DE1268145B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2, 4-Dioxo-tetrahydropyridinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

A 61k

Deutsche KL: 12 ρ-1/01

30 h - 2/36

Nummer: 1 268 145

Aktenzeichen: P 12 68 145.7-44

Anmeldetag: 21. Dezember 1959

Auslegetag: 16. Mai 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridinen der allgemeinen Formel I

¹V

(D

'C CH

O⁼⁼ C C Ri

worin . Ri einen Alkyl- oder Alkenylrest, R> ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest und Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Verfahren zur Herstellung von substituierten
2,4-Dioxo-tetrahydropyridinen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

7850 Lörrach, Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudolf Hinderung, Riehen;

Dr. August Hans Lutz,

Dr. Otto Schnider, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 6. Februar 1959 (69 207)

R₁.

:c

CH₃

(II)

worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Alkalimetallalkoholate als Kondensationsmittel mit einem Ameisensäureester oder einem Alkancarbonsäureester umsetzt und das so gebildete Alkalisalz des substituierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridins mit Säure behandelt.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Acetacetamide sind in «-Stellung mono- oder disubstituiert. Diese Substituenten Ri und R2 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen. wie z. B. die Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppe. oder geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, z. B. die AlIyI-gruppe.

Acetacetamide obiger allgemeiner Formel II sind zum Teil bekannte Verbindungen und können z. B. durch Alkylierung von Acetacetamid oder durch Ammoniakbehandlung substituierter Aectessigcster werden. Die in ./-Slelliinsi disiihslitiiierten Acetessigsäureamide können auch durch Alkylierung der in «-Stellung monosubstituierten Verbindungen erhalten werden.

Falls man als Ausgangsmaterial einen Ameisensäureester verwendet, ist die 6-Stellung des .Endproduktes nicht substituiert, während bei Verwendung eines Alkancarbonsäureesters, beispielsweise eines Essigsäureesters, die 6-Stellung durch den Alkylrest der verwendeten Carbonsäure substituiert ist. .

Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther, Benzol oder Toluol. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind z. B. Natriummethylat oder pulverförmiges Natrium. Die Reaktion geht schon unter sehr milden Bedingungen vonstatten und erfolgt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur. Es ist zweckmäßig, auf 1 Mol substituiertes Acetacetamid einen Überschuß, ζ. B. 2 Mol des Ameisensäure- oder Alkancarbonsäureesters und 2 Mol des alkalischen Kondensationsmittels einzusetzen.

Nach einer bevorzugten Ausfiihningslbrm geht man so vor, daß man eine frisch zubereitete Suspen-

sion eines Ameisensäure- oder Alkancarbonsäureesters und des alkalischen Kondensationsmittels in einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol oder Toluol, bei 20 bis 30 C auf eine Lösung des substituierten Acetacetamids im gleichen Lösungsmittel einwirken läßt.

Das so gebildete Kondensationsprodukt ist das Alkalisalz des entsprechend substituierten 2,4-Dioxotetrahydropyridins. Es HiIIt entweder aus der Reaktionslösung aus und kann durch Absaugen isoliert werden, oder es kann durch Extraktion mit vorteilhafterweise alkalisch gestelltem Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Durch Behandeine Methylgruppe bedeutet. Zudem verläuft auch hier die Ringschlußreaktion in zwei Stufen, indem eine Sauerstofffunktion des zu cyclisierenden Moleküls zuerst in eine Aminogruppe umgewandelt werden muß.

B e i s ρ i e 1 1

Man versetzt 500 ml Toluol mit 108 g Natriummethylat und läßt 120 g Ameisensäuremethylester so zur Methylatsuspension zutropfen, daß die Temperatur 30 C nicht übersteigt. Darauf gibt man eine Lösung von 157 g «,«-Diäthyl-acetacetamid in 500 ml Toluol so zu, daß die Temperatur 50 C nicht über-

lung des Alkalisalzes mit Säure wird das gewünschte. 15 steigt. Man rührt 1 Stunde bei 50 C und anschließend

substituierte 2,4-Dioxo-tetrahydropyridin erhalten. Die Säurebehandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure.

Die Verfahrensprodukte sind zum Teil bekannte Verbindungen mit hypnotischen, sedativen oder antikonvulsiven Eigenschaften.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen stellen die 3,3-Dialkyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridine. darunter besonders das 3,3-Diäthyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridin, dar. Gemäß der deutschen Patentschrift 634 284 können solche 3,3-Dialkyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridine dadurch hergestellt werden, daß man Dialkylacetessigester mit Ameisensäureester kondensiert und die durch nachherige Einwirkung von Ammoniak auf die Oxymethylenverbindungen gewonnenen Aminomethylen-dialkylacetessigesterdurch alkalische Kondensationsmittel in die 3.3-Dialkyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridine überführt. Ausgangsund Zwischenprodukte sind flüssige Substanzen, die durch wiederholte Vakuumdestillationen gereinigt werden müssen. Demgegenüber besitzt das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die einzusetzenden substituierten Acetacetamide kristallisierte und daher leicht zu reinigende Verbindungen darstellen.

Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die Kondensation der beiden Ausgangskomponenten direkt zu dem substituierten Tetrahydropyridin-Derivat führt, während bei dem bekannten Verfahren vor der Ringschlußreaktion das Stickstoffatom durch Behandlung des Oxymethylen-dialkylacetessigesters mittels Ammoniak eingeführt werden muß.

Das in der deutschen Patentschrift 678 149 offenbarte Verfahren, nämlich der Ersatz des Ring-Sauerstoffatomes in einem Pyrandihydrid durch die NH-Gruppe durch Behandlung mit Ammoniak, bleibt auf die Herstellung von 3.3-Diallyl- oder 3,3-Dipropyl-6-rnethyl-2.4-dioxo-tetrahydropyridin beschränkt, während das. erfindungsgemäße Verfahren auf die ganze durch die allgemeine Formel der Endprodukte im Hauptanspruch wiedergegebene Körperklasse übertragen werden kann. Insbesondere ist es nicht möglich, das bevorzugte 3.3-Diäthvl-2,4-dioxo-tetrahydropyridin nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 678 149 herzustellen.

Auch die in Chem. Ber., 90. S. 2849 bis 2852 (1957) über Nacht bei Zimmertemperatur weiter. Man gibt das Reaktionsgemisch auf 700 ml Eiswasser, trennt die wässerige Schicht ab. überschichtet sie mit 200 ml Toluol und versetzt sie unter Rühren mit 200 g 50^0/oiger Schwefelsäure. Anschließend erwärmt man das kongosaure Reaktionsgemisch auf 50 C und trennt die toluolhaltige Schicht ab. Die wässerige Schicht wird viermal mit je 200 ml Toluol bei 50 C ausgerührt und dann verworfen. Die vereinigten Toluolauszüge engt man im Vakuum bei 60 C ein. Man erhält 135 g eines kristallisierten Eindampfrückstandes, der aus 200 ml Toluol umkristallisiert wird. Das erhaltene 3.3-Diäthyl-2,4-dioxo-tetrahydropyridin schmilzt bei 96 C: Ausbeute 125 bis 130g.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a.u-Diäthylacetacetamid erhält man in einfacher Weise durch Umsetzen von Diketen mit wässerigem Ammoniak zum Acetacetamid und durch zweimalige Umsetzung mit Äthylbromid in Gegenwart von Natriumalkoholate

Man erhält so in analoger Weise gemäß den Angaben in Absatz 1 des vorliegenden Beispiels aus α,ΐί-DiallyI-acetacetamid das 3.3-Diallyl-2.4-dio\otetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 72 C und aus

4c ii.rt-Di-n-propyl-acetacetamid das 3,3-Di-n-propyl-2.4-dioxo-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 93 C.

Beispiel 2

143 g u-Isopropyl-acetacetamid werden in siedendem Toluol gelöst und auf eine frisch hergestellte Suspension von 90 g Ameisensäuremethylester und 130 g Natriummethylat in Toluol gegeben. Das gebildete Natriumsalz des 2,4-Dioxo-tetrahydropyridinderivats wird mit Wasser ausgewaschen und die wässerige, alkalische Lösung mit Salzsäure gerade kongosauer gestellt. Aus der kongosauren Lösung fallen farblose Kristalle des 3-Isopropyl-2.4-dioxotetrahydropyridins aus: Schmelzpunkt 255 C: Ausbeute '107 g.'

Beispiel 3

In 11 absolutem Toluol werden unter Erwärmen 185 g (ί,α-Di-n-propyl-acetacetamid gelöst. Und die Lösung wird mit 160 g Natriummethylat versetzt. Im Verlauf einer halben Stunde gibt man 250 g Essigsäuremethylester bei etwa 35 C zu. Nach bebeschriebene Arbeitsweise zur Herstellung von 3.3-di- f>5 endeter Reaktion wird das Natriumsalz des -2.4-Disubstituierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridinen führt oxo-tetrahydropyridin-derivats mit Wasser und Lauge nur zu einer beschränkten Gruppe von Verbindungen. ausgezogen, die wässerig-alkalische Lösung mit nämlich zu solchen, worin der Rest Rs in 6-Stellung Schwefelsäure gerade sauer gestellt und das freie

2,4-Dioxo-tetrahydropyridinderivat mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen des Essigesterauszuges und Abdampfen des Essigesters können aus dem Rückstand durch Umlösen aus Benzol—Petroläther 84 g B^-Di-n-propyl-Z^-dioxo-o-methyl-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 102 C erhalten werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2.4-Dioxo-tetrahydropyridinen der allgemeinen Formel I

/^c\

;c CH

R₂ ^/
O = C

(D

r>

, ^K3

worin Ri einen Alkyl- oder Alkenylrest. R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest und R;j ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

^l\

CH₃

(H)

O = C

worin Ri und Ro die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Alkalimetallalkoholats als Kondensationsmittel mit einem Ameisensäureester oder einem Alkancarbonsäureester umsetzt und das so gebildete Alkalisalz des substituierten 2,4-Dioxo-tetrahydropyridins mit Säure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine frisch zubereitete Suspension eines Ameisensäure- oder Alkancarbonsäureesters und des alkalischen Kondensationsmittels in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei 20 bis 30 C auf eine Lösung des substituierten Acetacetamids im gleichen Lösungsmittel einwirken läßt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 634 284, 678 149; Chemische Berichte, 90 (1957), S. 2849 bis 2852.

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