DE1244801B

DE1244801B - Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen und deren nicht-toxischen Salzen

Info

Publication number: DE1244801B
Application number: DEN22194A
Authority: DE
Inventors: Dr Cornelis Van Der Stelt
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1961-10-10
Filing date: 1962-10-09
Publication date: 1967-07-20
Also published as: FR2700M; ES281404A1; FR931308A; CH446392A; BE623390A; NL63794C; DK110091C; NL129009C; BE472265A; FI40471B; GB535904A; GB956615A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WÄW PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

C07d
Deutsche KL: 12 q-32/21

Nummer: 1244 801

Aktenzeichen: N 22194IV b/12 q

Anmeldetag: 9. Oktober 1962

Auslegetag: 20. Juli 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel

HO A — B

in der· A eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und B eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bzw. eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinograppe bedeutet, die eine oder mehrere Alkylgruppen enthalten können und höchstens 12 Kohlenstoffatome enthalten, und deren nicht-toxischen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Grignardverbindung der allgemeinen Formel HaI-Mg-A-B₁

in der Hai ein Halogenatom darstellt und B₁ ^Z5 für B steht, ausgenommen die Alkylaminogruppe, mit einem Benzophenon der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
Diphenylalkylaminen und deren nicht-toxischen
Salzen

Anmelder:

N. V. Koninklijke Pharmaceutische

Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia,

Meppel (Niederlande)

Vertreter:

Dr. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:
Dr. Cornells van der Stelt,
Haarlem (Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 10. Oktober 1961 (36 403)

c) ein Keton der allgemeinen Formel

F₃C

CO-A-B₁

mit einem Phenylmagnesiumhalogenid umsetzt,

umsetzt oder

b) ein Trifluormethylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel

F.C —

1— MgHaI

mit einem Keton der allgemeinen Formel

;—CO—A-B₁

umsetzt oder

den erhaltenen Organomagnesiumkomplex hydrolysiert, die erhaltenen Verbindungen, in denen B eine Dialkylaminogruppe ist, gegebenenfalls entalkyliert und gegebenenfalls die bei der Hydrolyse bzw. Entalkylierung erhaltenen Verbindungen in nicht-toxische Salze überführt.

Die Umsetzung a) wird zweckmäßig in einem Äther, z. B. Diäthyläther, unter gelindem Erwärmen durchgeführt.

Die Herstellung von o-Trifluormethylbenzophenon wird nach einem Vorschlag beschrieben. m-Trifluormethylbenzophenon kann dadurch hergestellt werden, daß man handelsübliches m-Trifluormethylanilm in an sich bekannter Weise in 3-Trifluormethylbrombenzol umsetzt, eine Organomagnesiumverbindung dieses Brombenzols herstellt, diese mit Benzaldehyd unter Bildung von 3-Trifluormethylbenzhydrol umsetzt und das Benzhydrol, z. B. mit Chromoxyd, zu m-Trifluormethylbenzophenon oxydiert. Die Herstellung von

709 617/548

p-Trifluormethylbenzophenon ist von R ο ο η e y und Burns (Canad. J. Chem., 33, S. 1633 [1955]) und auch, von Markarian (J. Am. Chem. Soc, 74, S. 1858 [1952]) beschrieben worden.

Die Reaktion b) wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther, oder Benzol oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen, durchgeführt. Diese Methode eignet sich insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in der A Äthylen oder alkylsubstituiertes Äthylen bedeutet.

Die eingesetzten Ketone können durch Einwirken von Formaldehyd und einem Amin, vorzugsweise einem sekundären Amin, auf ein geeignetes Phenylalkylketon unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion dargestellt werden.

Für die Umsetzung c) wird vorzugsweise Phenylmagnesiumbromid als Reaktionspartner verwendet.

Die Entalkylierung der erhaltenen Verbindungen, in denen B eine Dialkylaminogruppe darstellt, kann durch Behandlung der Dialkylaminoverbindung mit einem Cyanhalogenid, vorzugsweise Cyanbromid, erfolgen, wobei eine der Alkylgruppen durch eine Cyangruppe ersetzt wird, und Hydrolyse der dabei erhaltenen N-Cyano-N-alkylaminoverbindung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Diphenylalkylamine haben therapeutische Bedeutung, insbesondere als Analgetica. Es werden Verbindungen bevorzugt, in denen A die Alkylenkette

-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-
oder
— CH — CH₂ —

CH₃

und B eine Dialkylaminogruppe darstellt, während sich die Trifiuormethylgruppe am Phenylring in o- oder p-Stellung zu der Aminoalkylgruppe befindet. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung der therapeutisch aktiven Diphenylalkylamine von Bedeutung.

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindung gemäß Beispiel 1 (als HCl-SaIz) wurde gemäß dem sogenannten »Heiße-Platte-Test« unter Verwendung von Mäusen als Versuchstiere geprüft. Außerdem wurden im Handel befindliche Analgetika in gleicher Weise untersucht. Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosen der Präparate wurden jeweils oral verabfolgt, und dann wurde festgestellt, wieviel Minuten nach dem Aufsetzen der Versuchstiere auf die heiße Platte die Schmerzreaktion auftrat.

Außerdem wurde für jede untersuchte Verbindung der LD₅₀-Wert bestimmt und aus diesem sowie der angewendeten Dosierung der therapeutische Faktor (Verhältnis von Dosierung zu LD₅₀) berechnet.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Dosierung
mg/kg
per os

Anzahl

derVersuchs-

tiere¹)

Mittlere Reaktionszeit in Sekunden,
χ Minuten nach Verabreichung der

Substanz²)
c = 0 I χ = 30 I χ = 60 I χ = 120

Akuter	Verhältnis
LD₅₀-Wert	Dosierung
(Maus per os)	ZuLD₅₀
2000	0,10
1600	0,50
800	0,50
800	0,50
100	0,16

Verbindung gemäß

Beispiel 1

Aspirin

Butazolidin

Saljcylas-Na

Amidon (HCl) ....

200
800
400
400
16

20 (10)

25

20

10

20 (20)

(10) 19 (12) 17 (12) 17 (11)

keine Wirkung

(10) I 22 (11) 17 (10) I 16 (12)

*) Werte für die Kontrolltiere eingeklammert.

²) Zeit zwischen dem Auf-die-Platte-Setzen und dem Eintreten der Schmerzreaktion.

Aus diesen Zahlenwerten ist ersichtlich, daß das Präparat gemäß der Erfindung viel besser als die drei ersten Vergleichspräparate und sogar besser als das sehr starke Mittel Amidon wirkt.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu 4,8 g Magnesium in 20 cm³ wasserfreiem Äther tropft man langsam unter kräftigem Rühren und erforderlichenfalls äußerer Kühlung eine Lösung von 24,3 g y-Dimethylaminopropylchloridin 50 cm³ wasserfreiem Äther. Man kocht das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß und erwärmt es dann noch 15 Minuten auf dem Wasserbad. Zu diesem Gemisch werden 25 g o-Trifluormethylbenzophenon in 100 cm³ Äther mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß der Äther langsam in das Reaktionsgefäß zurückfließt. Nach beendetem Zusatz kocht man das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß. Der gebildete Magnesiumkomplex wird durch Ausgießen in Eiswasser, das mit einer Ammoniumchloridlösung versetzt ist, zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren gibt man eine ätherische Salzsäurelösung zu, bis kein kristallines Material mehr ausfällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Dabei werden 24 g (65 %) N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-butyl- aminhydrochlorid vom F. 153,5 bis 155° erhalten. Bei weiterem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch steigt der F. bis zu 154 bis 155,5° an.

Analyse (C₁₉H₂₃ClF₃NO):

Berechnet ... C 61,03%, H 6,20%, N 3,75%;
gefunden ... C 60,68%, H 6,39%, N 3,42%.

Beispiel 2

Zu 3,0 g Magnesium in 20 cm³ wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 28,1 g m-Trifluormethylbrombenzol in 55 cm³ wasserfreiem Äther langsam unter kräftigem Rühren zugegeben, erforderlichenfalls unter äußerer Kühlung, um die Reaktion unter Kontrolle zu halten. Nach beendetem Zusatz erhitzt man das Gemisch etwa 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden. Man versetzt das Gemisch sodann mit 17,7 g frisch destilliertem ω-Dimethylaminopropiophenon in 100 cm³ Äther. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf es gekühlt und in ammoniumchloridhaltiges Eiswasser gegossen wird. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige ig Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen der Lösung wird der Rückstand unter verringertem Druck fraktioniert. Man erhält dabei 9,5 g der Verbindung Ν,Ν-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-pjopylamin, Kp.₁₂ 190 bis 195°/12. Die Base wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 6 g, F. 161 bis 162,5°.

Analyse (C₁₈H₂₁ClF₃NO):

Berechnet ... C 60,08%, H 5,88%, N 3,89%;
gefunden ... C 60,27%, H 6,27%, N 3,97%.

Beispiel 3

Aus 3,36 g Magnesium, 17,0 g y-Dimethylaminopropylchloridundl7,5gp-Trifluormethylbenzophenon wird unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen eine ätherische Lösung von N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4 - phenyl - 4 - (4 - trifluormethylphenyl) - butylamin erhalten. Durch Destillation wird die Base abgetrennt. Sie ist eine feste Substanz und kann weiter durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt werden. Man erhält 20 g des gewünschten Produktes, F. 80 bis 82,5°.

Analyse (C₁₉H₂₂F₃NO):

Berechnet ... C67,63%, H6,57%, N4,15%;
gefunden ... C 67,19%, H 6,65%, N 4,00%.

Beispiel 4

5q

Aus 3,36 g Magnesium, 17,0 g y-Dimethylaminopropylchlorid und 17,5 g m-Trifluormethylbenzophenon werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen 20 g des Hydrochlorids von N₅N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(3-trifluormethylphenyl)- butylamin, F 137 bis 138°, erhalten.

Analyse (C₁₉H₂₃ClF₃NO):

Berechnet ... C61,03%, H6,20%, N3,75%;
gefunden ... C 61,26%, H 6,29%, N 3,90%.

Beispiel 5

Zu 4,6 g Magnesium in 20 cm³ wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 43,2 g o-Trifluormethylbrombenzol in 90 cm³ wasserfreiem Äther langsam unter kräftigem Rühren, erforderlichenfalls unter äußerer Kühlung, zugegeben. Sodann erhitzt man das Gemisch 15 Minuten am Rückfluß zum Sieden und erwärmt etwa 20 Minuten gelinde auf dem Wasserbad, um sicherzugehen, daß die Reaktion beendet ist. Zu diesem Gemisch tropft man 45 cm³ wasserfreies Benzol und nach Kühlung 18,5 g /3-Piperidinoisobutyrophenon in 50 cm³ wasserfreiem Äther. Nach beendeter Reaktion wird der Äther abdestilliert, bis die Temperatur des Rückstandes 65° beträgt. Man hält das Gemisch noch 1 Stunde auf dieser Temperatur. Es wird dann in eine eiskalte Ammoniumchloridlösung ausgegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels durch. Destillation wird das Hydrochlorid der erhaltenen Base durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung erhalten. Es kristallisiert l-Piperidino-3-h.ydroxy-3-ph.enyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-2-methylpropanhydrochlorid aus, das aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert werden kann. Ausbeute 10 g, F. 220 bis 225°. .

Analyse (C₂₂H₂₇F₃ClNO):

Berechnet ... C 63,84%, H 6,57%, N 3,38%;
gefunden ... C 63,95%, H 6,61%, N 3,42%.

Beispiel 6

Aus 4,8 g Magnesium, 45 g m-Trifluormethylbrombenzol und 18,6 g /J-Morpholinoisobutyrophenon wird unter den Bedingungen des Beispiels 5, jedoch unter Weglassen der Umsetzung in ein Salz, kristallines l-Morpholino-3-hydroxy-3-phenyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-methylpropan erhalten. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°) bei 97 bis 99°. Ausbeute 10 g.

Analyse (C₂₁H₂₄F₃NO₂):

Berechnet ... C 66,48%, H 6,38%, N 3,70%;
gefunden ... C 66,78 %, H 6,49 %, N 3,71 %·

Beispiel 7

Aus 3,36 g Magnesium, 20,9 g y-Diäthylaminopropylchlorid und 17,5 g o-Trifluormethylbenzophenon werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch^ unter Anwendung von Tetrahydrofuran anstatt Äther, 12,6 g des N,N-Diäthyl-4-hydroxy-4-phenyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-butylaminhydrochlorids, F. 171 bis 173°, erhalten.

Analyse (C₂₁H₂₇ClF₃NO):

Berechnet ... C 62,76%, H 6,77%. N 3,48%;
gefunden ... C 62,75%, H 7,04%, N 3,75%.

Beispiel 8

Aus 7,2 g Magnesium, 67,5 g o-Trifluormethylbrombenzol und 28,0 g /3-Morpholinoisobutyrophenon wird unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Weglassen der Umsetzung in ein Salz, unreines l-Morpholino-3-hydroxy-3-phenyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-2-methylpropan erhalten. Beim Sublimieren wird die Base in kristalliner Form erhalten. Bei der weiteren Reinigung durch Umkristallisieren

7 8

aus Äthanol erhält man 23 g der Verbindung vom bindung wird bei Kühlung fest und kann durch Um-

F. 133 bis 134,5°. kristallisieren aus Petroläther (Kp. 28 bis 40°) ge-

. , ,_ _TT _, ^_{ΤΛ %} reinigt werden. Ausbeute an 4-Trifluormethylphenyl-

Analyse (C₂₁H₂₄F₃NO₂): äthylketon: 18,5 g, F. 33 bis 35°.

Berechnet ... C 66,48%, H 6,38%, N 3,70 %; 5

gefunden ... C 66,79 %> H 6,43%, N 3,68%. Analyse (C₁₀H₁₉Jr₃UJ.

Berechnet ... C 59,40%, H 4,49%;

B e j s ρ i e 1 9 gefunden ... C 59,58 %, H 4,50 %■

Aus 5,6 g Magnesium, 146,3 g o-Trifluormethyl- io Man erhitzt ein Gemisch aus 9,8 g Dimethylaminobrombenzol und 50 g /?-Dimethylaminoisobutyro- hydrochlorid, 3,6 g Paraformaldehyd und 18,0 g phenon erhält man unter den im Beispiel 5 beschrie- 4-Trifluormethylphenyläthylketon in 20 cm³ Äthanol, benen Bedingungen, jedoch unter Weglassen der Um- das mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure Versetzung in ein Salz, NjN-Dimethyl-S-hydroxy-S-phenyl- setzt wurde, unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, 3-(2-trifluormethylphenyl)-2-methylpropylamin. Beim 15 bis das Gemisch sich klärt, was nach etwa 3 Stunden Sublimieren wird die Base in kristalliner Form er- der Fall ist. Das Äthanol wird abdestilliert, und man halten. Bei der weiteren Reinigung durch Umkristalli- gibt dem Rückstand Wasser und Äther zu. Die wäßrige sieren aus Äthanol erhält man 43 g der Verbindung Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit vom F. 105 bis 106°. Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über

20 Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Entfernen Analyse (C₁₉Jd₂₂Jr₃JNU;: _des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wird

Berechnet ... C 67,63%, H 6,57%, N 4,15%; unter verringertem Druck fraktioniert. Man erhält so

gefunden ... C 67,42%, H 6,59%, N 4,23%. 12gN,N-Dimethyl-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-propyl-

amin, Kp. 110 bis 120°/14 mm. Das Oxalat

ο · - I _1f) 95 schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Alkohol-

^p Aceton-Gemisch bei 151 bis 152°.

Aus 2,9 g Magnesium, 18,84 g Brombenzol und
12,0 g N,N-Dimethyl-2-(4-trifluormethylbenzoyl)-pro-

pylamin erhält man unter den im Beispiel 5 beschrie- Beispiel 11

benen Bedingungen, jedoch unter Weglassen der Um- 30

setzung in Salz, kristallines N,N-Dimethyl-3-hydroxy- Zu 5,8 g Cyanbromid in 20 cm³ Benzol setzt man

3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-methy]propyl- eine Lösung von 16,85 g N,N-Dimethyl-4-hydroxyamin. Nach der weiteren Reinigung durch Umkristalli- 4-phenyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-butylamin (hersieren aus Petroläther (Kp. 40 bis 60°) erhält man 12,0 g gestellt nach Beispiel 1) in 90 cm³ wasserfreiem Benzol, der Verbindung vom F. 84,5 bis 86°. 35 Man erhitzt das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluß.

Das als Ausgangsprodukt benutzte Ν,Ν-Dimethyl- Nach Kühlen und Abfiltrieren einer geringen Menge 2-(4-trifluormethylbenzoyl)-propylamin ist eine neue festen Materials wird das Filtrat mit Wasser behandelt. Substanz, die wie folgt hergestellt werden Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Natriumkann: sulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des

Zu 9,6 g Magnesium in 35 cm³ wasserfreiem Äther 40 Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand gibt man langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung mit Äther behandelt, wobei 9 g N-Cyan-N-methylvon 43,6 g Äthylbromid in 80 cm³ wasserfreiem Äther, 4-hydroxy-4-phenyl-4-(2-trinuormethylphenyl)-butylerforderlichenf alls unter äußerer Kühlung. Man erhitzt amin vom F. 98 bis 99° erhalten werden. Nach Umdas Gemisch nach beendetem Zusatz 20 Minuten zum kristallisieren aus Petroläther werden 8,1 g einer Sieden am Rückfluß und kühlt dann in Eis. Das Ge- 45 Substanz erhalten, die bei 104 bis 105° schmilzt, misch wird mit 36,7 g Cadmiumchlorid, das vorher bei , . „ _XT _.

einer Temperatur von 110° über Phosphorpentoxyd Analyse (C₁₀H₁₉J^₃JN₂U):

getrocknet ist, versetzt. Die Temperatur wird auf etwa Berechnet ... C 65,51%, H 5,50%, N 8,04 %;

6° gehalten. Das Gemisch wird sodann bei Raum- gefunden ... C 65,33%, H 5,58%, N 7,98%.

temperatur während 5 Minuten gerührt, worauf man 5°

es abermals 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß er- 7,3 g N-Cyan-N-methyl^-hydroxy^-phenyM-

hitzt. Anschließend wird der Äther praktisch ganz ab- (2-trifluormethylphenyl)-butylamin werden mit 20 g destilliert und durch 140 cm³ wasserfreies Benzol er- Kaliumhydroxyd in 10 cm³ Wasser und 40 cm³ setzt. Es werden nochmals 40 cm³ Lösungsmittel ab- Alkohol versetzt. Man erhitzt das Gemisch etwa destilliert und eine weitere Menge von 120 cm³ wasser- 55 80 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es wird dann freiem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 5° zur Trockne eingedampft und in Wasser und Äther gekühlt, worauf 41,7 g p-Trifluormethylbenzoylchlorid gelöst. Die Schichten werden getrennt und die Ätherin 50 cm³ Benzol langsam zugegeben werden. Nach- schicht getrocknet und nach Filtrieren durch Verdem man weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur dampfen des Lösungsmittels konzentriert. Der ölige gerührt hat, wird das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß 60 basische Rückstand wird in das Oxalat übergeführt, zum Sieden erhitzt. Sodann wird es gekühlt und in eine das aus einem Alkohol-Äther-Gemisch umkristallisiert eiskalte Salzsäurelösung ausgegossen. Die Benzol- wird. Das so erhaltene feste Material wird in Alkohol schicht wird abgetrennt, mit einer Alkalihydroxyd- gelöst, in dem es nur wenig löslich ist. Nach Kühlen lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und und Abfiltrieren von den festen Stoffen wird die filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck 65 Mutterlauge konzentriert und der Rückstand aus destilliert. Die hauptsächlich aus 4-Trifluormethyl- Aceton kristallisiert, wobei 4,2 g N-Methyl-4-hydroxyphenyläthylketon bestehende Fraktion geht bei einem 4-phenyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-butylamin vom Druck von 14 mm Hg bei 95 bis 100° über. Die Ver- F. 145,5 bis 147° erhalten werden. Durch Umkristalli-

sieren aus Äthanol kann der F. auf 146 bis 148° erhöht werden.

Analyse (C₃₈H₄₂F₆N₂O₆) [Halboxalat]:

Berechnet
gefunden

C 61,95%, H 5,75 »/ο, Ν 3,81%;
C 61,52%, H 5,72%, N 3,76%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel

F,C-

i- I

HO A-B

20

in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und B eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bzw. eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet, die eine oder mehrere Alkylgruppen enthalten können und höchstens 12 Kohlenstoffatome enthalten, und deren nicht-toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Grignardverbindung der allgemeinen Formel

HaI-Mg-A-B₁

in der Hai ein Halogenatom darstellt und B₁ für B steht, ausgenommen die Alkylaminogruppe, mit einem Benzophenon der allge

25

35

10

meinen Formel

F₃C-'

κ\

umsetzt oder

b) ein Trifluormethylphenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel

F₃C— '

'-. _x— MgHaI

mit einem Keton der allgemeinen Formel

;—CO—A —B₁

umsetzt oder

c) ein Keton der allgemeinen Formel

F_aC -S

Jj-CO-A-B₁

mit einem Phenylmagnesiumhalogenid umsetzt,

den erhaltenen Organomagnesiumkomplex hydrolysiert, die erhaltenen Verbindungen, in denen B eine Dialkylaminogruppe ist, gegebenenfalls entalkyliert und gegebenenfalls die bei der Hydrolyse bzw. Entalkylierung erhaltenen Verbindungen in nicht-toxische Salze überführt.

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