DE1443396B2

DE1443396B2 - Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, ionenaustauschende Gruppen enthaltenden, hydrophilen Vernetzungsprodukten

Info

Publication number: DE1443396B2
Application number: DE19641443396
Authority: DE
Inventors: Bjoern Folke Gunnar Dipl.-Ing. Uppsala Soederqvist (Schweden)
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1963-04-22
Filing date: 1964-04-21
Publication date: 1974-06-06
Also published as: DE1443396A1; GB1013585A; DE1443396C3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, ionenaustauschende Gruppen enthaltenden hydrophilen Vernetzungsprodukten aus teilweise mit ionenaustauschenden Gruppen substituierten

a) Polysacchariden oder deren Hydroxylgruppen enthaltenden, nicht aktive Substituenten enthaltenden Derivaten oder

b) Polyvinylalkohol oder

c) Vernetzungsprodukten aus Sorbit, Rohrzucker, Glucose oder Fructose und einer bifunktionellen Verbindung, wie Epichlorhydrin,

ίο in Form von Gelkörnern durch Umsetzung der zu vernetzenden Verbindung mit einer bifunktionellen organischen Verbindung der allgemeinen Formel

XRZ

in welcher R ein aliphatischer Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und X und Z jeweils ein Halogenatom oder eine Epoxygruppe, bedeuten, als Vernetzungsmittel in Gegenwart einer alkalisch reagierenden Verbindung unter Bildung von Ätherbrücken mit den Hydroxylgruppen der zu vernetzenden Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dispersion einer flüssigen Lösung der zu vernetzenden Verbindung in einer mit dieser Lösung nicht mischbaren Flüssigkeit als Dispersionsmittel unter ausreichend starkem Rühren, daß die Lösung in Form von Tropfen in dem Dispersionsmittel suspendiert ist, mit dem Vernetzungsmittel in Gegenwart der alkalisch reagierenden Verbindung bis zur Geldbilung umsetzt und die aus den suspendierten Tropfen entstandenen Gelkörner gewinnt.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen hydrophilen Vernetzungsprodukten aus mit Ionenaustauschgruppen teilweise substituiertem Dextran bekannt, bei dem das substituierte Dextran mit einer Halogenatome und/oder Epoxygruppen enthaltenden bifunktionellen organischen Verbindung umgesetzt wird, die sich in Gegenwart einer alkalisch reagierenden Verbindung mit den Hydroxylgruppen des substituierten Dextrans unter Bildung von ätherartigen Bindungen umzusetzen in der Lage ist. Bei diesem Verfahren wirkt die alkalische Verbindung entweder als Akzeptor für den Halogenwasserstoff, wenn die unter Ätherbildung verlaufende Umsetzung eine Kondensation ist, bei der ein Halogenwasserstoff abgespalten wird, oder als Katalysator, wenn die Umsetzung eine reine Additionsreaktion ist (schwedische Patentschrift 169 293). Die Vernetzungsprodukte sind in Wasser unlöslich, können jedoch darin quellen.
Das bekannte Verfahren kann als »Blockpolykondensationsverfahren« bezeichnet werden, bei dem das Verfahrensprodukt gemahlen und dann gesichtet werden muß, um für chromatographische Ionenaustauschzwecke verwendet werden zu können. Dadurch erhält das Korn des Endproduktes eine unregelmäßige Ge- |

stalt, was wiederum zu einem großen Fließwiderstand ^! in einer damit gefüllten Ionenaustauschkolonne führt. Wegen der unregelmäßigen Gestalt der Körner ist auch deren Sieben schwierig, falls Körner von bestimmter Größe erwünscht sind.

Ähnliche hochmolekulare, aktive, hydrophile Vernetzungsprodukte können auch durch Umsetzung des nicht aktiven Vernetzungsproduktes aus einer Hydroxylgruppen enthaltenden polymeren Substanz und einer bifunktionellen Verbindung der vorstehend beschriebenen Art mit einem Mittel zur Einführung von ionenaustauschenden Gruppen (siehe die österreichische Patentschrift 223 141) erhalten werden. Dieses Verfahren führt jedoch in bestimmten Fällen zu einem

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Produkt, bei dem die Verteilung der ionenaustauschen- aliphatischer Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen beden Gruppen ungleichmäßig ist. Es hat sich ferner ge- deutet und X und Z jeweils ein Halogenatom oder eine zeigt, daß sich in vielen Fällen im Verlauf der Um- Epoxygruppe bedeuten, von denen die letztere wahlsetzung oder beim anschließenden Quellen des trocke- weise an ein Kohlenstoffatom der aliphatischen Gruppe nen Produkts in Wasser Sprünge bilden. 5 unter Bildung einer Oxirangruppe gebunden sein kann. Es wurde nun gefunden, daß sich die Nachteile der Beispiele für geeignete bifunktionelle organische Ionenaustauscher der vorstehend beschriebenen Art Verbindungen sind Epichlorhydrin, Dichlorhydrin, beseitigen oder wesentlich vermindern lassen, wenn sie 1,2,3,4-Diepoxybutan, Bis-Epoxypropyläther, Äthylennach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt glykol-bis-epoxypropyläther und 1,4-Butandiol-biswerden, das eine Weiterentwicklung des vorstehend io epoxypropyläther. Der aliphatische Rest kann Substiangegebenen ist. tuenten, vorzugsweise eine oder mehrere Hydroxyl-Die als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße gruppen, enthalten und/oder durch eine oder mehrere Umsetzung verwendeten, teilweise mit ionenaustau- Heteroatome, vorzugsweise Sauerstoffatome, unterschenden Gruppen substituierten Hydroxylgruppen brochen sein.

enthaltenden Vernetzungsprodukte werden zweck- 15 Das Molverhältnis zwischen der bifunktionellen

mäßigerweise dadurch hergestellt, daß man die Aus- organischen Verbindung und der substituierten, Hy-

gangsverbindung in Gegenwart einer alkalisch reagie- droxylgruppen enthaltenden Verbindung soll so groß

renden Verbindung mit einer Verbindung der Formel sein, daß ein Vernetzungsgrad erzielt wird, der zur BiI-

Z₁ — R₁ — X₂ umsetzt, worin R₁ eine Alkylengruppe dung eines Gels ausreicht.

mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die 20 Unter dem Ausdruck »Vernetzungsprodukte« werden

wahlweise durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprü-

substituiert sein kann, Z₁ eine saure Ionenaustauscher- chen Produkte verstanden, die durch chemische Ver-

gruppe ist, z. B. eine Carboxyl-, Sulfonsäure- oder einigung einer Vielzahl von ähnlichen Einheiten zu

Phosphonsäuregruppe, oder eine basische Gruppe, einem Molekül als Ergebnis einer Polymerisation oder

vorzugsweise eine Aminogruppe der folgenden Formel 25 einer Kondensation erhalten werden.

Gewöhnlich ist die zur Umsetzung erforderliche

j^ alkalisch reagierende Verbindung in der Lösung der

/ ² substituierten polymeren Verbindung enthalten, sie

— ^ \ kann jedoch auch in der Flüssigkeit gelöst angewandt

R₃ 30 werden, die die kontinuierliche Phase des Zweiphasensystems bildet. Gegebenenfalls wird das Zweiphasensystem zuerst gebildet, dann wird die alkalisch reagie-

ist, worin R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff oder eine nie- rende Verbindung zugegeben, um die Vernetzungs-

dere Alkylgruppe sind, die wahlweise durch eine oder reaktion einzuleiten.

mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein können, 35 Als alkalisch reagierende Verbindung kann im Prin-

und R₂ und R₃ zusammen einen Alkylenrest eines ge- zip jede Verbindung verwendet werden, die alkalisch

sättigten heterocyclischen Ringsystems bedeuten, falls reagiert. Gewöhnlich werden die Alkalihydroxyde, vor-

Z₁ eine Aminogruppe ist, R₂ wenigstens 2 Kohlenstoff- zugsweise Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, be-

atome enthält, und X₁ ein Halogenatom ist, oder, falls nutzt. Jedoch können auch quaternäre Ammonium-

R₁ zwei Kohlenstoffatome oder mehr enthält, auch 40 verbindungen, verwendet werden. Gewünschtenfalls

eine Epoxygruppe sein kann. können auch Alkali- und Erdalkalicarbonate und

Als Polysaccharide können z. B. Dextran, Stärke, Erdalkalihydroxyde verwendet werden. Dextrin, Cellulose oder Polyglucose und als Hydroxyl- Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Umgruppen enthaltende, nicht aktive Derivate dieser Poly- setzung ist es ratsam, so vorzugehen, daß eine Lösung saccharide z. B. Methyldextran, Äthyldextran, Hy- 45 der alkalisch reagierenden Verbindung und die mit droxypropyldextran, Methylcellulose, Äthylcellulose, aktiven Gruppen substituierte, Hydroxylgruppen ent-Äthylhydroxyäthylcellulose oder Produkte, die durch haltende polymere Verbindung mit der Flüssigkeit geteilweise Depolymerisation dieser Substanzen erhalten mischt werden, die als kontinuierliche Phase des werden, und Fraktionen derselben genannt werden. Zweiphasensystems dienen soll, wobei ausreichend ge-Ferner können als Ausgangsmaterial Hydroxylgruppen 5° rührt wird, um die gewünschte Größe der suspensierten enthaltende Vernetzungsprodukte erwähnt werden, Tropfen zu erzielen, woraufhin das Vernetzungsmittel die durch Umsetzung von Sorbit, Rohrzucker, Glucose in das Zweiphasensystem, gewünschtenfalls schubweise, oder Fructose mit einer bifunktionellen Verbindung eingeführt wird. Gegebenenfalls kann das Vernetzungswie Epichlorhydrin, oder einer der nachfolgend ange- mittel auch in der als kontinuierliche Phase dienenden gebenen Verbindungen erhalten werden. 55 Flüssigkeit gelöst dem Zweiphasensystem zugegeben

Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Ver- werden.

fahren können auch Carboxymethyldextran^-Carboxy- Die vorstehend angeführte Reihenfolge der ver-

äthyldextran, 3-Carboxypropyldextran mit unter- schiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens

schiedlichen Substitutionsgraden und Molekularge- hat sich in der Praxis als ratsam erwiesen, es ist jedoch

wichten, Sulfopropyldextran, 5-Sulfopentyldextran, 60 auch möglich, einen Teil des Vernetzungsmittels oder

SuIf omethylstärke, 2-Sulf oäthylstärke, 3-Sulf opropyl- die gesamte Menge desselben mit der Lösung der poly-

stärke, 2-Sulf oäthylhydroxyäthylcellulose, 3-Sulfopro- meren Verbindung in Berührung zu bringen, bevor das

pyl-hydroxyäthylcellulose, 2-Diäthylaminoäthyldex- Zweiphasensystem gebildet wird. Hierbei muß Gelbil-

tran, 3-Diäthylaminopropyldextran, 2-Dimethylamino- dung verhindert werden, bevor sich das Zweiphasen-

äthyldextran^-Dimethylaminoäthylstärkeode^-Phos- 65 system gebildet hat. Dies kann dadurch erreicht werden,

phonäthylstärke erwähnt werden. daß man das Gemisch bei einer ausreichend niedrigen

Als bifunktionelle organische Verbindungen werden Temperatur hält, um die Umsetzung so langsam fort-

solche der Formel X — R — Z eingesetzt, worin R ein schreiten zu lassen, daß der Mischvorgang durch.ee-

wäßrige Lösung langsam zugegeben. Eine Stunde später wurden 10 ecm l,2-Äthandiol-bis-2,3-epoxypropyläther zugegeben. Nachdem die Umsetzung bei 50° C 16 Stunden durchgeführt war, wurden die erhaltenen Gelkörner, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, mit der Abweichung, daß das Gel in 300 ecm gleicher Volumina von 2-molarer Natriumhydroxydlösung und Äthanol dispergiert wurde. Die anschließende Neutralisation wurde mit 5 M Natriumhydroxyd durchgeführt. Die Ausbeute betrug 27 g eines Produkts mit einer Ionenaustauschkapazität von 1,2 Äquivalenten pro Gramm, einer Wasseraufnahme von 2,9 g/g in 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH-Wert: 7,0), sowie der folgenden Größenverteilung:

300 bis 800 μ 48%

150 bis 300 μ 38%

unter 150 μ 14%

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Beispiel 7

Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 6 erhielt man aus 20 g 2-Sulfoäthyldextran-Natriumsalz, der gleichen Art wie im Beispiel 6 und 15 g Trinatriumphosphatdodecanhydrat in 40 ecm Wasser, 1,5 g Polymethylmethacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 000,'50 ecm 1,2-Dibromäthan und 6 ecm 1,2,3,4-Diepoxybutan, 11 g eines Produkts mit ίο einer Ionenaustauschkapazität von 1,8 Milliäquivalenten pro Gramm, einer Wasseraufnahme von 8,6 g/g in 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH-Wert: 7,0), sowie der folgenden Größenverteilung:

über 300 μ 9%

150 bis 300 μ 64%

75 bis 150μ 18%

unter 75 μ 9 %

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, ionenaustauschende Gruppen enthaltenden hydrophilen Vernetzungsprodukten aus teilweise mit ionenaustauschenden Gruppen substituierten

b) Polyvinylalkohol oder

in Form von Gelkörnern durch Umsetzung der zu vernetzenden Verbindung mit einer bifunktionellen organischen Verbindung der allgemeinen Formel

XRZ

in welcher R ein aliphatischer Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und X und Z jeweils ein Halogenatom oder eine Epoxygruppe bedeuten, als Vernetzungsmittel in Gegenwart einer alkalisch reagierenden Verbindung unter Bildung jvon Ätherbrükken mit den Hydroxylgruppen der zu vernetzenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dispersion einer flüssigen Lösung der zu vernetzenden Verbindung in einer mit dieser Lösung nicht mischbaren Flüssigkeit als Dispersionsmittel unter ausreichend starkem Rühren, daß die Lösung in Form von Tropfen in dem Dispersionsmittel suspendiert ist, mit dem Vernetzungsmittel in Gegenwart der alkalisch reagierenden Verbindung bis zur Gelbildung umsetzt und die aus den suspendierten Tropfen entstandenen Gelkörner gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vernetzungsmittel nach der Bildung der Dispersion mit der zu vernetzenden Substanz in Berührung bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens einen Teil des Vernetzungsmittels als Lösung in dem Dispersionsmittel zuführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der zu vernetzenden Verbindung, der alkalisch reagierenden Verbindung und des Vernetzungsmittels, die vor der Herstellung der Dispersion bei einer ausreichend niedrigen Temperatur gehalten wird, um die Gelbildung zu verhindern, in dem Dispersionsmittel dispergiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dispersionsgrad durch Zusatz von 0,1 bis 15% eines hochmolekularen Polymeren, das in der Lösung der zu vernetzenden Verbindung nicht löslich ist, regelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein hochmolekulares Polymeres verwendet, das unter milden Bedingungen hydrolysiert werden kann.