DE2839646A1 - Neue azetidinone - Google Patents

Neue azetidinone

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DE2839646A1
DE2839646A1 DE19782839646 DE2839646A DE2839646A1 DE 2839646 A1 DE2839646 A1 DE 2839646A1 DE 19782839646 DE19782839646 DE 19782839646 DE 2839646 A DE2839646 A DE 2839646A DE 2839646 A1 DE2839646 A1 DE 2839646A1
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Germany
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cooa
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azetidinones
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Withdrawn
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DE19782839646
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Giovanni Franceschi
Paolo Lombardi
Antonino Surato
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmaceutici Italia SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description

PATENTANWÄLTE
DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR-ING ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd
TELEGRAMM KRAUSPATENT
G396 P.S. 1956 WK/My
SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien
Neue Azetidinone
909821/0 4 60
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Azetidinonderivaten und insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Azetidinonen, die sich als nützliche Zwischenprodukte für die Synthese von bekannten und neuen ß-Lactamstrukturen erwiesen haben. Unter diesen zeigen Clavulansäure (i) (beschrieben in der DE-OS 2 517 316) und die 1-Oxa-i-dethia-cephalosporine (II) (in der DE-OS 2 355 209 und der BE-PS 832 174 beschrieben) eine Hemmung der ß-Lactamase bzw. eine erhebliche antibiotische Aktivität.
H H
H H
COOH
COOH
(D
(ID
Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinonen der Formel (III)
•f
COOR
3S, 4S (III)
909821 /0460
28396A6
in der
R2 für H oder eine geschützte Amino- oder Amidogruppe, wie (C5H5)3CNH,C6H5CONH, C6H5CH2CONH, C6H5OCH2COIiH,
steht,
COOA eine esterfreie Säure oder ein Salz bedeutet und
R^ für einen Alkyl-, freien oder substituierten Aryl-, freien oder substituierten heterocyclischen Rest steht, zur Verfügung gestellt.
Die Verbindungen (III) können sodann nach bekannten Methoden zu den einfacheren Azetidinonen der allgemeinen Formel (IV)
3S, 4S
(IV)
worin R2 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert werden.
Erfindungsgemäß werden Penicillinderivate der allgemeinen Formel (V), worin R2 die? obige Bedeutung hat und CO2A für eine beliebige säurestabile Estergruppe steht, mit einer schwachen Carbonsäure R^CO2H, worin R, die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Trimethylpho sphi t (TMP) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Di chlorine than, Chloroform, Tetrahydrofuran, Hexamethyl-phosphotriamid, Dioxan, Dimethylformamid und Gemischen davon, auf 60 bis 8O0C er-
90982 1/0460
hitzt, wodurch Azetidinone der Formel (III) erhalten werden (Gleichung 1).
(Gleich.1)
■Ν ί TMP - J N
5R, 6R 3s, 4S
(V) (III)
Diese neue Reaktion ist hinsichtlich der Konfiguration beim C-4 in den resultierenden Azetidinonen (ill) vollständig stereospezifisch. Die Behandlung von Verbindungen (III) mit einer schwachen Base in einem aprotischen Lösungsmittel liefert die konjugierten Ester (VI) (Gleichung 2).
COOPi
3S, 4S - 3S, 4S
(HD (VI)
Unter den Produkten, die bei der Reaktion von Penicillinestern mit Quecksilber(Il)-acetat gebildet werden, ist schon eine Verbindung des Typs (VI) (R^=CH^) beschrieben worden (R.J.Stoodley und N.R.Whitehouse, J.C.S. Perkin I, 1974, 181). Die Verbindungen (Vl) werden sodann nach bekannten Verfahrensverfahren in die einfacheren Azetidinone (IV) umgewandelt. Dabei erfolgt eine oxydative Spaltung der olefinischen
909821/0 4 60
Bindung, gefolgt von der hydrolytischen Entfernung der Oxalylgruppe in den resultierenden Oxamiden (VIl) (Gleichung 3) [H.J.C.Nayler et al, J.C.S.Chem.Comm., 1972, 229, und J.C.S. Perkin I, 1976, 447; R.D.G.Cooper et al, J.Am. Chem.Soc, 94, 1021 (1972)].
coo ft
3S, 4S
(VI)
H S
COOA
3S, 4S (VII)
/7
NH (Gleich.3)
3S, 4S (IV)
Das in den Gleichungen 2 und 3 beispielhaft angegebene Verfahren liefert gute Ausbeuten ohne Verluste der stereochemischen Eigenschaften. Eine Verbindung des Typs (IV) (R^=CH3) ist schon beschrieben worden (vgl. die obengenannte Literaturstelle). Racemische ß-Lactame des Typs (IV) (Rp=H, R^=CH,) sind durch eine Totalsynthese zugänglich (K.Clauss, D.Grimm und G.Prossel, Annalen, 1974, 539).
Mit Clavulansäure strukturell verwandte, neue racemische 1-Oxa-i-dethia-penam-Derivate sind aus dem optisch aktiven (3S,4S)-4-Acetoxy-3~phenoxy-acetamidoazetidin-2-on der Struktur (IV) (R2=C6H5-O-CH2-NH, R3=CH3) (R.G.Alexander und R.Southgate, J.C.S.Chem.Comm. 1977, 405) und aus racemischem 4-Acetoxy-azetidin-2-on der Struktur (IV) (R2=H, R,= CH3) (BE-PS 844 533 und A.G.Brown, D.F.Corbett und T.Trefor Norwarth, J.C.S.Chem.Comm., 1977, 359) hergestellt worden.
909821/0460
Racemisches 4-Acetoxy-azetidin-2-on der Struktur (IV) (Rp=H, R-^=CH,) ist auch schon zur Synthese von bekannten ß-Lactam-Antibiotika verwendet worden [H.W.Schnabel, D. Grimmond, H. Jensen: Liebigs Ann.Chem. 1974, 477; G.Schmid, K.K.Prasad, T.Petrilzka: Helv.Chim.Acta, 59, 2294 (1976)].
B e i s pi el 1
(3S,4S)-1-(1a-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-4-acetoxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
COOMC
Ein Gemisch aus 4,5 g (12 mMol) 6-Phthalimidomethylpenicillinat-sulfoxid, 40 ml Eisessig und 5 ml (42,5 mMol) Trimethylphosphit in 300 ml Benzol wurde 4 bis 6 h am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 3 x 150 ml gesättigter NaCl-Lösung, 3 x 100 ml gesättigter NaHCO-,-Lösung, 1 χ 100 ml gesättigter NaCl-Lösung und mit Wasser, das mit wenigen Millilitern konz.H202 versetzt worden war, um überschüssiges TMP zu zerstören, gewaschen. Die organische Phase wurde auf Na2SO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der gereinigt wurde, indem er durch eine kurze Säule, die mit Silikagel gepackt war, geleitet wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 73% erhalten.
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PMR (CDCl3, J): 2,01 (S, CH3-C=C), 2,12 (S, CH3-CO), 3,76 (S, COOCH3), 4,98 und 5,08 (S, C=CH2), 5,21 (S, exocycli sch.es C-H), 5,32 und 6,36 (D, ß-Lactam-Protonen, J=1,5 cP), 7,78 (br., aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 1780, 1750, 1730.
MS (m/ec 386, 358, 327, 231, 189.
Beispiel 2
(3S ,4S)-1 - (1 a-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-4-(4-chlor) benzoyloxv-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
COOWl
Ein Gemisch aus 2,25 g (6 mMol) 6-Phthalimidomethylpenicillinat-sulfoxid, 7 g (45 mMol) 4-ChIorbenzoesäure und 2,5 ml (21 mMol) Trimethylphosphit in 110 ml Benzol und-40 ml Tetrahydrofuran wurde 10 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wodurch die genannte Verbindung als weißer Schaum mit einer Ausbeute von 68% erhalten wurde.
PMR (CDCl3,6 ): 2,05 (S, CH3-C=C)1 3,77 (S, COOCH3), 5,10 (S, C=CH2), 5,13 (S, exocyclisches C-H), 5,48 und 6,53 (D, J=1,5 cP, ß-Lactam-Protonen), 7,40 und 8,03 (D, J=9 cP, 4 aromatische Protonen), 7,77 (br., aromatische Protonen).
909821/0460
Beispiel 3
(3S,4S)-1-(1α-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-4-acet-
oxy-3-(phenoxyacetamido)-azetidin-2-on
coon«
Die genannte Verbindung wurde in Form weißer Kristalle (Et2O) mit einer Ausbeute von 71% durch eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
PMR (CDCl3,6): 1,94 (S, CH3-C=C), 2,10 (S, CH3-CO), 3,78 (S, COOCH3), 4,52 (S, 0-CH2-CO), 4,82 (DD, J=10 cP, J= 1,5 cP, C-3 ß-Lactam-Proton), 4,85 und 5,07 (S, C=CH2), 5,21 (S, exocyclisches C-H), 6,21 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,80 - 7,45 (M, N-H und aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 3440, 1785, 1750, I69O.
Beispiel 4
(3S,4S)-1-(1a-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-4-(4-chlor)-benzoyloxy-3-(phenoxyacetamido)-azetidin-2-on
coo Me
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Die genannte Verbindung wurde in Form weißer Kristalle (Et2O) in einer Ausbeute von 67% durch eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
PMR (CDCl3, cT): 1,95 (S, CH3-C=C), 3,73 (S, COOCH3), 4,53 (S, 0-CH2-CO), 4,79 (DD, J=10, J=1,5, C-3 ß-Lactam-Proton), 4,96 und 5,02 (S, C=CH2), 5,16 (S, exocyclisches C-H), 6,41 (D, J=1,5, C-4 ß-Lactam-Proton), 7,40 und 8,09 (D, J=9, 4 aromatische Protonen), 6,80-7,45 (M, N-H und aromatische Protonen). IR (CHCl3, cm"1): 3440, 1795, 1750, 1695.
Beispiel 5
(3S,4S)-1-(ia-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-4-(2-chlor)-benzoyloxy-3-(phenoxyacetamide)-azetidin-2-on
Die genannte Verbindung wurde in Form weißer Kristalle (Et2O) mit einer Ausbeute von 62% nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 erhalten.
PMR (CDCl3, £): 1,93 (S, CH3-C=C), 3,68 (S, COOCH3), 4,47 (S, 0-CH2-CO), 4,91 (DD, J=8, J=1,5 cP, C-3 ß-Lactam-Proton), 4,93 und 5,07 (S, C=CH2), 5,13 (S, exocyclisches C-H), 6,48 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,75 - 7,97 (M, N-H und aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 3420, 1785, 1745, I69O.
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Beispiel 6
(3S,4S)-1-(1 a-Methoxycarbonyl^-methylprop^-enyl) -4-benzoyl-
oxy-3-(phenoxyacetamido)-azetidin-2-on
Q-CH2COH
Die genannte Verbindung wurde in Form eines weißen Schaums mit einer Ausbeute von 63% nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
PMR (CDCl3,8): 1,95 (S, CH3-C=C), 3,72 (S, COOCH3), 4,51 (S, 0-CH2-CO), 4,82 (DD, J=8 und J=1,5 cP, C-3 ß-Lactam-Proton), 4,92 und 5,02 (S, C=CH2), 5,11 (S, exocyclisches C-H), 6,38 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,70 - 8,10 (M, N-H und aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 3440, 1790, 1750, 1695.
Beispiel 7
(4S)-1-(ia-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-4-acetoxyazetidin-2-on
μ OCCH,
f I
Die genannte Verbindung wurde in Form eines weißen Schaums mit einer Ausbeute von 71% nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
909821 /0460
Beispiel
(3S,4S)-1 -( 1 a-Methoxycarbonyl^-methylprop^-enyl) -4-benzoyl oxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
COOM«
COOMi
Die genannte Verbindung wurde in Form eines weißen Schaums mit einer Ausbeute von 69% nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 erhalten.
PMR (CDCl3,6): 2,06 (S, CH3-C=C), 3,76 (S, COOCH3), 5,11 und 5,19 (S, C=CH2), 5,27 (S, exocyclisches C-H), 5,50 und 6,61 (DD, J=1,5 cP, ß-Lactam-Protonen), 7,40-8,20 (M, aromatische Protonen).
MS (m/e): 448, 389, 293, 105.
Beispiel 9
(3S,4S)-1-(1 -Methoxycarbonyl-2-me thylprop-1 -enyl) -4-acetoxy-
3-(phthalimido)-azetidin-2-on
coon*
Eine Lösung aus 3,36 g (8,7 mMol) (3S,4S)-1-(1<X-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl) -4-acetoxy-3- (phthalimido ) azetidin-2-on, gelöst in 80 ml Methylenchlorid, wurde mit einigen Tropfen Triäthylamin behandelt. Nach dem Stehenlassen
9821/0460
über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wodurch die genannte Verbindung quantitativ als farbloses Öl erhalten wurde.
PMR (CDCl,, 6)1 2,12 (S, CH^-CO), 2,12 und 2,29 (S ™3>C=C),
3,85 (S, COOCH,), 5,35 und 6,52 (D, J=1,5, ß-Lactam-Protonen), 7,82 (br., aromatische Protonen). IR (CHCl3, cm"1): 1780, 1730.
3
MS (m/e): 386, 344, 326, 231, 189.
Beispiel 10
(3S,4S)-1-(i-Methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-acetoxy 3- (phenoxyacetamido) -azetidin-2-on
cooHe
Die genannte Verbindung wurde nach einer ähnlichen
Verfahrensweise wie in Beispiel 9 erhalten.
9H
93 PMR (CDCl3, S): 2,02 und 2,25 (S, CH3-C=C), 2,11 (S, CH3CO),
3,77 (S, COOCH3), 4,56 (S, O-CH£-CO), 5,10 (DD, J=8 und J=1,5 cP, C-3 ß-Lactarn-Proton), 6,23 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,85 - 7,45 (M, N-H und aromatische Protonen).
Beispiel 11
(3S,4S)-1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylprop-i-enyl)-4-(2-chlor)-
benzovloxv-3-(phenoxväcetamido)-azetidin-2-on
90982 1 /ΓΗ60
coohU
Die genannte Verbindung wurde nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 9 erhalten« ~
PMR (CDCl3, 6): 2,00 und 2,20 (S, CH3 - C=C), 3,72, (S, COOCH3) 4,50 (S, 0-CH2-CO), 5,18 (DD, J=8 und J=1,5 cP, C-3 ß-Lactam-Proton), 6,53 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,85 - 8,00 (M, N-H und aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm
Γ1): 3410, 1785, 1725, 1700.
Beispiel
12
(3S,4S)-1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylprop-i-enyl)-4-(4-chlor) benzoyloxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
Die genannte Verbindung wurde nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 9 erhalten.
H3C PMR (CDCl3,S): 2,09 und 2,23 (S, CH3-C=C), 3,74 (S, COOCH3),
5,46 und 6,67 (D, J=1,5 cP, ß-Lactam-Protonen), 7,15 ·
7,90 (M, aromatische Protonen). IR (CHCl,, cm"1): 1790, 1780, 1725.
90982 1/0 4 60
- yr-
Beispiel 15
(3S,4S)-1-Methyloxalyl-4-acetoxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
1,93 g (5 mMol) (3S,4S)-1-(i-Methoxycarbunyl-2-methylprop-1-enyl)-4-acetoxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on, gelöst in 300 ml Methylenchlorid, wurden auf -78°C abgekühlt und mit einem 0,-Strom behandelt, bis eine Sättigung des Lösungsmittels stattgefunden hat. Ein Überschuß an Natriummetabisulfit wurde zugesetzt und das gerührte Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde genügend Wasser zugesetzt, damit das Salz aufgelöst wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl Lösung (3 x 100 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO^). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die genannte Verbindung in Form weißer Kristalle (Et2O) mit quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
PMR (CDCl3, S): 2,16 (S, CH3CO), 3,94 (S, COOCH3), 5,48 und 6,72 (D, J=2 cP, ß-Lactam-Protonen), 7,82 (br., aromatische Protonen).
Beispiel 14
(3S ,4S) -1 -Methyloxalyl^-acetoxy^- (phenoxyacetamide) -azeti-
din-2-on
909821/OA6 0
Die genannte Verbindung wurde in Form weißer Kristal le (Et2O) nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 13 erhalten.
PMR (CDCl3,S): 2,13 (S, CH3-CO), 3,93 (S, COOCH3), 4,58 (S, 0-CH2-CO), 4,77 (DD, J= 8 und J=2 cP, C-3 ß-Lactam-Proton) , 6,69 (D, J=2 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,80 7,60 (M, N-H und aromatische Protonen). IR (CHCl3, cm"1): 3^40, 1840, 1770, 1730, 1700. MS (m/e): 364, 304, 245, 235, 211.
Beispiel 15
(3S,4S)-1-Methyloxalyl-4-(4-chlor)-benzoyloxy-3-(phenoxyacet
amido)-azetidin-2-on
Die genannte Verbindung wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 13 erhalten.
IR (CHCl3, cm"1): 3440, 1830, 1755, 1730, 1700. Fp.: 53 Ms 55°C.
Beispiel
16
( 3S, 4S) -1 -Methyloxalyl-4- (2-chlor) -benzoyloxy-3- (phenoxyace tamido)-azetidin-2-on
cooMe.
909 8 21/04 6
Die genannte Verbindung wird nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 13 erhalten.
PMR (CDCl3,i): 3,84 (S, COOCH3), 4,48 (S, 0-CH2-CO), 4,98 (DD, J=8 und J=2 cP, C-3 ß-Lactam-Proton), 6,78 (D, J=2 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,80 - 7,90 (M, N-H und aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 3430, 1830, 1755, 1720, 1/Ό0).
Beispiel 17
(3S,4S)-1-Methyloxalyl-4-(4-chlor)-benzoyloxy-3-(phthalimido) azetidin-2-on
Die genannte Verbindung wurde nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 13 erhalten. IR (CHCl3, cm"1): 1830, 1780, 1750, 1725.
Beispiel 18
(3S,4S)-4-Acetoxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
5 N
/Γ
-Ημ
909821/0460
-JZO -
1,8 g (5 mMol) (3S,4s)-1-Methyloxalyl-4-acetoxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on, gelöst in 40 ml Methanol, wurden mit einer katalytischen Menge an Natriummethoxid behandelt. Nach wenigen Stunden wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit EtpO und MeOH verrührt, um weitere Kristalle zu erhalten. Die kombinierten Niederschläge wurden mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Die genannte Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
PMR (CDCl3, o): 2,12 (S, CH3-CO), 5,37 und 6,12 (D, J=1,5,
ß-Lactam-Protonen), 6,74 (br., N-H), 7,75 (br., aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 3430, 1805, 1785, 1745, 1730.
[oc]D = -57,1° (CHCl3); Fp.: 185 bis 1870C.
Beispiel 19
(3S,4S)-4-(4-Chlor)-benzovloxy-3-(phthalimido)-azetidin-2-on
i-N
COoHg
Die genannte Verbindung wurde nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 18 erhalten.
PMR (CDCl3, d): 5,55 und 6,43 (D, J=1,5 cP, ß-Lactam-Protonen), 7,20 - 8,10 (M, N-H und aromatische Protonen). IR (CHCl3, cm"1): 3420, 1800, 1725.
Beispiel 20
( 3S, 4S) -4-Ace toxy-3- (phenoxyacetamido ) -azetidin-2-on
909821 /0460
- 2-r -
-IUn B η (
cooHe
Die genannte Verbindung wurde in Form weißer Kristalle nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 18 erhalten.
PMR (CDCl3, <£): 2,09 (S, CH3-CO), 4,47 (S, 0-CH2-CO), 4,86 (DD, J=8 und J=1,5, C-3 ß-Lactam-Proton), 5,87 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam-Proton), 6,70 - 7,63 (M, N-H und aromatische Protonen).
IR (CHCl3, cm"1): 3420, 1795, 1745, I69O.
Beispiel 21
(3S,4S)-4-(4-Chlor)-benzoyloxy-3-(phenoxyacetamido)-azetidin-2-on
/"Vo-CH7-S-S H H
coort*.
Die genannte Verbindung wurde in Form weißer Kristalle nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 18 erhalten.
PMR (CDCl31CT): 4,54 (S, 0-CH2CO), 4,89 (DD, J=8 und J=1,5 cP, C-3 ß-Lactom-Proton), 6,05 (D, J=1,5 cP, C-4 ß-Lactam Proton), 6,70 - 7,90 (DD und M, N-H und aromatische Protonen).
21/0460
Beispiel 22
(3S,4S)-4-(2-Chlor)-benzoyloxy-3-(phenoxyacetamido)-azetidin-
2-on
CL
ti
cootAz
Die genannte Verbindxong wurde in Form weißer Kristal le nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 18 erhalten.
-1
IR (CHCl3, cnf'): 3420, 1785, 1750, 1690.
Ende der Beschreibung.
909821/0460

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue Azetidinone der allgemeinen Formel
    H 0
    Il
    OCR.
    /7i ν
    O λ
    COOA
    III
    3S, AS
    in der
    R2 für -H oder eine geschützte Amino- oder Amido-
    gruppe steht,
    COOA eine esterfreie Säure oder ein Salz bedeutet und R^ für einen Alkyl-, freien oder substituierten Aryl-,
    freiem oder substituierten heterocyclischen Rest steht,
    und ihre Derivate.
    2. Neue Azetidinone der Formel (III) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R0 für (Cz-Hc
    7r\
    C6H5CH2CONH, C6H5OCH2CONH oder
    [,C6H5CONH, steht.
    Neue Azetidinonester der allgemeinen Formel
    909821/0460
    ORIGINAL INSPECTED
    H H „
    ^0CR3 (VI)
    COOA
    3S, 4S
    Rp für -H oder eine geschützte Amino- oder Amido-
    gruppe steht,
    COOA eine esterfreie Säure oder ein Salz bedeutet und R^5 für einen Alkyl-, ausgenommen einen Methylrest,
    einen freien oder substituierten Arylrest, oder einen freien oder substituierten heterocyclischen Rest steht.
    4. Neue Oxamide der allgemeinen Formel
    P w H H
    Γ\νν\ OCR         J COOA 3S, 4S
    (VII)
    Rp für -H oder eine geschützte Amino- oder Amidogruppe steht und
    R, für einen Alkyl-, freien oder substituierten Aryl oder freien oder substituierten heterocyclischen Rest steht.
    9098?1/0460
    5- Neue Azetidinonderivate der allgemeinen Formel
    H H
    .. nr.v
    (IV)
    3S, AS
    in der
    Rp für -H oder eine geschützte Amino- oder Amidogruppe steht und
    R, für einen Alkylrest - ausgenommen einen Methylrest -, einenfreien oder substituierten Arylrest oder einen freien oder substituierten heterocyclischen Rest steht.
    6. Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillinderivate der allgemeinen Formel
    in der Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und CO2A für eine säurestabile Estergruppe steht, mit einer schwachen Carbonsäure R^CO2H, worin R, die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Trimethylphosphit
    9098?1/ίΚ60
    in einem geeigneten Lösungsmittel, v/ie Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Hexamethyl-phosphotriamid, Dioxan, Dimethylformamid und Gemischen davon, auf 60 bis 800C erhitzt, um Azetidinone der Formel (III) zu erhalten.
    909821 /ίΚ60
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