD
U70060
Setzt man dieses Produkt gemäea Beispiel 29 um, ao erhält
Ban duroh Abspaltung der Carbobenzyloxygruppe 2-(p~Hydroxyphenyl)~2,5-dlaaabioyolo-/^,2,27-ootan.
5-(p-Methoxyphenyl )-2,5-diazabioyolo-^2", 2,JJT-OO tan-2-oarbonsäurebg>naylester
oyclo~^2%2,27-octan-2-oarbon8äurobenzyleßter in 400 ral 1n Natronlauge wird mit 0,11 Hol Dimethylsulfat heftig gerührt. Nach
2 Stunden wird das Produkt mit Äther extrahiert und der Extrakt
mit Waaaer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
dem Eindampfen der getrockneten Lösung und Reinigen dee Rücketandes in einer Kolonne an 500 g neutralem Aluminiunoxyd unter
Terwendung eines Gemisches aus Äther und A'thyleoetat zum
Eluioron erhält man als Produkt 5-(p~Methozyphenyl)~2,5-diazabicyolo-/?,2, £/-ogtan-2-carbonsäurebenzylester.
Setzt man dieses Produkt nach Beispiel 29 um, so erhält
wan 2-(p-Methoxyphenyl)-2,5-diazabieyelo-^, 2,^-octan.
5-P-Acetamidophenyl-2,5-diazabioyolo-^, 2,^-00 tan-
2-oarbonBäurebenzyloster
Man arbeitet naoh Beispiel 13 unter Verwendung von 1 Mol 2f5-Diazabloyolo-i/?,2t<^>octan-2-oarbcnoäurebensylester und
1 Mol AoetaaidoohinondiGzid. Hierbei erhält man 5-P-Acetainidophenyl-2,5-diazabioyolo-//?, 2,27-»ootan-2-oarbonsäurebenzylester.
909829/ 152 k -33- ßAD
Beispiel 35 η
2-p-AcetamidGphenyl-2t 5-diazabicyolo-^S?, 2,2/-octan
Setzt inan das Produkt des Beispiele 34 gemäße Beispiel
ι so erhält man durch Abspaltung der Chlorbenzyloxygruppe
2-p-Aoetaoidophenyl-2, S-diazaMoyolo-^, 2,27-octan.
2-Banzoyl-5-(p-dinsthylaininophenyl )-2,5-diazabicyolo-
/?t 2, 27-oo tan
Man arbeitet nach Beispiel 13t verwendet jedoch als Ausgangsstoff
das nach Beispiel 30 hergestellte 2»Banzoyl-5=(peajinophenyl)-2,5-diazabioyclo-/2",
2,27-octan.
Wenn dieses. Produkt bei dea Verfahren des Beispiels 23
eingesetzt wird, erhält man 2-(p-Dimothylajainophenyl)-2f5-diazabioyolo-^2%
2, ^7-ootan.
Beispiel 37
2-Benzoyl°5-°benzyl-2,5-»diazabioyolo-»/2*, 2 t_27-octan
Man arbeitet naoh Beispiel 143 unter Verwendung von
2-Benzoyl~2,5~diazabioyolo-^2~,2,27-ootan und Eenzylchlorid als
Eeaktionsteilnehmarn, wobei man 2->Benzoyl~5~benzyl~2,5~diazabicyolo-i/2",2f27-ootan
erhält.
Wird dieses Produkt naoh dem Verfahren des Beispiele umgesetzt, so erhält nsan 2-Benzyl-2„5-diazabieyelo-/2*,2,27-OCtan.
Verwendet Ban bei dem Verfahren des Beispiels 14B
2-Ben3oyl-2,5-diaBabieyelo-/2~,2,27-ootan und is-Xylylbrojaid in
äquivalenten Kengan, so erhält man 2-Bensoyl-5-nJ-xylyl-2,5-di-
- 34 -
909829/152A
U70060
azabicyclo-/?,2,27-ootan. Wenn dieses Produkt genäse Eeiepiel
umgesetzt wird, erhält man als Produkt 2-a-Xylyl-2,5~diazabicyolo-/?, 2,27-octan.
Beispiel 38
2-o-Methylthiophenyl-2, 5-diagabioyclo-/2*, 2,27~ootan
Ein Gemisch aus 0,1 Hol des naoh Beispiel 1 hergestellten
Produktes, 0,1 Hol o-Hethylthioanilin, 500 ml Nitrobenzol,
091 Hol Kupferpulver und 50 g Natriumcarbonat wird bei 200° C
gerührt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Pas heis-80 Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Piltrat gekühlt. μ
Dann wird das Piltrat unter verminderten Druok eingeengt und der Rückstand in Alkohol gelöst und in einer Kolonne an Kieselsäuregel adsorbiert. Dae Produkt wird aus der Kolonne mit Gemischen aus Äther und Petroläther, die aufeinanderfolgend immer
höhere Äthergehalte aufweisen, eluiert, und die so getrennten Fraktionen liefern eine geringe Henge des Bis-methylthioanilino- :
adipinsäureester sowie der HoncbrorvHonomethylthioanilinoadipineäureester. Das so erhaltene Honoprodukt wird dann nacheinander
naoh den Verfahren der Beispiele 2, 3» 4 und 5 behandelt, wobei nan 2-o-Hethylthlophenyl-2,5-diazabioyclo-^,2,27-ootan erhält.
Verwendet man bei dem obigen Verfahren eine äquivalente Menge o-Anisidin anstelle des o-Hethylthloanilins, so erhält
nan das entsprechende 2-o-Hethoxyphenyl~2,5-diazabioyclo-/2,2,<2yr-OCtan.
909829/1524 -35-
If r.
U70060 -1 v· ;
Beispiel 39
2-Methyl~5-p-chlorbenzylhydryl-2,5-diazabicyclo-/?t 2 ,27-oofran
Man arbeitet nach Beispiel 14B unter Verwendung von 2-Metnyl-*2|5~diazabioyolo-2[2*,2,27-octan und p-Chlorbensylhydryl·
ohlorid als Reaktionsteilnehttern. Hierbei erhält man 2~Hethyl~
5-p-ohlorbensylhydryl-2,5-dia«abioyolo-/?>2>27-octQn.
Beispiel 40
2-n-Xylyl-5-p-ohlorbengohydryl-2, S-diazabioyolo-^, 2 ,^-
Man arbeitet naoh Beispiel 14 B unter Verwendung von
p-Ohlorbenzylhydrid und 2-B-Xylyl-2f5~diazabicyclo-/^2"t2,^7-ootan ale Reaktionsteilnehsiern. Auf diese Weise erhält man
2-m-Xylyl-5-p~ohlorbenzohydryl--2
> 5-diazabioyclo~/2% 2,27-oetan.
2-Methyl«-5-^o- ( 2 · -ohlor-1Ö · -phenothiazinyl )-propyl7-2,5-aiazabloyolo-/?, 2 ^-oo tan -
Man arbeitet naob^ Beispiel 14B unter Verwendung von
2f.Methyl-2?5-diazabioyolo-/5,2,27-ootan und K-(3-Chlorpropyl)-2-ohlorphenothiazin als Keaktionsteilnehraorn. Auf diese Weise
erhält nan 2-M9thyl-5-i/tt-(2l-chlor-10l-phenothia3inyl)~propyl7-" 2,5^dIaZaMOyOIo-/?, 2,27-00 tan.
2-ß-Hydroxyäthyl-5-Za- (2f -ohlor-10 · -pheno thiazinyl )-propyl7°
2,5»diazabioyolo~2?t 2, ^7«-'
Man arbeitet naoh Beispiel 14B unter Verwendung von 2-6-Hydroatyäthyl-2,5-diazabioyolo-^f2f^ootan und H-J-Chlorprcpyl
2-ohlorphenothiazin als Beaktioneteilnehziern. Auf diese Weise
erhält man 2-ß-Hydroxyäthyl-5-Za-( 2* -chlor-10· -phenothiazinyl )-
Θ09 8.29/152Α
~ 36 -
U70060
Beispiel 43
■ 2-Mathyl~5-oyanmethyl-2, S-diazabloyolo-^i?, 2, ffi-ootan
■ 2-Mathyl~5-oyanmethyl-2, S-diazabloyolo-^i?, 2, ffi-ootan
Han arbeitet naob Beispiel 15 unter Verwendung von 2-Methyl-2t5-dia3abioyclo-/^,2,27-ootan und Ohloraoetonitril
als Reaktionsteilnehraern. Hierbei erhält man 2-Methyl-5-cyanm8thyl-2,S-diazabioyolo-/?,2,27-ootan.
2-Methyl-5-fi-aoinoäthyl-2,5-diaggbloyolo~^,2,27-ootan
Man arbeitet nach Beispiel 18 unter Verwendung des ä
2-Methylderivates geiaäso Beispiel 43 anstelle der Bie-raethylverbindu.ng.
Auf diese Weise erhält man 2-Metbyl-5-ß-aminoäthyl-2,5-diazabioyclo-^,
2,27-ootan.
Beispiel 45
2-Hydroxyäthyl-5-cyanwethyl»2t S-diazabioyclo-/?,2,27-ootan
2-Hydroxyäthyl-5-cyanwethyl»2t S-diazabioyclo-/?,2,27-ootan
0,75 nl 37 ^iger Pornsaldehyd werden zu 1,14 g Natriumbisulfit
zugesetzt, und das Gemieoh wird mit Wasser auf 3 ml verdünnt.
Die lösung wird gekühlt'und sü 1,4 g kaltom 2-ß~Hydroxyäthyl-2,5-diazabioyclo-/2*,2,<2y-ootan
zugesetzt. Man lässt das ( Geraißch Übernacht unter Rühren Baurateaperatur annehiüen. Es bildet
sieh eine homogene !Strang, aue der dann ein kristalliner
fester Körper auefällt. 0,72 g Kaliumcyanid werden in Wasser zu
insgesamt 2 Ql gelöst. Diese Lösung wird zu dom ersten Reaktionegsiniseh
zugesetzt, und dieses neue G ein i ο oh wird auf dem Dampfbad erhitzt. Zunächst wird das Gemisch homogen, und dann
eoheiden sich ain fester Stoff und ein Ol ab. Das Geaisoh v/lrd
909929/152A __
- 37 -
U70060 ' ;..;
1 Stunde erhitzt und dann übernaeht auf Raumtemperatur erkalten
gelassen. Hierauf schüttelt man mit Chloroform und entfernt die
Chloroformschicht. Die wässrige Schicht wird mit etwas Wasser verdünnt» mit Kaliumcarbonat gesättigt und dann mehrmals mit
Chloroform extrahiert. Die Chlorpformoxtrakte werden vereinigt,
getrocknet und im Vakuum eingedampft« Man erhält 1,7 g Rohprodukt. Die Reinigung erfolgt duroh Adsorption an neutralem Aluminiumoxyd und Bluieren mit Gemischen aus 80 i>
Chloroform und Xther.
Beispiel 46
2-Hydroxyäthyl-5-ß-aminoäthyl-2, S-diazabicyolo-^?, 2,27-oo tan
Man arbeitet nach Beispiel 18, verwendet jedoch das Produkt
des Beispiels 45 anstelle des dort verwendeten Ausgangsstoffes. Hierbei erhält man 2-Hydroxyäthyl-5-ß-aninoäthyl-2,5-diazabioyolo-^, 2,27-oc tan.
2-Me thyl-5-v/fl- ( 4-methyl-1O-thiaxanthonyl-1 )-2-aminoäthyl7-
2,5-diazabloyolo-^, 2,27-ootan
Bin Gemisch aus 0,05 Mol 1-Chlor-4HEethyl~10-thia3anthon und
0,05 Mol 2-Methyl-5-ß-aminoäthyl-2,5-diazabicyolo-^?,2,27-octan
wird in einer geringen Menge Pyridin gelb'st und die Lösung unter Stickstoff auf RUckflusotemperatur erhitzt, bis die Umsetzung
praktieoh beendet ist. Dann wird die Lösung unter verminderte>n
Druck eingeengt und zwischen Xther und verdünnter Natronlauge verteilt. Die Äthers chi oht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück-
809829/1524 -38-
U70060
stand wird an 400 g neutralem Alujoinlumoxyd chromatographiert
und mit oinem Gemisoh aus Äther und Benzol eluiert.
2-o-Methoxyphenyl-5-(3-p-fluorbenzoylpropyl)-2,5-
diazabioyclo-/?,2,27-ootan
Man arbeitet naoh Beispiel 14B unter Verwendung von 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon und 2-o-Methoxyphenyl-2,5-diazabioyolo-/2",2,27-ootan als Boaktlonsteilnehmern. Auf diese Weise
erhält man 2~o-Methoxyphenyl-5-(3-p-fluorbenzoylpropyl)-2,5-diasabioyolo-^?,2,27-oetan.
Beispiel 49 *
2-o-Me thoxyphenyl-5-(4-p-fluorphenyl-4-hydroxybutyl)-2,5-diagBbioyolo-/2,2, Γ"*
Das Produkt des Beispiels 48 wird in Äthanol gelöst und an Platinoxyd hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die
Lösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-o-Methoxyphenyl-5-(4-p~flttorphenyl-4-hydroxybutyl)-2,5-diazabioyolo-^?t 2,27-ootan.
2-HitroBq-5-b8ngoyl"2>5-diazabJloyclo-/?f 2,27-ootan
Eine wässrige Lösung τοη 2-Benzoyl-2y5-dlaeabioyolo-/2,2,27-octan wird mit einer wässrigen Lösung von Natriusmitrit
bei 70 bis 75° C behandelt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Dann wird das Gemisch mit 36 £lger wässriger Salzsäure gegen Congorot angesäuert. Das als Niederschlag ausfallende Produkt wird abfiltriert. Man erhält 2-Nitroso-5-benzoyl-2t5-diazabloyclo-/?t2,27~octan.
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BAD ORiGiNAL
■U70060
Beispiel 51
2-Benzoyl-5-anino-2,5-diazabioyolo-/i?t 2 , 27-ootan
Das Produkt dee Beispiele 50 wird in wässriger Essigsäure
gelöst und die Lösung in kleinen Anteilen mit überschüssiges: Zinkstaub versetzt« Dann wird das Gemisch auf Rüokflusβtemperatur erhitzt,bis die Reduktion vollständig ist. Der Staub wird
abfiltriert und das Produkt durch Abdampfen der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck gewonnen. Man erhält 2-Benzoyl-5- amino-2,5-diazabicyolo-/?,2,27-oetan.
Beispiel 52
2-»Benzoyl~5~benzoylamino-»2t 5~diazabioyolo-^?t 2t 27-ootan
Man arbeitet nach Beispiel 7 unter Verwendung von 2-Benzoyl-5-amino-2,S-diazabioyolo-/?,2,27-ootan und Benzoylohlorid
in trockenem Pyridin als Reaktionsteilnehmera. Auf diese
Weieo erhält man 2-Benzoyl-5-benzoylamino-295<-diazabioyolo-
Beispiel 55
2-Benzyl-5-ätbylaaino-2,5-diazabicyclo-/2~, 2 f 2/-0Q tan
2-Benzyl-5-ätbylaaino-2,5-diazabicyclo-/2~, 2 f 2/-0Q tan
w Bine Suspension von 1 Teil 2-Benzoyl-5-aoetymamino=2,5-diazabioyolo-£i?,2,27-octan
in 25 Teilen frisch destilliertem trokkenem Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einer Suepen=
eion von 1 Teil LithiizmaluminiuEihydrid in 100 Teilen Tetrahydrofuran
zugesetzt. Dann wird das Gemisch Übernacht unter Rückfluss erhitzt. Naoh dem Kühlen werden unter Rühren 5 Teile Wasser
tropfenweise zugesetzt. Man lässt das Gemisch innerhalb 2 Stunden
Raumtemperatur annehmen, filtriert und wäscht den festen
909829/1524
- 40 -
H70060
Filterrüokstand mit Äther. Die Filtrate werden vereinigt und
in Vakuum zur Trockne eingedampft. (Per Rüokstand wird in der geringstmöglichen Menge trockenen Methanols gelöst, die Lösung
mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und mit überschüssigem
trockenem Äther verdünnt. Der vreisoa feste Niederschlag wird
abfiltriertο Nach dem Stehenlassen Übernacht wird der niederschlag mit Äther gewasohen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. ) Der Rückstand wird an 50 Teilen neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Petroläther
sum Eluieren ohromatographiert. g
Beispiel 54
2-Benzoyl-5-benzylamino-2,5-diazabi oyolo-/?, 2,27~oo tan
A. Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2-Benzoyl»5-amino-2,5-diazabioyolo-^,2,27-ootan in 50 ml Äthanol wird mehrere Stunden mit
0,1 Mol Benzaldehyd gerührt und der Niederschlag abfiltriert, mit Xthanol gewasohen und im Vakuumexeiooator getrocknet.
Das Azomethin wird in Äthylaoetat bei Raumtemperatur und
2,8 kg/cm an Raney-Niokel hydriert. Nach dem Abfiltrieren des
Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man als j
Rüokstand die gewünschte Verbindung in guter Reinheit. Die weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren aus einem Gemieoh
aus Benzol und Skellyeolve B erfolgen.
B. Die gleiohe Verbindung kann auoh durch Hydrieren dee Gemisches aus dem Amin und dem Aldehyd im Reaktionsgemieoh selbst
unter den gleichen Bedingungen wie gemäss Teil A gewonnen werden.
909829/1524 _ 41 -
so .
U70060
2-Äthylaroino-2, 5~diasabigyelo-i</2", 2, 27-octan
Ein Gemisch auo 2-Äthyl-5=b3nzyl~2,5-diazabioyclo-/2%2,27-ootan
in Äthanol wird an Palladiua-auf-Holzkohle bei 2,8 kg/ora
und Raumtemperatur katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit frischem Äthanol gewaschen, und die vereinigten
Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der rohe
Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt.
2-Benzylamino-2,5-diazabicyolO"/2*, 2,27-octan
Bin Gemisch aus 1 Teil 2-Ben3ylamino«-5-benzoyl-2,5-diazabioyolo-/2",2,27-oetan
und 20 Teilen 10 #iger Natronlauge wird übernaoht unter Rückfluss erhitzt. Sann wird das Gemisch gekühlt,
mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Haoh dem Trocknen des Chloroformextraktes und Eindampfen
zur Trockne erhält man als Rückstand 2-Benzylamino-2,5-diazabioyolo-/?,
2,27-octan.
2~Phenyl°5~(a»tetrahydropyryl)-2>
5-°diazabioyclo°/2"t 2,^-00 tan
Bine Lösung von 0,1 Mol 2-Phenyl-2,5-diazabicyolo-/2*,2,27-ootan
in 60 ml Methanol wird rasch unter Kühlen und Rühren mit 11,2 g (0,11MoI) 2-Hydroxytetrahydropyran versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum etwa auf die Hälfte seines Volumens eingeengt.
Das Konzentrat wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlöeung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und
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BAD ORIGINAL
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U70060 <:·
zu einem Rückstand eingedampft. Dar Rückstand wird an 454 g
neutrale53 Alurainiurooxyd ohroicatographiert, wobei man zum
Eluieren Gemische aus Äther und Petroläther verwendet.
10 g der freien Base werden in 200 al heissem Methanol gelöst
und mit 100 ml oit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol
gemisoht. Hierbei gewinnt nan dao DihydroChlorid.
2-(p-Methoxyphenyl)-5-(a~tetrahydropyryl)-2,5-diazabioyolo-i/?,2,27-octan
Wenn man bsi dem Verfahren des Baiepieis 57 eine äquivalente
Meng© 2-(p-Methosyphenyl)-2,5-diazabioyolo-^,2fö7-octan
anstelle des 2-Phsnyl-2f5-diazabioyolo-/2\2f 27-ootans verwendet,
erhält man 2-(p-Methoxyphenyl)-5-(o-tetrahydropyryl)-2,5-diazabioyolo-^,2,27-octan
sowie das Dihydrochlorid desselben.
2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-5-aoety!-2,5-diazabioyolo-
^22^t
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2~£rom~5-nitrothiazol und 0,12 Hol
2-Acetyl-2,5-diazabicyclo~i/^»2,27-ootan-hydroohlorid, 25 g Hatriumbicarbonat
und 200 ml Äthanol wird gerührt und 1 Stunde unter Rüokfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird der rohe feste
Stoff abfiltriert, in Chloroform gelöst und die lösung mit Wasser
gewaschen und über H&triurosulfat getrocknet. Dann wird die
Chlorofornlöeung zu einen Rüokstand eingedampft, der aus wässriger Essigsäure oder Alkohol unkrietallisiert wird, wobei Han
das Produkt erhält.
909829/1524 -43-
BAD
Beispiel 60
2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2,5-diagabioyclo-/^2,27-ootan
Bine lösung von 10 g 2-(5~Nitro~2-thiazolyl)-5-aoetyl-2f5-diazabioyolo-^2*,2f27-ootan
in 70 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur
erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird in Bisbad gekühlt
und mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert
Ton 8 neutralisiert. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
2- ( 5-Nitro-2- thiazolyl )-|-diäthyloarbamyl-.2,5»
dlazabioyolO"/2,2,27-ootan
Eine lösung von 0,05 Mol 2-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2,5-diazabioyolo-^?,2,JT-OOtan,
0,055 Mol Diäthylcarbamylohlorid und
0,1 Mol Triethylamin in 200 ml Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Naoh dem Kühlen wird die Lösung mit Wasser gewasohen und über Natriumsulfat getrocknet. Naoh dem Eindampfen
wird der Büokstand in einer Kolonne an 800 g Kieselsäuregel unter
Verwendung ύοπ Gemischen aus Benzol und Skellysolve B als
Eluierungsmittel chromatographiert.
N-substituierte 2,5-Piazabioyolo-^2~, 2, ij-heptane
Verwendet man in den Beispielen 7 bis 58 anstelle der dort
als Ausgangsstoffe dienenden 2,5-Diazabicyolo-^2",2,27-ootane
äquivalente Mengen des Produktes genäss Bsispiel 6, co erhält
man die entsprechenden 28 5-Diazabicyolc-^2~, 2,J/^heptane.
- 44 -
909829/1524
Claims (1)
- CHg « -CH,M R2 I,in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkanoyl, Alkanoyloxyalkyl, Aralkanoyloxyalkyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Aralkenoyl, Carbalkoxy, Carbophenoxy, Carbobenzyloxy, Dialkyloarbamoyl, Diarylcarbamoyl, Carbalkoxyalkyl, Arylsulfonyl, Arylthiο, Nitroso, Amino, Aroylamino, Acylamino, alkyliertes Amino, Aralkylamino, Heteroarylalkyl, Pyryl, N-Hetero arylsulfonyl, N-Heteroaryloarboxy oder N-Heteroarylapiinoalkyl und R.* eine Alkylenbrilcke mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. '2. 2,5-Diazablcyclo-^?,2,27octan.5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man A) einen Ester der allgemeinen Formel IX909829/1524COOR4U7006Qin der R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder ein substituiertes Derivat eines solchen Restes bedeutet» entweder mit Kaliumphthallmid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und den so erhaltenen Bisphthalimidoester durch Erhitzen mit einer Base, wie Hydrazinhydrat, in einen Dlaminoester oder dessen Dihydrochloride-Säureadditionsverbindung der allgemeinen Formel IZI-COOR4UI -COOR4in der R, und R4 die obige Bedeutung haben, überführt oder den Bisphthalimidoester verseift und in die entsprechende α,α'-Diaminosaure Überführt und diese mit einem Alkohol der Formel R4OH, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in den Diamlnoester der allgemeinen Formel III oder einen Ester der Formel II durch Erhitzen unter Druck mit Ammoniak in Gegenwart eines Kupfer'«eataly-8ators in einem hochsiedenden Lösungsmittel, welches ein s£ure~ bindendes Mittel enthält, unmittelbar in den Dlaminoeater der Formel 121 Überführt,dass man diesen Diaminoeeter durch Erhitzen in einem Inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einerBADU70060starken Base In ein cycllsches Bisamid der allgemeinen Formel IV-CH.H ,IVCH-in der R, die obige Bedeutung hat, umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem Inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VCH2 CH.-NCHCH* Vin der R, die obige Bedeutung hat, reduziert, und gegebenenffe Is die Verbindung der Formel V oder die Dihydrochlorid-Säureadditionsverbindung in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw. Suspension oder in einem eine organische Base enthaltender, inerten Lösungsmittel durch Behandlung mit 2 oder mehr Mol R,X, wobei X eine bei der Umsetzung mit einer Amlnogruppe leicht abspaltbare Gruppe wie beispielsweise Halogen, SuIfonat, EpoxJ.d oder Diazid 1st und R1 die obige Bedeutung ausgsnomraen Wasserstoff hat, in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIV]909829/1 524in der R1 und R, die obige Bedeutung haben und R1 nicht Wasserstoff ist, überführt, oder gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Dihydrochlorld-Säureadditionsverbindung durch Umsetzung mit 1 Mol R1X4 in der R1 und X die obige Bedeutung haben, ausgenommen Wasserstoff, in einer wässrigen alkalischen Lösung bzw. Suspension oder in einem eine organische Base enthaltenden inerten Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIumwandelt, in der R1 und R, die obige Bedeutung haben, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Behandlung , mit 1 Mol RgX, wobei R2 und X die obige Bedeutung haben und R, nicht Wasserstoff ist, unter den gleichen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIICH2 ·—CHR1 N *-b 9 —R2 VIIIin der R1, R2 und R, die obige Bedeutung haben und R1 und nicht Wasserstoff sind, überführt, und gegebenenfalls ausBAD ORiUiNAL - 48 -909829/1524U70060dieser eine R.-Gruppe, beispielsweise durch Verseifung« abspaltet« und gegebenenfal1s die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IXH v/ R5-^ ^N R2 IXin der R2 und R-, die obige Bedeutung haben und R2 nicht Wasser- . ä stoff ist, durch Behandlung mit R1X, wobei R1 eine andere Bedeutung hat als der ursprüngliche Rest R1 und X die obige Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel VIII überführt, oderB) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in der R1 und Rp Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylaulfonyl, Arylthio, Heteroarylalkyl, Pyryl oder N-Heteroarylsulfonyl bedeuten, einen Ester der Formel II entweder mit überschüssigem R1NHg, wobei R1 die obige Bedeutung hat, in einem hochsiedenden Lösungsmittel " in Gegenwart von Kupferpulver und einem säurebindenden Mittel, gegebenenfalls unter Druck zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XNHR1,CH —COOR^R,CH COOR^BAD ORIGINAL 909829/15248150in der R1 die obige und R, und R4 die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt, diese durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytisehen Menge einer starken Base in ein cyclisches Blsamid der allgemeinen Formel XZR1-N- R3^ \n·. R1 XIin der R1 die obige und R, die unter A genannte Bedeutung haben, umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VI reduziert, oder einen Ester der Formel II mit 1 Mol RjNHg zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel XIICOOR4XII , COOR4in der R1 die obige und R, und R4 die unter A genannte Bedeutung haben, umsetzt und dieses Gemisch chromatographisch zerlegt, worauf man die Verbindung der Formel XII909829/1524 - 50 -« t* tsientweder mittels Kailumphthalimid in einem inerten Lösungsmittel in einen Phthalimidoester und diesen mit einer Base wie Hydrazinhydrat in einen Eeter der allgemeinen Formel XIIICOOR4 COOR4XIIIin der R1, R, und R4 die obige Bedeutung haben« oder durch Behandlung mit RgNH2* wobei R2 die obige Bedeutung hat, In einem hochsiedenden Lösungsmittel in Oegenwart von Kupferpulver und einem säurebindenden Mittel, in Bedarfsfall unter Druck, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XiVNHR1CH COOR4CH COOR4NHR,in der R., R3, R, und R4 die obige Bedeutung haben, Überführt, und die Verbindung der Formel XIII bzw. XIV durch Erhitzen in einem inerten Losungsmittel irit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Base in ein oyclisches Bisamid der allgemeinen Formel XV- 51 -909829/152/. " BAD ORIGINALU70060to—μ K^ ^nh xvin der R1 und R^ die obige Bedeutung haben, bzw, der Formel XViV.R1 Η;- .- R^ -N B2 XVI ,in der R1, R2 und R·» die obige Bedeutung haben« umwandelt und das Biβamid durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VII bzw. VIII reduziert« die gegeoenenfalls nach den Angaben unter A) weiterbehandelt wird, oderC) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel i, in der R^ und Rg die unter B genannte Bedeutung haben« einen heterocyclischen Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln XVII,XVIII und XIXCOOR4 COOR4R_ cn R L„2: NH yil R1NH CH XNR, XVXIICOOR4R1-NH^^*^Ηρ XIX909829/1524 BAD- 52 -U70060b?w. der allgemeinen Formeln XX und XXICOOR1, fOOR4ρ CH R, CI-NH-CH jm XX H0N CH ^ N-R1CH2'In denen R1, R2 die unter B genannte Bedeutung und R-, und R^ die unter A genannte Bedeutung haben» durch Erhitzen in einem Inerten Lösungsmittel mit mindestens einer katalytischen Menge einer starken Base in ein bicyclisches Monoamid der allgemeinen Formeln XXII, XXIII, XXIV-CH< ^N-R1H-N"*' "3 ji-H XXII Rj-"*CH—(-CH-I CH2-^ CH CH2/ ^H1 - WCHR, - W R,-" ^N-H2 XXIVCH2 bzw. der allgemeinen Formeln XXV, XXVISc CH >CH' WSIpH XXV H-N R, N-R1XXVIBAD 909829/15248I5Oin denen R1, R2 und FU die obige Bedeutung haben» umwandelt, und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel für Carboxylgruppen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formeln V, VI* VII oder VIII, in denen R1* R2 und R^ die obige Bedeutung haben* reduziert* und gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln V* VII und VIII nach den Angaben unter A) weiterbehandelt.4. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet* dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 ist.909829/1524
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