DE1240881B

DE1240881B - Verfahren zur Herstellung von basischen Mandelsaeureestern und deren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1240881B
Application number: DEF36554A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1962-04-14
Filing date: 1962-04-14
Publication date: 1967-05-24
Also published as: FR2842M; NL133043C; CH439312A; GB971615A; BE631090A; US3330858A; FI40805B; NL291268A; DK105533C; AT242121B; BR6348375D0; FR2841M

Description

DEUTSCHES WTTW!· PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT DeutscheKI.: 12 q-32/21

Nummer: 1240 881

Aktenzeichen: F 36554IV b/12 q

J 240 881 Anmeldetag: 14.April 1962

Auslegetag: 24. Mai 1967

Es wurde gefunden, daß Mandelsäureester von a-d- bzw. /i-l-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanol-(3) wertvolle therapeutische Eigenschaften, und zwar neben einer guten analgetischen Wirksamkeit insbesondere eine starke coronargefäßerweiternde Wirkung besitzen und somit vor allem als Herz- und Kreislaufmittel geeignet sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Verbindungen der allgemeinen Formel

C₂H₅ OAc

^CH-O- CO— CH

CH₃ CH₃

worin Ac den Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest 'bedeutet, und deren Säureadditionssalzen, indem man von den vier möglichen, aus der Literatur (vgl. J. Am. Chem. Soc., 71 [1949], S. 460, und J. Org. Chem., 17 [1952], S. 321) bekannten stereoisomeren Verbindungen in an sich bekannter Weise das a-d- bzw. das /i-l-4,4-Diphenyl-6-dimethylaminoheptanol-(3) mit einem reaktionsfähigen funktionellen Mandelsäurederivat umsetzt, dessen freie Hydroxygruppe entweder vorher oder anschließend acyliert wird, und erhaltene freie Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze von physiologisch verträglichen Säuren überführt.

Als reaktionsfähige funktionelle Mandelsäurederivate werden vorzugsweise Halogenide, insbesondere Chloride der Mandelsäure, herangezogen, deren freie Hydroxygruppe mit Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verestert ist.

Die Umsetzung des a-d- bzw. des /3-1-4,4-Diphenyl-6 - dimethyl - amino - heptanol - (3) mit beispielsweise Acylmandelsäurechloriden erfolgt im allgemeinen spontan, meist unter geringer Selbsterwärmung und wird vorteilhaft in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Benzol, Toluol, Äther, Chloroform oder Essigester. Da die eingesetzten Diphenylalkanole eine basische Gruppe enthalten, wird die frei werdende Salzsäure bei der Umsetzung zur Salzbildung des basischen Reaktionsproduktes verbraucht. Man erhält nach diesem Verfahren also direkt die Hydrochloride der basischen Verfahrensprodukte, aus welchen in üblicher Weise die entstandenen freien Basen erhalten werden können.

Verfahren zur Herstellung von basischen
Mandeisäureestern und deren
Säureadditionssalzen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus);

Dr. Ernst Lindner,

Frankf urt/M.-Unterliederbach;

Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)

Die erhaltenen basisch substituierten Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamin-tetraessigsäure.

Wie eingangs bereits erwähnt, besitzen die Verfahrenserzeugnisse neben analgetischen Eigenschaften vor allem eine für die therapeutische Verwendung sehr günstige Herz- und Kreislaufwirkung. So führt z. B. die Injektion von 5γ des Hydrochlorids des Acetylmandelsäureesters von a-d-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanol-(3) zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um durchschnittlich 34%. Die Durchblutung des R. circumflexes der linken Coronararterie steigt bei Hunden bei Injektion von 200y der Verbindung in diesen Arterienast um 100 bis 125% an. Bemerkenswert ist vor allem die Wirkungsdauer, da der Ausgangswert nach Injektion der vorgenannten Menge des Präparates erst nach 6 bis 12 Minuten wieder erreicht wird. Das Hydrochlorid des Acetylmandelsäureesters des ß-l-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanols-(3) bewirkt am Meerschweinchenherzen nach L a η g e η d 0 r f f bei Injektion von 5γ eine Zunahme der Coronardurch-

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Claims

strömung um durchschnittlich 32%. Die Durchblutung des R. circumflexes der linken Coronararterie steigt bei Hunden bei Injektion von 200γ in diesen Arterienast um 67 bis 115%. Auch in diesem Falle ist die Wirkungsdauer des Präparates bemerkenswert, da der Ausgangswert nach Injektion der vorgenannten Menge erst nach 5 bis 9 Minuten wieder erreicht wird. Außerdem besitzen die Verfahrensprodukte eine sehr gute analgetische Wirksamkeit, die dem bekannten Analgetikum I-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester hinsichtlich Stärke und Dauer überlegen ist. Die analgetische Wirkung wurde in Anlehnung an die Methode von G r ο s s an weißen Mäusen bestimmt. Hierbei wird der Mäuseschwanz im Brennpunkt einer Linse so lange der Wärmestrahlung einerGlühlampe(200 Watt) ausgesetzt, bis eine koordinierte Abwehrreaktion erfolgt. Die Reizdauer (in Sekunden) dient als Maß für die Schmerzempfindung. Vor der Applikation des zu untersuchenden Analgetikums wird das normale Reaktionsvermögen der Tiere bestimmt. (Diese Versuchsmethodik wird ausführlich in der Deutschen Apothekerzeitung, Bd. 103 [1963], S. 514 bis 520, beschrieben).

Bei diesen Versuchen zeigte sich, daß das nach Beispiel 1 erhaltene Hydrochlorid des Acetylmandelsäureesters von u-d-4,4-Diphenyl-6-dimethylaminoheptanol-(3) bei einer Dosierung von 15 mg/kg subcutan die Reaktionszeit bei zehn Mäusen im Durchschnitt von 53 Sekunden auf maximal 26,1 Sekunden erhöhte. Nach 3 Stunden war die Reaktionszeit mit 23,5 Sekunden noch immer bedeutend verlängert. Das nach Beispiel 2 erhaltene Hydrochlorid des Acetylmandelsäureesters des /?-l-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanols-(3) zeigte bei gleicher Dosierung eine Reaktionszeitverlängerung von 5,3 Sekunden auf maximal 27,2 Sekunden. Nach 3 Stunden war die Reaktionszeit mit 17,3 Sekunden immer noch bedeutend verlängert.

Dagegen werden von dem bekannten Analgetikum 1 - Methyl - 4- phenyl -piperidin - (4) -carbonsäureäthylester 20 mg/kg subcutan benötigt, um die Reaktionszeit bei zehn Mäusen von durchschnittlich 6,7 Sekunden auf maximal 27,2 Sekunden zu erhöhen. Bereits nach 2 Stunden war die Reaktionszeit auf 12 Sekunden abgesunken.

Die aus der französischen Patentschrift 1 282 238 bekannten Verbindungen, die gute coronargefäßerweiternde Eigenschaften haben, haben jedoch keine analgetische Wirkung, wie sich aus nachstehenden Vergleichsversuchen bei Anwendung der gleichen Versuchsmethode zeigte: Das nach Beispiel 1 der französischen Patentschrift herstellbare I-Phenyl-2-[r,r-diphenyl-l'-hydroxypropyl-(3')]-amino-propan erhöhte bei einer Dosierung von 50 mg/kg subcutan durchschnittlich die Reaktionszeit von 5 auf 7 Sekunden bei zehn Mäusen. Das nach Beispiel 9 der gleichen Patentschrift herstellbare I-Phenyl-

2-[l',r-diphenyl-propyl-(D-en-(3')]-amino-propan zeigte bei derselben Dosierung eine Reaktionszeitverlängerung von 6 auf 7 Sekunden. Die bekannten Verbindungen der französischen Patentschrift sind daher den Verfahrensprodukten deutlich unterlegen.

Beispiel 1

2 g M-d-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanol-{3), gelöst in 6 ecm Benzol, werden mit 1,35 g Acetylmandelsäurechlorid zur Umsetzung gebracht, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa 40 ⁰C ansteigt. Nach 1 stündigem Stehenlassen wird so viel Äther zugesetzt, daß gerade keine Trübung der Lösung eintritt. Nach mehrstündigem Erhitzen wird abgesaugt. Man erhält 1,8 g des Hydrochlorids des Acetylmandelsäureesters von a-d-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanol-(3) vom Schmelzpunkt 180 bis 181 °C.

Beispiel 2

^r

Aus 3,1 g /M-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanol-(3) vom Schmelzpunkt 104 bis 105°C, gelöst in IOccm Benzol, und 2,1g Acetyl-mandelsäurechlorid werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift 1 g des Hydrochlorids des Acetylmandelsäureesters des /?-l-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanols-(3) vom Schmelzpunkt 180 bis 181⁰C erhalten. Mischschmelzpunkt mit dem Hydrochlorid des Ausgangsstoffs: 158 bis 166°C.

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basischen Mandelsäureestern der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

worin Ac für den Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest steht, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise u-d- bzw. /?-I-4,4-Diphenyl-6-dimethylamino-heptanol-(3) mit einem reaktionsfähigen funktionellen Mandelsäurederivat umsetzt, dessen freie Hydroxygruppe entweder vorher oder anschließend acyliert wird, und erhaltene freie Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze von physiologisch verträgliehen Säuren überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1 282 238.