DE1445457A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine

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DE1445457A1
DE1445457A1 DE19641445457 DE1445457A DE1445457A1 DE 1445457 A1 DE1445457 A1 DE 1445457A1 DE 19641445457 DE19641445457 DE 19641445457 DE 1445457 A DE1445457 A DE 1445457A DE 1445457 A1 DE1445457 A1 DE 1445457A1
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Hoffmann Arlene May
Tomcufcik Andrew Stephen
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Description

American Cyanamid Company, Township of Wayne, Hew Jersey/USA 4V^K mibw^^a ·.· V^V *^ρβ^"·^Ρ» ■*■· flMB ^^^^*^k V^H H^B *·*■* ^ta ^B·* M^V ri^to 4^B ■■· ^^* ^"^ *^^ βΒ^β *β· ^Bb «^4 Iff^ fl^to ^^^β(^φ«^ΜΑΒ BW i^^»·^···^· ^*^·*^ ^^β tf^B ^^V^M 4Βφ^4^*Ή^ ^fc^fc^"" *"( j^^p (^M V^^ 4^^ ^PW*"^'4f^t
Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine
Wl^S ΐΖ^ΐ μΙΖ^^Ϊ β^ΕΪ^Ϊ ΐΖΐ ΐιΐ m^S2*i «■■ ΐ^Β 4HV Ϊΐ· Μ^ΐ «ίϊΐΐΐϊ Η>ϊ ^Εϊ·55 ■■■ 4>ί^ΐ·ΜΑ ^ΐΐ.ϊϊ'ν ■■■* SlV ΐΐρ HHH ^^Β ΐΐΐ 4Mb*■■ ^^β ^Ρ·· ^M* kflS l|lkM4.V lES ^ίΐΐ^νΐΐϊ' ■ V^SSv3ΐΐί 23b Ϊ^β HIV^IbS ^l
BU Pmttnt » (Pattntanatldung A 43 961 3Td/tt ρ )J
Die Srfindung betrifft Verfahren sur Herstellung neuer, in 1-Stellung und 4-Stellung substituierter Aminoall^rlenpiperazine.
Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten J?iperazine besitzen die folgende Formel:
H H W(OEg)11-Bf
R4
worin η die Zahl 3 oder 4, H1 und R2 V/aas erst off η tome oder niedrige AHey!gruppen, R, und R* Wasserstoffefcomu, niedrige
Alkyl- oßer Aralkylgruppon und RK eins A3.kyl-, Al.koxy- cdsr
5 O
Y eins Gruppierung „Λ oder 2 bedeuten,
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Palls der Rest R5 einen heterocyclischen Rest darre teilt, ent hält der heterocyclische Ring nicht mehr als 4 Heteroatome, wobei die restlichen Atome aus Kohlenstoffatomen bestehen»
Palls Rc einen Arylrest darstellt, kann der Rest beispielsweise aus einem Chlorphenyl-, Uitrophenyl-, Aminopbenyl-, Irinitro phenyl-, ITaphthyl- oder Cblornaphthylresi; bestehen,,
Ebenso sind erfindungsgemäß die Säureadditionssalze der Verbindungen nach Formel I erhältlich, beispielsweii3e die Hydro chloride, Sulfate, Maleate und i ,1 f=-Iiethylen-bis-(2-naphthol 3-carboxylate) sowie die quatersiären Salze „
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der substituierten Piperazine der Formel I besteht darin, daß ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel
H2H-^ y—H H Ji (OHg)n-S II
E4
worin R^, Rg, R», R* und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit
a) einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel
R5SO2Cl,
worin Rc eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder mxt
0 b) einem Amidiermittel, das zur Einführung der Gruppe R5C
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geeignet ist, worin R~ eine Alkyl-, Alkoxy- oder Arylgruppe bedeutet, umgesetzt wird und daß
c) gegebenenfalls pharmazeutineh verträgliche £alze gebildet werden.
Sin allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen T die Gruppierung SO2 bedeutet, und der Maleatealze davon, verläuft z<,Bo wie folgt %
Sa kann eine Lösung oder eine Suspension in Wasser, das Natriuahydroacyd enthält, verwendet werden - in diesem Sail wird die freie Base direkt aus 1-(4-Aminphenyl)-4-(3-dimethylamino propy^piperaisin in einem geeigneten lösungsmittel (EssigsäureäthyIeβter, Benzol, Aceton, Äther, Dioxan und dergleichen) erbalten - und diese wird, mit «inem geringfügigen Überschuß einer HeSOgCl-Verbindung, worin R5 eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, erhitzt,, Das erhaltene Reakt ions gemisch wird dann während einiger Stunden gelinde erwärmt oder gewünschterweise bei Raumtemperatur während eines längeren Zeitrau&es gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt und in die freie Bese durch Behandlung mit einem Alkali, oder mit einer alkalischen Lösung überführt. Die freie Base wird isoliert und gereinigt oder in sin Salz überführt, vorzugsweise ein DiBBlest oder Lifumarat.,
Eis allgemeines Verfahren zur Herstollung von Verbindungen,
0
worin Y. öle Sruppierung Jj^ bedeutet, und den Bydrocbloriden oder Uslesten davon verläuft wie folgt»
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'f -■
Eins lösung oder Suspension In Wasser, die Fe trlumhydroxyd entbält, kann verwendet werden - die freio Base -wird direkt aus beispielsweise 1-(4"Aminop3enyl)~4--(3-äimetlylaminopropyl)-piperazin in einem geeigneten Lösungsmittel (Essigsäureäthylester, Benzol, Aceton, Äther, Dioxan und dergleichen) erhalten - und wird mit einer Verladung Rj5COCl ( in geringfügigem Überschuß), worin H5 eine Alkyl- orJer Arylgrupp? bedeutet, behandelt-. Das erhaltene Gemisch wird während einiger Stunden mäßig erwärmt oder bei Raumtemperatur während eines längeren Zeitraumes gerührt. Zusatz eines weiteren Mols Chlorwasserstoff ergibt das Dibydrochlcrid. Andernfalls wird das Monohydrochlorid gesammeltt in die freie Base überführt und anschließend in das Dlmaleatse.lz.
Wenn ein Anhydrid anstelle eines Aojl- oder Aroflhalogenides verwendet wird, verläuft die ansotlj 3i?>ends Aufarbeitung in dei gleichen V/eise, ausgenommen, daß 2 Mol Chlorwasserstoff eriorderlich sind, um das Djhyo:rocilo;?id r»u bilden,,
Es können auch andere Acylier- oder" Aroyliesruiitt-el verwendet werden, beispielsweise dis Eater c-1e? scga.- die freie Saure„
Die erfindungsgemäß erhält Ire-he·? Yor^inC« .'=gen sr.zid zum Hemmer dee \7achstume von Protozoen ivii'kar·:·, 'tea', 'id ο rs i-Vtiv sind sit zur- Hemmung von Protosioei' dee γ,€·ώ-. r; '.!?ry ;ε· -josoma , %'or.i denen eirige Arten bekanntlich eic 'üj -arOc VOi1 . vrnat«o parasitären Krankheiten von llsnsch und 'Her r;i ic5, ^-I, d&r Ir-ypanoB&mias.1f: oder Schlafkrankheit. Beisp:: ?]0re!.;<c fi-rw:: c Pif.3- c'ir ;-f:-Vi;
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1„(7.Chlor«-4-chinolinyl)-4-(5"tUmethylaDiiiioprop2l)piperaa:Ln als wirksam gegenüber experimentellen Infektion«n mit Trypanosoma cruzi bei Hausen» Trypanosoma cruzi ist dir Ursache der Cbagaa-Krankheit in Südamerika„ einer amerikanischen Trypanoaomiasie.
Die vorstehend beschriebenen substituiertem Piperazine können als aktive Bestandteile in Kompositionen aus der Verbindung und einem eßbaren Trägerstoff verwendet werden* Obwohl die täglich zu gebende Senge daß Medikamentes von v:.elen Faktoren abhängig ist, beispielsweise von Gz'öße, Gewicht, Alter und dergleichen des zu behandalnden Warmblütei^ wurds gefunden, daß eine tägliche Einnahme von 1 mg bis 500 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse zeitigt« Die Dosierung kann in Form einer Einzeldosiereinheit je Sag oder in kleineren Einheiten zur Verwendung als Hehrfachdoa:lereiiihei cen je Tag verabreicht werden. Im Fall von Tabletten können dieso von ijröSerer Form sein und zur Verwendung eis Abbrecbeinheiten fü:.* taglich eine Dosierung oder täglich mehrere Dosierungen g*korbt sein.
Die Hassen können auch in Form «xm wsiohsch&ligim oder hartschaligen Gelatinekapaeln vei*a'.u-eicht vtQTuex>„ Ta den Kapseln können auch Verdünnungsmittel., wie lactoE-.-, Stäi'ke, Magnesium oxyd, Ilagnesiumstearat vr,d. dar-^leicheE, vorbandun aein. Die Kapseln können groß genug aein, um dje ,^wünsch-e tägliche Dosis zu ergeben j oder sie i.öimaji kleiner p->:t?-„ un als Eol-rfachi Dosierungen je Tag verabreicht zu wor
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Auch können die Kompositionen als parenterale lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Falls größere Dosierungen in kleinen Hengen erwünscht sind,, kann es in einigen Pollen notwendig sein, parenterale Suspensionen anzuwenden» Die Massen können auch in Form von Sirupen oder pädiatriselien Tropfen verabreicnt werden* Derartige Formulierungen enthalten üblicherweise eines oder meßbare zusätzliche Kittel» wie Suspendiermittel* Puffersslze, Stabilisatoren3 Kbnserviermittel und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungEgemäße Verfahren weiterhin»
Beispiel t Herstellung fön 1-»(4-BenzolsulfonaiaidophenfYl)-4-(5-diciothyl-
aminopropyl)yiperazin
Ein geringfügiger Überschuß von Benaolsulfanyleblorid wurde in eine lösung von 6,6 g l~(4~Aminophenyl)-4-(3~dimethylamino propyljpiperazin in 100 ml Eesigsäureäthylester gegeben. Es
bildete sich unmittelbar ein Niederschlag, Pas Gemisch wurde ;
unter mäßigem Erhitzen auf dem Dampfbad 2 Stunden gerührt„ Dann wurde des (iemiseh gekühlt, der Feststoff gesammelt und mit Ifatriumhydroxyd neutralittiert, Die erhaltene freie Base, 1 - ( 4 -Ben zo Isulf onamid opheny 1} -A - - C 3-ü ime tby laminc pro -gf 1) ρ i ρ er-
azin, wurde durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt; I
Ausbeute 2,8 g (28 $ delh.)t F = 152 Ms "5"5°G fSers.).
80990 1/0836 BAp ORIG.NAU
Beispiel 2 Herstellung von 1^(?rI>iBiB^byl-amiPpp-cffpyiUMr^!!4.r(2~naphtfcalin°
aulfonnmido)phenyl /piperazlnäinaleat
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren nach Beispiel 1 wurde
unter Verwendung von 2=!Taphthalineülfon,vlehlorid anstelle von BenKoleulfonylchlorid gearbeitet. Die freie Baee wurde in das Diealestsalz überführt; Ausbeute 2,0 g (11,7 # d.Xb·)·
J m 120 biB 123°ö (Zers.). Beispiel 3
Herstellung von .1»(3*-Diinethylatt.inopropyl)~4"(4'-gethaneulfon~ anidophenjDpiperagindiiaaleat
B& wurde nach dem allgemeinen Verfahren nach Beispiel 1 gearbeitet und anstelle von Bonzolsulfo:aylcljlorid das llethaneulfonylchlorid eingesetzt. Das Dimaleat der fr«ien Baae wurde in einer Ausbeute von 5,9 g (41 $ öe2h.) erhalten* P = 148 bie 1500C (Zers.).
Here teilung von iV"4-(3»4"JDiphlo^benzo:Lsulfonac ido)phen?ri 7«.
Bei Verwendung von 3.4~DichlorbenaolBul::onylohlox>id in dem Verfahren nach den vorstehenden Beispielen 1 biß 3 wurden 7»5 g (43 Jt deTh.) der oben angegebenen Verbindung erhaben, Ϊ- 122 bis 124°0 (Zers.)«
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Beispiel 5
Herstellung von 1-/~4- (2,,5/-Di oh lorbongo laulf opap» id ο ) phenyl /-4-(3-dimetbylaminopropyl)piperazindiinaleat Unter Verwendung von 2,5-Mchlorben2olBUlfo:nylcfelorid in den Verfahren nach den vorstehenden Beispielen 1 biß 3 wurde die vorstehend angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 7*0 g (40 5» deTh.) erhalten, i1 « 14(5 bin 147°C (Zers,)t
Beispiel 6
Herstellung von 1---(3~I>imethylaminppropylj--4'-/T4f (2,3t4~tri-.
cfalorbenzolsulfonamido)pl]eay3 /pipareizindimalaat Bei Verwendung von 2i3,4"-l1riehlorbenKoleuLfonylctflorid bei einem entsprechenden Verfahren 'vie :ln den Beispielen 1 bis 5 ergab sich die oben angegebene TerbiDdung in einsr Ausbeute von 9,3 g (50 5^ deTh„), P = 160 bis 163°C {Zers<}.
Beispiel 7
Herstellung von V-V4'-C2B3a--I-ie-t]lorl;enzQ3.gu.1.foiia3iido)phenyl T- 4~ ( 3 -d ime t byla min pprppy 1) pipe re ζ in d: jxalti[ at_ Bei Verwendung von 2t3-Dichlorb3nEo::.ealfonin.eblcriä bei den Verfahren nach den vorstehenden Beispielen 1 bis 6 ergab sich die oben angegebene Verbindung in einar Aus Deute von 7,2 -g (40 i* d.Thc), P = 1200C (Sera.)..
BAD 80 9 90 1/0836
Beispiel 8
Herstellung von, 1~(?~Diniethyl3m_:.npprppyl)~4-/"4-' 2.3*5.6-
tEtraohlorbenzolaülfonanidο)phenyl i
Bei Verwendung Ton 2,3,5,6~Setrachlorben2olsulfonylelklorid nie In dsn vorstehenden Beispielen 1 bia 7 ergab eich eine Ausbeute Ton 4,2 g (19,3 i> do'Ih) der oben angebonen Yerbinäung, P ■ 173 biö 174°Q (Zera.).,
Beispiel 9
Herstellung von i-(4-Bengaaldopl)enyl)-4-(3-dimetJ]ylaminq- "
pro Ky 1) piperazine! imaleat
Sin Gemisch aua 6,9 g 1-(4-Aßinophenyl)-4-(3-dimothylamino~ propyl)pipera«intatrahydrochlcr:id> 8,5 g Natriumbioarbonat, 2,5 ml Benzoylcblorid, 5 ml Wasnör und 500 ml Acoton wurde 18 Stunden auf αβΛ HückfluQ orhitzt. Die anorganieoben Salze wurden abfiltriert und das lösuiigsmittel im Vakuum abgezogen, wobei die freie Base als Poststoff binterblieb. ])ieae wurde In das DioaleataalB Überführt; ausbeute 5,1 g (50 £ d„Th.)»
P = 182 bie 183°C (Zers.). (
Beieplol 10
Ee7*ateilung von 1-(4~Dichlorace-:aaioophenyl)«-4-(^~dimetnyl'-amlnopropyl)plperazindihydroohl <)rld
Eine LSaung von 6,6 g 1-(4-Amini>pheEyl)-4~(3-dimfltbylaminopropyl)piparazin in 100 ml Eesi^aäureäxhyleBtar nurde mit einer LÖeung von 11g Dicbloracetylchlorid in 50 ml Essigsäurefithy!ester behandelt. Das .Gemisch m\ru<a dann 2 Stunden lang
809901/0836 bad
mäßig erwärmt, abgekühlt und mit 4,8 ml einer 5,75ß-£öaung von Chlorwasseratoff in α-Propanol behandelt, Daa erhaltene Dihydrochlorld wurde gesammelt und aus Methanol umkriatallisierti Ausbeute 6,0 g (54 # d.,Th.)f F - 250 bit» 252°C (Zers.)o
Beiopial 11
Herstellung von 1"(3^Di3nQtbylaplnopropyl)-4-(4-tficbloracatamidophenyl)piperazindihydroehlorid
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte wie Id Beispiel 10, jedoch untar Verwendung von Trishloracetylchlorid, Dia Ausbeute betrug 4,5 g (37 $> d»Tb.). * = 278°C (Zero.)·
Beispiel 12
Herotellung von 1~(4-0hloraoetajil3ophenyl)-4~(3-iiffl»thylaBino- |
propyljpiperazindihydrochlorld t
Die Herstellung dieser Verbinduag erfolgte wie ia Beispiel 10, wobei jedoch Ghloracotylchlorid verwendet wurdeo Die Ausbeute betrug 4,2 g (41 $ d,Th.)t P » 245°(
Beispiel 13 Herstellung von 1~(4~Carbfethoxy.aminophenyl)-4~(3-dlaethyl·-
amlnopropyl)plp3razindi!aaleat
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte im wesentlichen β wie in Beispiel 10, wobei jedocn Chlorameiasneäureilthy!ester verwendet wurde« Das erhaltene Dihydrochlorid vmrde in die freie Baao und dann in daa DinoLei.t überführte Ausbeute 4,2 g (30 1^d,Th.), P= 167
°ö
80 99 0 1/0836
Beispiel U
Herstellung von 1 -(3 -Dime thy la mir opropyl )«-4 - (4 -latramidophanyl)- pjLperagladinaleat
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte wie in den Beiepitlen 1() und 13» wobei jedoch leurcylchlorid angowar.dt wurde» Dl· Ausbeute an Di&aleat betrug 6,2 f (37 # deTh.)s P « 156,5 bie 157,5°C
BAD Ö099Ö 1/0835

Claims (1)

  1. Patentanapi ü«he
    / 1.))Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine der ^—s allgemeinen Formel
    ^3 R5-Y-NH P V—1C H J -(CH2)n —N,;
    ^4
    worin η die Zahl 3 oder 4 * R1 und R? Wa a as τε. toffatoms oder niedrige Alky !gruppen, Ro und R« Wassers t of i'a tome, niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppsn. R1- eine Alkyl-, Alkoxy- oder
    J 0
    Arylgruppe und Y die Gruppierung -SO2- oder ^A bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dal· ein Piperazin^dr-rivat der allgemeinen Formel
    H2U--^ V
    ?1
    R.
    worin R1, R2, R^, R^ ynd π dia vorstehend angegebenen Bede utungen be a it« on . mit
    a) einem Sulfonylhalogonid tier Fo rc el
    BAD OBiGlNAL
    worin H5 eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder
    b) einem Anidiermittel, welche* zur Binfü/hrung der Oruppe
    O H5S geeignet ist, wobei H5 eine Alkyl-, Alkoxy- öder
    Aryl gruppe be deutelt, umgesetzt wird und daß
    c) gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Seize gebildet werden.
    2·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
    ein
    Sulfonylbalogenid/Benzolsulfonylhalogenxd verwendet wird.
    3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Beneolsulfony!halogenid verwendet wird, welches mit 1 bis Ohioratomen substituiert ist.
    4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadtrch gekennzeichnet, daß al«
    Sulfonylbalcgenid 2-HaphthalinEulfonylchlorid verwendet wird·
    5») Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Anidiermittel ein Acylchlorid verwendet wird,
    6.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acylcblorid, welches mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert iot, verwendet wird.
    809901/0836
    7«) Verfahren nach Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, daß als Amidlermittel Chloranieiaeusäureäthyleste:· wird»
    SAD ORIGiNAL 80990 1/0836
DE19641445457 1963-04-04 1964-10-06 Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine Pending DE1445457A1 (de)

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