DE1233390B - Verfahren zur Methylierung von sulfhydrylgruppenhaltigen organischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Methylierung von sulfhydrylgruppenhaltigen organischen VerbindungenInfo
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Description
- Verfahren zur Methylierung von sulfhydrylgruppenhaltigen organischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Methylierung von sulfhydrylgruppenhaltigen Verbindungen.
- Die Alkylierungseigenschaften von Thiophosphorsäurealkylestern sind bereits aus der Literatur bekannt (vgl. »Angewandte Chemie«, Bd. 77 tl965], S. 1001 bis 1009). Aus der vorgenannten Veröffentlichung von G.Hilgetag und H. Teichmann geht unter anderem auch hervor, daß sich das Alkylierungsvermögen von Alkylphosphaten mit dem der Dialkylsulfate und Alkyltosylate vergleichen läßt. Aus diesem Grunde sind Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurealkylester bereits öfter als Alkylierungsmittel eingesetzt worden.
- Die Methylierung von Sulfhydrylgruppen in der organischen Chemie erfolgt jedoch auch heute meist noch mittels Dimethylsulfat. Dieses Methylierungsmittel besitzt jedoch eine Reihe von Nachteilen. An erster Stelle wäre dabei die hohe Warmblütertoxizität zu nennen, die eine Anwendung der Substanz besonders bei der Durchführung von Methylierungsreaktionen im technischen Maßstab wegen der damit verbundenen Vergiftungsgefahr oftmals sehr erschwert oder ganz unmöglich macht.
- Es wurde nun gefunden, daß sulfhydrylgruppen haltige Verbindungen glatt und mit hervorragenden Ausbeuten methyliert werden, wenn man diese Verbindungen mit Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester bei niedrigen Temperaturen in schwach alkalischer Lösung umsetzt.
- Der glatte und einheitliche Verlauf der verfahrensgemäßen Reaktion konnte in keiner Weise vorausgesehen werden. Vielmehr war zu erwarten, daß sich die Sulfhydrylgruppen an die Dreifachbindung des Propinphosphonsäure-O,O-dimethylesters anlagern, nachdem in der russischen Literatur (vg.l A. N.
- Pudovik, N. G. Chusainova und A. B.
- A g e e v a, Zobsc. Chim, 34, 1964, Nr. 12, S. 3938 bis 3942) berichtet wird, daß sich der entsprechende Propinphosphonsäure-O,O-diäthylester unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen sofort und quanti- tativ z. B. an O,O-Diäthylthionothiolphosphorsäure addiert. Um so überraschender ist es daher, daß der Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester bei der Umsetzung mit Sulfhydrylverbindungen an der Dreifachbindung überhaupt nicht reagiert, sondern nahezu quantitativ eine Methylierung der SH-Gruppe erfolgt.
- Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen klar auf der Hand. Allen voran wäre die im Vergleich zu Dimethylsulfat wesentlich geringere Toxizität desPropinhosphonsäure-O,O-dimethylesters (1000 mg/kg Ratte per os ohne Befund) zu erwähnen.
- Darüber hinaus ist das neue Methylierungsmittel wasserlöslich, was in vielen Fällen für präparative Zwecke einen großen Vorteil darstellt, weil man auf die Verwendung organischer Lösungsmittel verzichten kann. Schließlich besitzt der Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester im Vergleich zu Dimethylsulfat eine geringere Reaktionsfähigkeit, wodurch viele Methylierungsreaktionen weniger heftig ablaufen und sich daher besser steuern lassen. Setzt man O,O-Diäthylthionothiolphosphorsäure im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester um, so kann der Reaktionsverlauf durch das nachfolgende Formelschema verdeutlicht werden: Die verfahrensgemäße Umsetzung ist breitester Anwendung fähig, insofern als praktisch alle sulfhydrylgruppenhaltigen Verbindungen durch Propinphos phonsäure-O,O-dimethylester methyliert werden.
- Als Beispiele für erfindungsgemäß umzusetzende Stoffe seien vor allem genannt: organische und anorganische Acylderivate, wie Dialkyl- und Diphenylthiol- bzw. -thionothiolphosphor-(-phosphon-, phosphin -)-säuren mit gleichen oder verschiedenen niederen Alkylresten, Alkyl- und Arylthiol- bzw. -thionothiolcarbonsäuren der Formel worin R1 einen Alkyl- oder Arylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, z. B. Thioessig- und Thiobenzoesäure, weiterhin Thiol- und Thionothiolkohlensäure-O-monoalkyl- und -phenylester, Thio- und Dithiocarbamidsäuren sowie deren N-Alkylderivate, Xanthogensäure, aber auch Verbindungen der allgemeinen Formel R2-SH d. h. gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylmercaptane, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n- und -iso-Propyl-, sec.- und tert.-Butyl-, 2-Oxäthyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Chlorbenzylmercaptane, ferner Thioglykol- und Thiosalizylsäure, Thiophenol sowie Mono-, Di-, Tri- und Pentachlorthiophenol, die entsprechenden Thiokresole und -naphthole.
- Der für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigte Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester ist bisher aus der Literatur noch nicht bekannt, jedoch nach den im folgenden beschriebenen Verfahren auch in großem Maßstab leicht zugänglich.
- Er stellt eine farblose Flüssigkeit dar, die bei 60"C/ 0,01 Torr bzw. 94"C/2 Torr siedet.
- Die Herstellung der Verbindung kann grundsätzlich nach den Angaben der USA.-Patentschrift 3 197497 erfolgen, indem man O,O-Dimethylphosphorigsäureestermonochlorid in Gegenwart von tertiären Basen im Sinne der folgenden Gleichung mit Propargylalkohol umsetzt:
(CH3O)2PCl + CH C - CH2OH + R3N e (CH3O)2P - OCH2 - e E CH + R3NH+Cl- 0 II (CH3O)2P -CH C = CH2 (Alkoholat) o 11 (CH30)2PC e CCH3 - Weiterhin wird der Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester in guter Ausbeute und hoher Reinheit auf folgende Weise erhalten: Man fügt 1 Mol Propargylalkohol bei etwa -15"C zu überschüssigem (5 Mol) Phosphortrichlorid, wobei die folgende Reaktion eintritt: Von dem gebildeten O-Propargylphosphorigsäuredichlorid destilliert man unter einem Druck von 13 Torr bei -10"C den entstandenen Chlorwasserstoff und das überschüssige Phosphortrichlorid ab.
- Das vorgenannte Zwischenprodukt hinterbleibt quantitativ. Es wird anschließend in zweiter Stufe mit Methanol und Triäthylamin bei -20"C in ätherischer Lösung zum O,O-Dimethyl-O-propargylphosphorigsäureester umgesetzt, Cl2P - OCH2 = CH + 2n(C2H5)3 + 2 CH3OH (CH3O)2P-OCH2-C=-CH + 2 NH(C2H5)3+CI-und dann das Triäthylammoniumhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat versetzt man mit katalytischen Mengen Natriummethylat und tropft es in ein auf 90"C erhitztes Reaktionsgefäß. Der Phosphorigsäureester lagert sich in exothermer Reaktion im Sinne der folgenden Gleichung um, wobei der Äther abdestilliert: (CH8O)2P-OCH2-C CH Es hinterbleibt der Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester als Rohprodukt in quantitativer Ausbeute.
- Durch Destillation unter einem Druck von 1 Torr bei 76"C kann die Verbindung rein erhalten werden.
- Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des Propinphosphonsäure-O,O-dimethylesters besteht in der Umsetzung von überschüssigem Trimethylphosphit mit Propargylalkohol in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylpho sphit oder besser Natriummethylat im Sinne der folgenden Gleichung: Läßt man die vorgenannten Ausgangskomponenten bei 35 bis 400 C z. B. 24 Stunden aufeinander einwirken, so wird nach Abziehen des gebildeten Methanols und des überschüssigen Trimethylphosphits das gewünschte Produkt in über 900/0iger Ausbeute erhalten. Allerdings ist in diesem Falle die Reinheit desselben nicht so groß wie bei dem oben angegebenen zweiten Verfahren.
- Die erfindungsgemäße Methylierung kann in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
- Als solche kommen praktisch alle inerten organischen Solventien, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Xylol, Äther, wie Diäthyl- und Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methyläthyl-, Methylisopropyl-und Methylisobutylketon, und Dimethylformamid sowie vor allem Wasser in Frage. Besonders bewährt haben sich für den genannten Zweck neben Wasser jedoch niedere aliphatische Nitrile, beispielsweise Aceto- und Propionitril. In vielen Fällen ist es jedoch ebensogut möglich, ohne Lösungsmittel zu arbeiten, d. h. die Reaktionskomponenten in unverdünntem Zustand aufeinander einwirken zu lassen.
- Wie oben bereits erwähnt, führt man das erfindungsgemäße Verfahren in schwach alkalischer Lösung (pH-Bereich 8 und 9) durch. Zum Abpuffern der bei der Reaktion entstehenden Säure können die üblichen Akzeptoren dienen. Beispielsweise genannt seien Alkalialkoholate und -carbonate, wie Natrium und Kaliummethylat, -äthylat und -carbonat, ferner tertiäre, aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin.
- Statt in Gegenwart der vorgenannten Säurebindemittel zu arbeiten, ist es ebensogut möglich, die Salze, vorzugsweise die entsprechenden Alkali- oder Ammoniumsalze, der betreffenden SH-Gruppen-haltigen Verbindungen herzustellen und diese anschließend im Sinne der vorliegenden Erfindung mit Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester zu methylieren.
- Die verfahrengemäße Reaktion kann innerhalb eines größeren Temperaturbereichs durchgeführt werden.
- Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 70"C, vorzugsweise bei 35 bis 60"C.
- Bei der Durchführung der verfahrensgemäßen Reaktion setzt man entsprechend der oben angegebenen Gleichung im allgemeinen 1 Mol Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester und gegebenenfalls 1 Mol Säurebindemittel pro SH-Gruppe ein. Dabei wird im allgemeinen die zu methylierende Verbindung - eventuell im Gemisch mit einem geeigneten Verdünnungsmittel - vorgelegt und der Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester unter Rühren zu dieser Lösung gefügt. Manchmal ist es jedoch auch zweckmäßig, die umgekehrte Reihenfolge zu wählen, d. h. die zu methylierende Substanz zum Methylierungsmittel zu tropfen.
- Ferner hat es sich zur Erzielung guter Ausbeuten und Gewinnung reiner Verfahrensprodukte als vorteilhaft erwiesen, das Reaktionsgemisch nach Vereinigung der Ausgangskomponenten zwecks Vervollständigung der Umsetzung noch längere Zeit (1 bis 3 Stunden) gegebenfalls unter Erwärmen auf die oben angegebenen Temperaturen nachzurühren.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in an sich bekannter Weise, entweder durch Verdünnen desselben mit einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der obengenannten Kohlenwasserstoffe, oder Äther, Waschen und Trocknen der organischen Schicht, Abdestillieren des Solvens und gegebenenfalls fraktionierte Destillation des hinterbleibenden Rückstandes oder - sofern von vornherein in einem Lösungsmittel gearbeitet wurde -Ausgießen der Mischung in Wasser, wobei oftmals das Reaktionsprodukt bereits auskristallisiert.
- Die zum Teil als solche aus der Literatur bekannten Verfahrensprodukte fallen meist in Form farbloser bis schwach gefärbter, unter stark vermindertem Druck unzersetzt destillierbarer Öle an, teilweise stellen sie jedoch auch feste kristalline Substanzen mit scharfem Schmelzpunkt dar, die sich durch Umkristallisation aus den gebräuchlichen Lösungsmitteln leicht weiterreagieren lassen.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Stoffe können als Zwischenprodukte für organische Synthesen Verwendung finden. Daneben besitzen sie zum Teil insektizide, akarizide sowie fungizide Eigenschaften und können daher auch als Schädlingsbekämpfungsmittel besonders im Pflanzenschutz eingesetzt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern das beanspruchte Verfahren.
- Beispiel 1 S (C2H5O)2P -5- CH8 In einem Rührkolben fügt man zu 74 g Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester 1 g Triäthylamin und tropft anschließend unter Rühren 93 g O,O-Diäthylthionothiolphosphorsäure zu der Mischung. Die Temperatur der letzteren steigt dabei auf 35"C an.
- Man erwärmt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf 50"C, verdünnt es dann mit 1000 ccm Benzol und wäscht die Benzollösung dreimal mitje 100 ccm Wasser.
- Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird diese fraktioniert destilliert. Dabei erhält man 75 g (75 0/o der Theorie) O,O-Diäthyl-S-methylthionothiolphosphorsäureester vom Kp.,, 48"C.
- Analyse für ein Molgewicht von 200: Berechnet ... P 15,50/0, H 6,50/o; gefunden ... P 15,5 0/o, H 6,7 0/o.
- Beispiel 2 40 g (0,25 Mol) N,N-dimethylthionothiolcarbaminsaures Natrium werden in 200 ccm Acetonitril gelöst.
- Zu dieser Lösung fügt man unter Rühren 37 g Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester und rührt die Mischung anschließend noch 2 Stunden bei 50"C.
- Schließlich wird das Reaktionsgemisch in 200 ccm Eiswasser gegossen. Nach kurzer Zeit kristallisiert der N,N-Dimethyl-S-methylthionothiolcarbaminsäureester in farblosen Nadeln (Schmelzpunkt 44"C) aus. Die Ausbeute beträgt 24 g entsprechend 710/o der Theorie.
- Beispiel 3 Zu einer Lösung von 40 g (0,25 Mol) Kaliumxanthogenat in 200 ccm Wasser fügt man unter Rühren 37 g Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester und erwärmt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde auf 60"C.
- Dann wird das ausgeschiedene Öl zweimal mit je 100 com Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Bei der folgenden fraktionierten Destillation erhält man 23 g Xanthogensäuremethylester vom Kr.12 65"C.
- Beispiel 4 38 g O-äthylthiolkohlensaures Kalium werden in 250 ccm Wasser gelöst. Zu dieser Lösung fügt man unter Rühren 37 g Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester und erwärmt die Mischung anschließend noch 2 Stunden auf 50"C. Danach wird das abgeschiedene Öl zweimal mit je 100 ccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte trocknet man über Natriumsulfat und erhält bei der anschließenden fraktionierten Destillation 22 g (74 01o der Theorie) O-Äthylthiolkohlensäure-S-methylester vom Kr.12 40"C.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Methylierung von sulfhydrylgruppenhaltigen organischen Verbindungen, d adurch gekennzeichnet, daß man die sulfhydrylgruppenhaltigen Verbindungen bei niedrigen Temperaturen in schwach alkalischer Lösung mit Propinphosphonsäure-O,O-dimethylester umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu methylierenden sulfhydrylgruppenhaltigen Verbindungen in Form ihrer Alkali- oder Ammoniumsalze verwendet.In Betracht gezogene Druckschriften: Angewandte Chemie, 77 (1965), S. 1001.
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Non-Patent Citations (1)
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Also Published As
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