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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur herstellung von 11 p-Hydroxy-19-nor-testosteron,
das über ein tetracyclisches Lacton verläuft, nämlich das 19,1 1-Lacton von 3-Oxo-llp-hydroxy-17ii-niedrig-acyloxy-#4-östren-10ß-carbonsäuren
der allgemeinen Formel XII
worin R den Acylrest einer niederen organischen Carbonsäure bedeutet.
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Das erfindungsgemäß hergestellte 11 ß-Hydroxy-19-nor-testosteron
war bisher nur auf mikrobiologischem Wege oder durch komplizierte Reaktionsfolgen
aus 3-Oxo-11ß,21- -dihydroxy-11,4,17(20)-pregnatrien (vgl. Journal of the American
Chemical Society, Bd. 79, S. 1508 [1957]) zugänglich.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1 I/t-Hydroxy-l9-nor-testosteron
beruht insbesondere darauf, daß bei der Formylierung eines 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-niedrig-acyloxy-des-A-Ästrans
(VIII) mit einem Ameisensäurealkylester unerwarteterweise das Halbacetal eines 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-niedrigacyloxy-10ß-formyl-des-A-Ästrans
(IX A) entsteht, das bei der Oxydation. das 19,11-lacton einer 5-Oxo-11P-hydroxy-17P-
niediig- acyloxy- $es-8-östran-10ß-carbonsäure (IX B) ergibt. Das Ergebnis ist also
eine Substitution in der 10-Stellung und nicht, wie man erwarten konnte, in der
6-Stellung. Die Substitutionen, insbesondere die Acylierungen, eines trans-Dekalons
der Formel -
gehen im allgemeinen in 3-Stellung des Dekalons vor sich.
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Es ist anzunehmen, daß die Nähe der 11-ständigen Hydroxylgruppe der
tricyclischen Verbindung VII die anomale Orientierung der erfindungsgemäßen Formylierung
bewirkt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dem Reaktionsschema dargestellt
und besteht darin, daß man ein 5-Äthylendioxy-9α1,1 1 a-epoxy- 1 7ß-niedrig-acyloxy-des-A-östran
(IV) mit Ameisensäure, zweckmäßig in wäßrigem Aceton, bei erhöhter Temperatur behandelt,
die 5-Ketogruppe des erhaltenen 5,11-Dioxo-1 7ß-niedrig-acyloxy-des-A-östrans (V)
durch Athylenketalbildung in an sich bekannter Weise schützt, die 11-Ketogruppe
der erhaltenen Verbindung (VI) durch Einwirkung eines Alkalimetallborhydrids in
der Kälte in an sich bekannter Weise reduziert, das erhaltene 5 -Athylendioxy -
11ß-hdyroxy-17ß-niedrig-acyloxydes-A-östran (VII) in an sich bekannter Weise sauer
hydrolysiert, das erhaltene 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-niedrig-acyloxy-des-A-östran (VIII)
mit einem Ameisensäurealkylester in Gegenwart eines Reagens, das eine Carbonylverbindung
in ihr Metallenolat
umwandeln kann, insbesondere in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats
oder in Gegenwart von Natriumhydrid, zweckmäßig bei Raumtemperatur, behandelt, das
gebildete 5-Oxo-10ß-formyl-11 p-hydroxy-1711-niedrig- acyloxy- des-PL-östran- halbacetal
(IX A) mit einem oxydierenden Mittel in an sich bekannter Weise behandelt, das erhaltene
5-Oxo-1 1p-hydroxy-1 7ß-niedrig-acyloxy-des-A-östran- 1 0(?-carbonsäure-19,11-lacton
(IX B) mit Methylvinylketon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in
an sich bekannter Weise kondensiert, das gebildete 3,5-Dioxo-11ß-hydroxy-1 7-niedrig-
acyloxy-Le,5- seco- östran-10ß-carbonsäure-19,11-lacton (X) mit einem sekundären
Amin der allgemeinen Formel
worin R" und R"' gleiche oder verschiedene Alkylreste oder zusammen mit dem N-Atom
einen gegebenenfalls zusätzlich Sauerstoffenthaltenden Heterocyclus bedeuten, in
einem niederen Alkohol oder in einem Kohlenwasserstoff in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
umsetzt, das erhaltene Enamingemisch, bestehend aus dem entsprechenden N-disubstituierten
3-Amino-11ß-hdyroxh-17ß-niedrig-acyloxy-13,5-östradien-l011-carbonsäure-l9,l l-lacton
(XIA) und dem entsprechenden N-disubstituierten 3-Amino-5, 111,-dihydroxy- 1 7ß-niedrig-acyloxy-
@13-östran-10ß-carbonsäure-19,l l-lacton (XI B), unter schwach sauren Bedingungen
hydrolysiert, die 3-Ketogruppe des erhaltenen 3 - Oxo- 11 -hydroxy- 1 7-niedrig-acyloxy-14-östren-10ß-carbonsäure-19,11-lactons
(XII) durch Bildung der 3-Athylendioxy- 15-Verbindung (XIII) in an sich bekannter
Weise schützt, letztere mittels Lithiumaluminiumhydrid zum 11ß,17ß1 9-Trihydroxy-3-äthylendioxy-
15-androsten (XIV) reduziert, aus letzterem die 3-Ketogruppe mit einer Säure in
an sich bekannter Weise freisetzt und die erhaltene Verbindung (XV) mittels Alkali
nach bekannten Methoden zum 1 1ß-Hydroxy-l 9-nor-testosteron (I) abbaut.
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Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, der 5-Äthylendioxy- zip
11α-epoxy-17- niedrig - acyloxydes-A-östmne (IV), aus einem 5-Oxo-17/-S-niedrig-acyloxy-.
19(10)-des-A-östren wurde anderweitig beschrieben und wird daher weiter unten nur
zur Erläuterung angegeben, d. h., es wird dafür im Rahmen der vorliegenden Erfindung
kein Schutz begehrt.
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Die direkte Umwandlung eines 5-Athylendioxy-9a, 1 α-epoxy-1
7ß-niedrig-acyloxy-des-A-ösatrans (IV) in das 11-Ketoderivat(V) durch Behandlung
mit Ameisensäure war nicht zu erwarten. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in wäßrigem
Aceton ausgeführt.
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Die selektive Ketalisierung des 5,11-Dioxo-17~-niedrg-acyloxy-des-A-östrans
(V) zum 5-Athylenketal (Vl) kann nach üblichen Methoden, z. B. durch Umsetzung mit
Methyläthyldioxolan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, vorgenommen
werden.
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Die stereospezifische Reduktion der 11-ketogruppe des 5 - Athylendioxy
- I-oxo-1 7/s-niedrig-acyloxydes-A-östrans (VI) geht leicht mittels eines Alkalimetallborhydrids,
z. B. mittels Kaliumborhydrid in wäßrigem Tetrahydrofuran, etwa bei 0c-C vor sich.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
verwendet man Ameisensäureäthylester
als Formylierungsmittel und
arbeitet dabei in Gegenwart von Natriummethylat. So erheilt man das Halbacetal des
5-Oxo-104-formyl-11P-hydroxy-17- niedrig- acyloxy- des-A-östrans (IXA), das man,
z. B. mit Chromsäureanhydrid in saurem Milieu, oxydiert, wobei man das entsprechende
19,11-Lacton (IX B) erhält.
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Die Kondensation des 19,11-Lactons der 5-Oxo-Il-hydroxy-1711- niedrig-
acyloxy- des-A-östran-10fi-carbonsäure (IX B) mit Methylvinylketon wird vorteilhaft
in Gegenwart eines tertiären Amins als Kondensationsmittel, z. B. in Gegenwart von
Triäthylamin, ausgeführt.
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Zur Cyclisierung des 19,11-Lactons der 3,5-Dioxo-11ß-hydroxy-17ß-niedrig-acyloxy-4,5-secoöstran-101S-carbonsäure
(X) verwendet man als sekundäres Amin vorzugsweise ein cyclisches Amin, insbesondere
Pyrrolidin oder Morpholin; die Umsetzung wird in einem niederen Alkohol, wie Methanol,
oder in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in Gegenwart von p-Tolulosulfonsäure
ausgeführt. Man erhält, je nach den Verfahrensbedingungen, in wechselnden Anteilen,
zwei Enamine (XIA und XI B), die beide durch schwach saure Hydrolyse in die Verbindungen
der Formel XII umwandelbar sind.
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Diese Hydrolyse wird leicht mittels wäßriger Ameisensäure oder wäßriger
Essigsäure oder durch Erhitzen in alkoholischer Lösung zum Sieden in Gegenwart von
Essigsäure und Natriumacetat aus geführt.
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Die 19,11-Lactone der 3-Oxo-11ß-hydroxy-1 7P - niedrig - acyloxy
- 14 - östren - 10ß - carbonsäuren können mit guter Ausbeute zu 3-Oxo-11ß,17ß,19-trihydroxy-14-androsten
reduziert werden. Zu diesem Zweck schützt man zunächst die 3-Ketogruppe durch Bildung
eines Äthylenketals und reduziert dann das 19,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-l ld-hydroxy-17d-niedrig-acyloxy
- 15-östren-l01-l- carbonsäure mittels Lithiumaluminiumhydrid. Die Freisetzung der
3-Ketogruppe mit einer Säure und der anschließende Abbau der 10-ständigen Hydroxymethylgruppe
mittels Alkali nach üblichen Methoden ergeben das gewünschte 11 11ß-Hdyroxy-1 9-nor-testosteron.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
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Die Schmelzpunkte sind die auf der Koflerbank bestimmten augenblicklichen
Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgrad angegeben.
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Herstellung der Ausgangsverbindung 5-Äthylendioxy-9a,1 11 α-epoxy-1
7ß-benzoyloxydes-A-östran (IV, R = - COC6H5) Man gibt 30 g 5-Oxo-17ß-benzoyloxy-19(10)-des-A-östren
(II) vom F. = 155°C und [<£] +59 (in Methanol) (hergestellt nach L. V e 11 u
z und Mitarbeitern, Comptes Rendus Acad. Sciences, 1960, Bd. 250, S. 1084 und 1085)
in 960 ccm wasserfreies Benzol, versetzt mit 66 ccm Athylenglykol und 360 mg p-Toluolsulfonsäure
und erhitzt unter Stickstoff und unter Rühren 6'i2 Stunden unter Rückfluß, wobei
das bei der Umsetzung entstehende und vom Benzol mitgerissene Wasser entfernt wird.
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Nach dem Abkühlen gießt man in gesattigte Natriumbicarbonatlösung,
dekantiert, trocknet über Natriumsulfat und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird aus Methanol, das 10/,,, Pyridin enthält, kristallisiert und
ergibt 77,6 g 5-Äthylendioxy-17ß-benzoyloxy- l9(11)-des-
A-östren (III) vom F. =
935C und [α] = +6,5 (c = 1% in Methanol).
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Die Verbindung ist weiß, löslich in Methylenchlorid und unlöslich
in Wasser.
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Man gibt 26 g 5-Äthylendioxyh-17ß-benzoyloxy-19(11)-des-A-öastren
in 375 ccm Dichloräthan, versetzt mit 150 ccm ätherischer Lösung, die 303 g Perphthalsäure
pro 100 ccm enthält, rührt 15 Minu ten und liißt dann über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Man gießt in Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt wurde, dekantiert,
extrahiert die wäßige Phase mit Dichloräthan, trocknet die sereinigten organischen
Auszüge und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus 5-Athylendioxy-9a,11
t-cpoxy-I 711-benzoyloxy-des-A-östran (IV, R = - COC6H5), das man aus Methanol,
das 1# Pyridin enthält, kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 24, 3 g weiße Substanz
vom F. = 203 C und [(,]2DO = +28,7 (c = 0,6% in Chloroform).
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Die Verbindung ist löslich in Chloroform. wenig löslich in Methanol
und löslich in Wasser.
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Beispiel 11 ß-Hydroxy- 1 9-nor-testosteron (1) A. 5, -Dioxo- 1 7ß-benzoyloxy-des-A-östran
(V, R = COC6H5) Man gibt 24 g 5-Äthylendioxy-9a,11a-epoxy-171-benzoyloxy-des-A-östran
in eine Mischung von 240 ccm Aceton, 240 ccm Ameisensäure und 48 ccm Wasser und
erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man gießt anschließend in 1800 ccm Methylenchlorid.
gibt 1800 ccm gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzu, dekantiert, trocknet
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man behandelt mit 72 ccm Isopropyläther beim
Siedepunkt, kühlt auf 20 C ab. saugt ab und wäscht mit Isopropyläther. Man erhält
16,3 g 5,11-dioixo-17ß-benzoyloxy-des-A-östran vom F. = 131 bis 132'C und [<£3-
= +56,8 (c = 1 1°/(, in Methanol).
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Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in Methanol und Methylenchlorid
löslich, in Isopropyläther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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B. 5-Äthylendioxy-11-oxo-17ß-benzoyloxydes-A-östran (Vl, R = COC6H5)
Man gibt 16 g 5, 5,11-Dioxo-17i1-benzoyloxy-des-A-östran in eine Mischung aus 160
ccm Benzol, 160'ccm Methyiäthyldioxolan und 480 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt
3 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt anschließend in gesättigte Natriumbicarbonatlösung
und extrahiert mit Benzol.
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Man trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft sie anschließend
im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol, das 1# Pyridin
enthält, und ergibt 15,27 g 5-Athylendioxy-11-oxo-17ß-benzoyloxy-des-A-östran vom
F. = 145°C und [(I] 2D = +640 (c = 1% in Dioxan).
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Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in Methylenchlorid und
Dioxan löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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C. 5-Äthylendioxy-11ß-hdyroxy-17ß-benzoyloxydes-A-östran (VII, R
= COC6H5) Man gibt 6,509 g 5- A'thylendioxy - 11 - oxo-17ß-benzoyloxy-des-A-östran
in 260 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran, kühlt auf -5°C ab und gibt dann 6,509 g
Kaliumborhydrid in 130 ccm Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei
0 C gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit
Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
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Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther und ergibt 5,362 g
5-Äthylendioxy-11ß-hydroxy-17ß-ben zoyloxy-des-A-östran vom F. = 222°C C und [α]@20
zur = + 60 (c = 1% in Tetrahydrofuran). Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die
in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind Analyse: C23H3OO5, Molekulargewicht
= 386,47.
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Berechnet ... C 71,48, H 7,82%: gefunden .... C 71,6, H 7,90/0.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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D. 5-Oxo-11ß-hydroxy-1 7ji-benzoyloxydes-A-östran (VIII, R = COC6H5)
Man gibt 2,14 g 5-Äthylendioxy-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxyd-es-A-öwtran in 49 ccm
Essigsäure, die 15% Wasser enthält, rührt und erhitzst 1 Stunde bei 60°C. Anschließend
gießt man in gesättigtte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand
wird aus Isopropyläther kristallisiert und ergibt 1,822 g 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-
benzoyloxy - des-A-östran vom F. = 155-C und [α]@@ = +46,5 (c = 1"(, in Methanol).
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Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in Chloroform und heißem
Alkohol - löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Analyse: C21H26O4, Molekulargewicht = 342,42.
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Berechnet ... C 73,66, H 7,66%; gefunden .... C 73.6, H 7,7%.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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E. Halbacetal von 5-Oxo-10ß0-formyl-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran
(IX A, R = COC6H5) Man gibt 10,25 g 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran
in 320 ccm wasserfreies Toluol. versetzt mit 3,235 g Natriummethylat und 4,59 ccm
reinem Ameisensäureäthylester und rührt die Reaktionsmischung 112 Stunden bei Raumtemperatur
unter Stickstoff. Anschließend versetzt man mit 200 ccm Wasser und 140 ccmn-natronlauge.
Man rührt und dekantiert dann die wäßrig-alkalische Lösung: man neutralisiert die
Lösung mit 350 ccm Kationaustauscherharz. das in der sauren Form vorliegt (Dowex
50), wobei man 700 ccm Methylenchlorid verwendet, trennt das Harz ab, dekantiert
die organische Phase, trocknet sie und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst
den Rückstand in 30 ccm methanol. das 0.3 ccm Essigsäure und 0.7 ccm Triäthylamin
enthält. auf. läßt eine Nacht
bei Raumtemperatur stehen, saugt dann ab, wäscht mit
Methanol, trocknet und erhält 6,496 g Halbacetal von 5-Oxo-10ß0-formyl-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran
vom F. = 170 und 204°C und [α]D20 = + 56° (c = 1% in Tetrahydrofuran). Die
Verbindung bildet weiße Kristalle, die n Chloro9-form löslich, in Alkohol wenig
löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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F. 19,11-Lacton der 5-Oxo-llp-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-a-östran-10ß-carbonsäure
(IX B, R = COC6H5) Man gibt 2,375 g Halbacetal von 5-oxo-10ß-formyl-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-öastran
in 11,8 ccm Essigsäure, kühlt ab und gibt dann folgende Lösung hinzu: 1,41 g Chromtrioxyd,
9,4 ccm Wasser und 30 ccm Essigsäure.
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Man rührt die Reaktionsmischung 1¼ Stunden bei Raumtemperatur, gießt
dann auf Eis und macht durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch. Man saugt die
entstandene Verbindung ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Essigstiureäthylester
um. Man erhält 1,147 g 19,11-Lacton der 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoylkoxy-des-A-östran-10ß-carbonsäure
vom F. = 246°C und [α]D20 + 66 (c = 1% in Chloroform). die Verbindung bildet
weiße Kristalle, die in der Kälte in Chloroform und in der Hitze in Alkohol und
Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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G. 19,11-Lacton der 3,5-Dioxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-4,5-seco-östran-10ß-carbonsäure
(X,R = COC6H5) Man gibt 1,147 g 19,11-Lacton der 5-Oxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-des-A-östran-10ß-cabonsäure
in 2,29 ccm wasserfreien Essigsäureäthylester. versetzt mit 4,58 ccm rektifiziertem
Methylvinylketon und 1,14 ccm einer Lösung von 20% Triäthylamin in Essigsäureäthyleste.r
Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann zur Trockne
ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester. man erhält 1,026
g 19,11-Lacton der 3,5-Dioxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy- 4,5-seco-östran-10ß-carbonsäure
vom F. = 182 C und [α]D20 = + 25.8 (c = 1,25% in Dioxan). Die Verbindung bildet
weiße Kristalle, die in Chloroform und in der Hitze in Aceton und Alkohol löslich
und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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Die Verbindung, bei der das Symbol R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms
hat, hat den F. = 168 C.
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H. Gemisch aus dem 19,11-Lacton der 3-Pyrrolidyl-11ß-hydroxy-17ß0-benzoyloxy-13,5-östradien-l
0ß-carbonsäure (XI A, R = COC6H5) und dem 19,11-Lacton der @-Pyrrolidyl-5,11ß-dihydroxy-17ß-benzolyloxy-13-östren-10ß-carbonsäure
(XI B, R = COC(,H5) Man gibt 3,113 g 19,11-Lacton der 3,5-Dioxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-4,5-seco-östran-10ß-carbonsäure
in 34 ccm wasserfreies Methanol. das 3,1 ccm Pyrrolidin enthält, und erhitzt unter
Rühren bis zur Auflösung. Man stellt das Erhitzen
sofort ein, läßt
20 Minuten im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen, saugt dann ab, wäscht mit Methanol,
trocknet und erhält 3,183 g kristallines Produkt, das aus dem 19,1 l-Lacton der
3-Pyrrolidyl-11ß-bydroxy-17ß- benzoyloxy - 13,5-östradien-10ß- carbonsäure und dem
19,1 1-Lacton der 3-Pyrrolidyl-5,1 1ß-dihydroxy-1 7ß-benzoyloxy- 13-östren-1 0ß-carbonsäure
besteht. Man verwendet das erhaltene Gemisch direkt für die weitere Stufe.
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Die beiden Verbindungen wurden in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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I. 19,11-Lacton der 3-oxo-11ß-hydroxy-17ß-benzoyloxy-14-östren-10ß-carbonsäure
(XII, R = COC6H5) Man löst das Gemisch der beiden in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
Enamine in 2 Volumteilen Ameisensäure auf, versetzt mit 20 Volumteilen Wasser und
läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend saugt man den entstandenen
Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet, löst dann das so erhaltene Rohprodukt
in 2 ccm Essigsäure, die 10% Perchlorsäure enthält, auf und läßt 1 Stunde stehen.
Man gießt auf eine Mischung von Wasser und Eis und neutralisiert sehr langsam mit
Natriumbicarbonat. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhlält das 19,11-lacton
der 3-Oxo-11ß-hdyroxy-17ß-benzoyloxy- l4-östren- 1 0ß-carbonasäure, das man mehrmals
aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
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Die Verbindung bildet weiße Kristalle vom F. = 230 C, die in der
Hitze in Alkohol und Aceton unlöslich und in Wasser unlöslich sind.
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Analyse: C26H28O5, Molekulargewicht = 420,48.
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Berechnet C @ C 74.26. H 6,71%; gefunden . . C 74.3. II 6,9%. l)ie
Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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K. Reduktion des 19.1 l-Lactons der 3-Oxo-I 1ß-hydroxy-1 ii;-hcnzoyloxy-
14-östrcrl-10ß-carbonsäure (XII, R = COC6H5) a) Ktalisierung Man gibt 2,356 g des
Rohprodukts, das hei der Hydrolyse des Gemisches der Enamine XIA und XI B (R = COC6H5)
mit Amerisensäure gemäß Stufe 1 erhalten wurde. in 25 ccm wasserfreies Benzol. versetzt
mit 25 ccm methyläthyldioxolan und 70 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 24 Stunden
bie Raumtemepratur. anschließend versetzt man mit 50 ccm Beznol, wäscht nacheinander
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit reinem Wasser. trocknet und
dampft im Vakuum zur Trockne cin. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert
und ergibt 1,811 g 19,11-Lacton von 3- Äthylendixy - 11ß - hydroxy - 17ß - benzoyloxy-15-östren-10ß-carbonsäure
(XIII) vom F. = 246 C und [α]: = +23 (c = = 1% in Tetrahydrofuran).
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Die Verbindung bildet weiße Kristalle. die in Benzol und Chloroform
sowie in der hitze in Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
b)
Reduktion Man gibt 500 mg 19,11-Lacton von 3-Athylendioxy-11ß-hdyroxy-17ß-benzoyloxy-A@-östren-10ß-carbonsäure
(XIII) in 10 ccm Tetrahydrofuran, versetzt mit 750 mg Lithiumaluminiumhydrid und
erhitzt 3 Stunden unter R2ckfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 150 ccm Tetrahydrofuran
hinzu, wäscht mit einer Lösung von 7,5 g Natriumkaliumtartrat in 75 ccm Wasser,
das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, dann mit Bicarbonatwasser, trocknet und
dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther
und ergibt 355 mg 3 - Äthylendioxy - 11ß,17ß,19 - trihydroxy-15-androsten (XIV).
Die Ausbeute beträgt 90,5%.
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Die Verbindung hat den F. = 215°C und [α]D20 = +1,85 (c = 1%
in TEtrahydrofuran). Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in der Hitze in
Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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Das so erhaltene 11ß,17ß,19-Trihydroxy-3-äthylendioxy-15-androsten
(XIV) wurde in einer wäßrigen Essigsäurelösung gelöst und 2 Stunden auf 60 C erhitzt.
Durch Neutralisation mit Natriumbicarbonat und anschließende Extraktion mittels
Methylenchlorid wurde das 11/1,17/1,19 - Tirhydroxy-14-androsten-3-on (XV) in amorpher
fester Form erhalten.
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Das 11ß,17ß,19-Trihdyroxy-14-androsten-3-on wurde in Äthanol zu einer
wäßrigen Kaliumhdyroxylösung bei Zimmertemperatur zugegeben und 3 Stunden bei dieser
Temperatur gehalten, um das 11ß-Hydroxy-19-nor-testosteron (I) zu erhalten, das
nach der Reinigung einen F. = 224 bis 227°C und [α] = 925 (c = 0,36%, Methanol)
aufwies.
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Das Verfahrensprod8ukt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen,
die löslich sind in Methanol, wenig löslich in Isopropyläthr und unlöslich in Wasser;
F. = 218 C; [α]a = + 93° (c = 0,36%, Methanol).
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UV-spektrum: #max = 242 mµ, E@@m@ = 480, entspr.
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1 = 13950.
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Das 11ß=Hydroxy-19-nor-testosteron, das adrenocorticoide eigenschaften
besitzt, kann unter anderem zur herstellung des entsprechenden 17-ketoderviats dienen,
das stimulicrende Eigenschaften auf die Vagina und den Uterus (östrogene Wirkung)
besitzt, wic sich aus der @ SA.-Patentschrift 2 772 298 ergibt.