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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten
Tetrahydrofuranen bzw.
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Tetrahydropyranen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, X1 ein Wasserstoffatom oder
wie X2 die Gruppe
in der R1 eine Alkyl- und/oder Alkoxygruppe bedeutet, darstellt und n die Zahl 0
oder 1 bedeutet.
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Es ist bekannt (Comptes rendus hebdomadaires des Seances de 1'Academie
des Sciences, 1960, 5. 3202 und 3203; Bulletin Societe Chimique de France, 1963,
S. 310 bis 312, ferner 1608 bis 1611), 2-Hydroxytetrahydropyran mit reaktionsfähigen
Methylenverbindungen, z. B. Acetessigsäureäthylester, in Gegenwart basischer Mittel
zu kondensieren, wobei das entsprechende 2-Tetrahydropyranylderivat erhalten wird.
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Dieses Verfahren hat indes den Nachteil, daß die basischen Mittel
zu unerwünschten Sekundärreaktonen Anlaß geben können, so daß die Isolierung der
Verfahrensprodukte erschwert wird. Außerdem sind die als Ausgangsverbindungen verwendeten
Tetrahydropyrane, die eine'Hydroxylgruppe in der Nachbarstellung zum Ringsauerstoffatom
enthalten, verhältnismäßig schwierig zugänglich.
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Weiterhin ist bekannt (Chemistry and Industry, 1951, S. 742; Journal
of Chemical Society, London 1952, 5. 3945 bis 3949), Carbonsäuren an 2,3- Dihydropyrane
in Gegenwart von starken Säuren anzulagern, wobei thermisch instabile Carbonsäureester
des 2-Hydroxytetrahydropyrans. entstehen.
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Es wurde nun gefunden, daß man die substituierten Tetrahydrofurane
bzw. Tetrahydropyrane der oben angegebenen allgemeinen Formel in technisch sehr
vorteilhafter und einfacher Weise dadurch erhält, daß man die Verbindungen der allgemeinen
Formeln
in denen R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y, ein Wasserstoffatom
oder wie Y2 eine Alkoxygruppe bedeutet, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels
bei Temperaturen zwischen 35 und 150"C mit einer reaktionsfähigen Methylenverbindung
der allgemeinen Formel
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, im Uberschuß umsetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber dem bekannten Verfahren,
ausgehend von 2-Hydroxytetrahydropyranverbindungen, den technischen Vorteil, daß
die in der Pyranreihe als Ausgangsverbindungen benötigten 2-Alkoxytetrahydropyranverbindungen
in einfacher Weise auf dem Wege einer Diels-Alder-Addition und anschließender Hydrierung
direkt herstellbar sind, während die für das bekannte Verfahren benötigten Ausgangsstoffe
aus den gleichen 2-Alkoxy-2,3-dihydropyranverbindungen durch Hydrierung, Alkoholspaltung
und anschließende Wasseranlagerung schwierig zugänglich sind. Bezogen auf die gleichen
Ausgangsverbindungen wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in zwei Reaktionsstufen
die gleiche Verbindung erhalten wie nach dem betreffenden bekannten Verfahren in
drei Stufen. Außerdem treten durch basische Mittel verursachte Sekundärreaktionen
des bekannten Verfahrens nicht auf.
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Dihydro-
bzw. Tetrahydropyran- und Furanverbindungen lassen sich unter den Bedingungen des
bekannten Verfahrens nicht umsetzen, da diese als Acetale bzw. Äther gegenüber basischen
Mitteln inert sind und nicht zur Ringöffnung neigen.
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Demgegenüber zeigt 2-Hydroxytetrahydropyran, entsprechend seiner
Struktur eines Halbacetals, Kette-Ring-Isomerie. So stellt sich in wäßriger Lösung
ein Gleichgewicht zwischen dem Hydroxyaldehyd und dem 2-Hydroxytetrahydropyran ein
(E. H. R o d d, Chemistry of Carbon Compounds, Bd. IV B, S. 840, Elseviers Publishing
Comp., Amsterdam, London, New York, 1959). Ferner wird in Bulletin Societe Chimique
de France, 1963, S. 2610 bis 2615, die Reaktion eines 2-Hydroxytetrahydropyrans
mit Nitromethan über die ringoffene Form des Hydroxyaldehyds formuliert.
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Bei der Anlagerung von Carbonsäuren an 2,3-Dihydropyran entstehen
Ester des 2-Hydroxytetrahydropyrans, wobei im Gegensatz zum Verfahren der Erfindung
eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung gebildet wird. Die Ursache für den verschiedenen
Ablauf der Reaktion liegt in der unterschiedlichen Acidität der Carbonsäure- und
der aktiven Methylengruppe.
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Die zu verwendenden Dihydro- und Tetrahydrofurane sind aus den entsprechenden
2,3- oder 2,5-Dihydrofuranen durch Alkoholanlägerung zugänglich.
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Die betreffenden 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane sind durch Einwirkung
von Brom und Alkohol auf ein
entsprechendes Furan und anschließende
Hydrierung erhältlich.
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Die zu verwendenden Dihydro- und Tetrahydropyrane können in ähnlicher
Weise hergestellt werden oder durch eine Diels-Alder-Addition von Acrolein oder
dessen Derivaten einerseits und Vinyläthern oder deren Derivaten andererseits.
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Die Alkylgruppe an dem Ring soll vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome
enthalten.
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Als reaktionsfähige Methylenverbindungen eignen sich beispielsweise
Acetessigester, Malonester und Acetylaceton.
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Als saure Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Mineralsäuren,
p-Toluolsulfonsäuren, saure Ionenaustauscher sowie alle Lewis-Säuren, z. B. Bortrifluoridätherat,
Aluminiumchlorid und Zinkchlorid. Man benötigt das Kondensationsmittel in katalytischen
Mengen, und zwar in der Regel 0,01 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 1 Molprozent, bezogen
auf die zu verwendenden Dihydro- bzw.
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Tetrahydrofurane und -pyrane.
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Die Umsetzung kann mit oder ohne inerte Lösungsmittel, wie Benzol,
Toluol, Xylol und gesättigte Kohlenwasserstoffe, kontinuierlich und diskontinuierlich
bei vermindertem, erhöhtem oder normalem Druck durchgeführt werden.
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Bei der Umsetzung mit einem geringen Uberschuß einer entsprechenden
reaktionsfähigen Methylenverbindung, z. B. von Acetessigsäureäthylester, entsteht
durch Addition bzw. unter Alkoholabspaltung eine entsprechend halbseitig substituierte
Tetrahydrofuran- bzw. Tetrahydropyranverbindung, während mit mindestens der doppelten
molaren Menge der betreffenden Methylenverbindung die entsprechend beidseitig substituierten
Verbindungen erhalten werden.
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Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von Arzneimitteln, Farbstoffen und Schädlingsbekämpfungsmitteln.
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In den folgenden Beispielen bedeuten Teile und Prozente Gewichtseinheiten.
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Beispiel 1 Eine Mischung aus 260 Teilen 4-Methyl-2-methoxytetrahydropyran,
300 Teilen Acetessigsäureäthylester und 10 Teilen p-Toluolsulfonsäure wird 3 Stunden
zum Sieden erhitzt, wobei das sich abspaltende Methanol entfernt wird. Dann wird
das erhaltene Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen, das Gemisch mit Wasser neutral
gewaschen und hierauf destilliert, wobei das 4-Methyl-2-[1'-carbäthoxypropanon-(2')-yl-(1')]-tetrahydropyran
der Formel
vom Kp.i,5 a 1010C; fl2; = 1,4520 in einer Ausbeute von 40°/n der Theorie erhalten
wird.
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Beispiel 2 Eine Mischung aus 130 Teilen 4-Methyl-2-methoxytetrahydropyran,
160 Teilen Acetessigsäureäthylester und 10 Teilen einer 10 % igen Lösung von Zinkchlorid
in Essigsäureäthylester wird 5 Stunden bei einem Druck von 20 Torr auf Siedetemperatur
(etwa
56°C) gehalten und dabei das sich abspaltende Methanol entfernt. Hierbei steigt
die Temperatur auf 95°C an. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Äther aufgenommen,
mit Wasser gewaschen und dann destilliert. Es wird 4-Methyl-2- [1'-carbäthoxy-propanon-(2')-yl-(1')]-tetrahydropyran
vom Kp.0.2 = 91 bis 92°C; n020 = 1,4530 erhalten.
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Beispiel 3 -Eine Mischung aus 98 Teilen 4-Methyl-2,3-dihydropyran,
160 Teilen Acetessigsäureäthylester und 10 Teile einer 100/oigen Lösung von Zinkchlorid
in Essigsäureäthylester wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch
gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält das 4-Methyl-2- [1'-carbäthoxy-propanon-(2')-yl-(1')]-tetrahydropyran
in einer Ausbeute von 460/0 der Theorie.
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Beispiel 4 Gemäß Beispiel 3 werden 84 Teile 2,3-Dihydropyran, 160
Teile Acetessigsäureäthylester und 5 Teile einer Zinkchloridlösung wie im Beispiel
3 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das 2-[1-Carbäthoxy-propanen-(2')-yl-(1')]-tetrahydropyran
vom Kp. 1 5 = 99°C ; 25 1, 1,4520 in einer Ausbeute von 450/0 der Theorie.
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Beispiel 5 Eine Mischung aus 260 Teilen 4-Methyl-2-methoxytetrahydropyran,
480 Teilen Malonsäurediäthylester und 1 Teil Aluminiumchlorid wird 2 Stunden bei
einem Druck von 35 bis 17 Torr auf Siedetemperatur (56 bis 86°C) gehalten und dann
das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet.
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Man erhält das 4-Methyl-2-dicarbäthoxy-methyltetrahydropyran der Formel
vom Kp. o l = 99"C; 7l2DS = 1,4477 in einer Ausbeute von 75°/0 der Theorie.
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Beispiel 6 Eine Mischung aus 102 Teilen 2-Methoxy-tetrahydrofuran,
160 Teilen Acetessigsäureäthylester und 1 Teil Aluminiumchlorid wird 1 Stunde bei
einem Druck von 65 bis 15 Torr auf Siedetemperatur (35 bis 70°C) erhitzt und das
Reaktionsgemisch anschließend gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Hierbei wird das 2-[1'-Carbäthoxy-propanon-(2')-yl-(1')]
tetrahydrofuran der Formel
vom Kp. o, 4 77"C; n25 = 1,4480 in einer Ausbeute von 65°/o der Theorie erhalten.
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Beispiel 7 Eine Mischung aus 130 Teilen 4-Methyl-2-methoxy-tetrahydropyran,
125 Teilen Acetylaceton und
7 Teilen einer 10°/oigen Lösung von
Zinkchlorid in Essigsäureäthylester wird 45 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei 35
Teile leichtflüchtige Produkte, im wesentlichen Methanol, abdestilliert werden.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser neutralgewaschen und hierauf
destilliert. Man erhält das 4-Methyl-2-[pentadion-(2', 4')-yl-(3')]-tetrahydropyran
der Formel
vom Kp.0,5 = 98 bis 100"C; n205 = 1. 4587 in einer Ausbeute von 78 % der Theorie.
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Beispiel 8 130 Teile 2-Äthoxytetrahydropyran, 150 Teile Acetessigsäureäthylester
und 1 Teil Aluminiumchlorid werden vermischt und anschließend wird das Gemisch bis
zur Beendigung der Alkoholabspaltung zum Sieden erhitzt, Das Reaktionsgemisch wird
dann filtriert und destilliert, wobei 2-[1'-Carbäthoxypropanon-(2')-yl-(1')]-tetrahydropyran
der Formel
vom Kr. oil = 88 bis 90C; n025 ; 1,4525 in einer Ausbeute von 720/0 der Theorie
erhalten wird.
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Beispiel 9 160 Teile 4-Methyl-2,6-dimethoxytetrahydropyran, 270 Teile
Acetessigsäureäthylester und 10 Teile einer 10%igen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester
werden vermischt, und das Ganze wird 2 Stunden bei einem Druck von 13 Torr und einer
Temperatur von 70 bis 150 C zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
mit Wasser neutralgewaschen und dann destilliert. Man erhält 4-Methyl-2,6-bis-[1'-carbäthoxy-propanon-(2')-yl-(1')]-tetrahydropyran
der Formel
vom kp.0.1 = 150 bis 160 C; H2DS = 1. 1,4950 in einer Ausbeute von 450/O der Theorie.
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Zur genauen Charakterisierung ist das Produkt durch alkalische Hydrolyse
und anschließende saure Decarboxylierung in das Keton der Formel
vom Kp. o, l = 102 bis 105°C; fl2os = 1,4640 übergeführt worden.