DE1227014B - Verfahren zur Herstellung von 5(10)-Dehydrosteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES //WWWt PATENTAMT Int. Cl.:

C 07 c

AUSLEGESCHRIFT

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

R 34978 IV b/12 ο
18. April 1963
20. Oktober 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer Doppelbindung in 5(10)-Stellung, welche der allgemeinen Formel II entsprechen,

II Verfahren zur Herstellung von
5(10)-Dehydrosteroiden

worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, insbesondere einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, X Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und Y Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

Die in Frage kommenden Reste der organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind diejenigen der aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder der aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise von Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Capron-, /S-Trimethylpropion-, önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin- oder ölsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmetliylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, ρ - Chlorphenoxyessigsäure, 2,4 - Dichlorphenoxyessigsäure, 4 - tert. - Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, Furan-2-carbonsäuren, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Nicotinsäuren, /^-Ketocarbonsäuren, wie Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, oder Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure.

Bekanntlich mußte man, um zu gewissen Steroiden der obengenannten Gattung zu gelangen, beispielsweise zum na-Äthinyl-lT/S-hydroxy-S-oxo-W-norzl⁵⁽¹⁰)-androsten, den Ring A von in 3-Stellung veräthertem östradiol zum Enoläther reduzieren und anschließend die 17-ständige Alkoholgruppe zur Ketofunktion oxydieren, um erst dann durch Äthinylierung in 17-Stellung und Isomerisierung des Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise;

Julien Warnant,

Neuilly-sur-Seine, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 25. April 1962 (895 563)

3-Enoläthers zum .d⁵<¹⁰)-3-Ketoderivat zu gelangen (s. insbesondere die USA.-Patentschriften 2 655 518 und 2 725 389).

Erfindungsgemäß wurde nun völlig überraschend festgestellt, daß gewisse Verbindungen mit <d⁴-⁹<¹⁰⁾-Dienstruktur, die im Verlaufe der Totalsynthese von Steroiden nach L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter (siehe z. B. »Angewandte Chemie«, Nr. 19/20, 1960, S. 725 bis 730, und Tetrahedron Letters, Nr. 3, S. 127 bis 130, 1961) erhalten werden und die der Ausbildung des aromatischen Ringes A vorangehen, für die direkte überführung in eine zl⁵(¹⁰>-3-Ketostruktur besonders geeignet sind.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft man eine ^⁴'⁹<¹⁰'-Dienverbindung der allgemeinen Formel I,

in der R, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, der Reduktion durch ein Alkali-

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metall oder Calcium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und einem Protonendonator und reacyliert gegebenenfalls ein etwa erhaltenes 5(1O)-Dehydro-17jS-hydroxy-steroid in bekannter Weise durch Einwirkung eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Einer der wichtigen Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht in der Tatsache, daß im Fall einer Dienverbindung I mit 17a-ständiger Äthinylgruppe (Y · C == CH) die Dreifachbindung durch die Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht angegriffen wird, was in keiner Weise vorauszusehen war.

Es wird angenommen, ohne daß dadurch eine Festlegung auf irgendeine Theorie erfolgen soll, daß die verfahrensgemäße Umsetzung einem 1,6-Reduktionsmechanismus nach dem folgenden Teilschema folgt:

2 Me (2 Me⁺ + 2 e).

2 H+ (Alkohol)

(Me bezeichnet das verwendete Metall)

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorteilhaft, einen leichten Überschuß des verwendeten Metalls, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung, anzuwenden. Man arbeitet vorteilhafterweise mit einer Menge, die 3 Atome Metall für je 1 Molekül des Steroids nicht übersteigt und die vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,5 Atomen liegt.

Von den obenerwähnten Metallen ist die Ver-. wendung von Lithium besonders bevorzugt. Als Protonendonatoren eignen sich die niederen aliphatischen Alkohole sehr gut, beispielsweise Methanol oder Äthanol, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Die Reaktion kann bei Abwesenheit oder Anwesenheit eines weiteren Lösungsmittels, das gegenüber den verwendeten Metallen inert ist, durchgeführt werden. Dieses Lösungsmittel kann aus den aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern gewählt werden, von denen beispielsweise Äthyläther oder Isopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt seien.

Man arbeitet bei Temperaturen zwischen —30 und —80° C, vorzugsweise zwischen —60 und -70⁰C.

Es ist ersichtlich, daß die verfahrensgemäß durchgeführte Reduktion entsprechender Dienverbindungen, die eine Esterfunktion in 17-Stellung aufweisen, eine Verseifung derselben zur Folge haben kann, vor allem, wenn es sich um einen leicht verseifbaren Ester handelt, wie beispielsweise um Formiate.

Gegebenenfalls werden die erhaltenen 17-Hydroxyverbindungen durch Einwirkung eines funktioneilen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie sie weiter oben angegeben sind, wieder verestert.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. In diesen Beispielen wird auch die Reduktion von 17a - Ähinyl -17/3 - hydroxy - 3 - oxo-13/3-n-propyl-zl⁴>⁹<¹⁰> -gonadien zum 17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-3-oxo-13|8-n-propyl-zl⁵<¹⁰> -gonen beschrieben. Diese letztere Verbindung, die ein neues Produkt darstellt, zeigt wertvolle physiologische Eigenschaften, insbesondere eine hypophysen-inhibierende Wirkung. Die bei dieser Verbindung angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 2 und 20 mg je Dosis und je Tag beim Erwachsenen, je nach der Applikationsart.

Beispiel 1

Reduktion von 3-Qxo-17j8-hydroxy-19-iior-zl⁴-⁹<¹⁽»-androstadien

Man löst 3 g 3-Oxo-17/S-hydroxy-19-nor-zl⁴'⁹(¹⁰)-androstadien in 45 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und 4,5 ecm Methanol und gibt diese Lösung sehr langsam unte/ Stickstoffatomosphäre bei einer Temperatur von -7O⁰C in 42 ecm flüssiges Ammoniak. Im Verlauf von 10 Minuten fügt man 0,225 g Lithium zu und rührt die Reaktionsmischung V-jz Stunden. Man gießt in ein Gemisch von Eis und Wasser unter Stickstoffatmosphäre, läßt 30 Minuten stehen

und saugt dann vom gebildeten 3-Oxo-17/?-hydroxy-19-nor-J⁵<¹⁰>-androsten ab, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet bei 6O⁰C und erhält 2,985 g (= 98,8%) eines Produktes vom F. = 198 bis 199°C. [α]!,⁰ = + 179±2° (c = 1%, Dioxan).

Das erhaltene Produkt ist identisch mit der in der Literatur beschriebenen Verbindung.

Beispiel 2*

Reduktion von 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor-zl⁴'⁹<¹⁰> -androstadien

IO

Man löst 10 g
19-nor-zl⁴'⁹<¹⁰'-androstadien in einer Mischung von 50 ecm Methanol und 140 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, die sich unter Stickstoffatmosphäre befindet, kühlt die erhaltene gelbe Lösung auf -7O⁰C, fügt 140 ecm flüssiges Ammoniak von —70⁰C zu und gibt dann im Verlauf von 10 Minuten 600 mg feingeschnitzeltes Lithium zu. Man rührt die auf — 70⁰C gehaltene Reaktionsmischung 10 Minuten, gießt dann in ein Gemisch von Eis und Wasser und rührt 2 Stunden. Man saugt das gebildete Produkt ab, das aus rohem na-Äthinyl-n/S-hydroxy-3-oxo-19-nowl⁵<¹⁰> -androsten besteht. F. = 183°C; [α]ί? = +122° (c = 1%, Dioxan); IR-Spektrum; Absorption bei 2,78, 3,1 und 5,82 πΐμ.

Beispiel 3

Reduktion von 17a-Äthinyl-17^-hydroxy-3-oxo-13/?-n-propyl-zl⁴'⁹<¹⁰>-gonadien

30

Man löst 10 g n
13/?-n-propyl-zl⁴'⁹(¹⁰>-gonadien in einer Mischung von 50 ecm Methanol und 140 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, die sich unter Stickstoffatmosphäre befinden, kühlt die erhaltene Lösung auf -7O⁰C, fügt 140 ecm flüssiges Ammoniak zu und gibt dann im Verlauf von 10 Minuten etwa 535 mg feingeschnitzeltes Lithium zu. Man rührt das Gemisch unter Kühlen auf etwa — 70⁰C etwa 10 Minuten, gießt dann in ein Gemisch von Wasser und Eis, rührt etwa 2 Stunden, saugt vom gebildeten Niederschlag ab, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet und erhält 9,657 g rohes na-Äthinyl-n^-hydroxy-S-oxo-D/S-n-propyl- <d⁵<¹⁰>-gonen, das man durch Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt. F. = 172°C. [a]f = +91° (c = o,"4%, Methanol).

Das Produkt ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Das als Ausgangsmaterial verwendete 17a - Äthinyl - Π β - hydroxy - 3 - oxo-13(8-n-propyl-zI⁴'⁹<¹⁽⁾'-gonadien wurde nach dem in der Patentanmeldung R 33058 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 223 375) beschriebenen Verfahren hergestellt.

60 Beispiel 4

Herstellung von 3-Oxo-17/3-hydroxy-
<d⁵<¹⁰)-östren durch Reduktion mit Calcium

In einen auf — 70⁰C gekühlten Dreihalskolben gibt man 80 ecm flüssiges Ammoniak und versetzt dann, indem man das Kühlbad weiter auf —60 bis -7O⁰C hält, mit einer Lösung aus 60 ecm Tetrahydrofuran und 40 ecm tert. Butanol. Man gibt dann bei —65 ⁰C unter Ausschluß von Luft 10 g 3-Oxo-17/S-hydroxy-z!⁴'⁹<¹⁰>-östradien zu und schließlich in kleinen Portionen 3,22 g Calcium.

Die Suspension nimmt eine braune metallische Farbe an. Man rührt 4 Stunden bei -7O⁰C und zersetzt dann den Überschuß an Reagenz durch vorsichtige Zugabe von 4 ecm Essigsäure. Das Gemisch entfärbt sich. Man schüttet es dann in 1000 ecm Eiswasser und rührt 15 Minuten. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Essigsäure und mit Eiswasser wäscht und bei 45 ⁰C trocknet.

Auf diese Weise erhält man 9,05 g 3-Oxo-17^-hydroxy-z!⁵<¹⁰> -östren, das bei 178 bis 180⁰C schmilzt.

Durch Anteigen bei 20⁰C mit Aceton und anschließendes Stehenlassen im Eisschrank isoliert man 84% der reinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 190⁰C; [a]f = +171±3° (c = 1%, Chloroform).

Beispiel 5

Herstellung des Acetats von
3-Keto-17|S-hydroxy-zi⁵<¹⁰>-östren

In einen Dreihalskolben gibt man unter Edelgasatmosphäre 80 ecm flüssigen Ammoniak und kühlt auf —60 bis —70⁰C und versetzt dann mit 60 ecm Tetrahydrofuran und 40 ecm tert. Butanol.

Man hält die Temperatur auf —65 ⁰C und fügt 0,040 g Lithium zu. Das Reaktionsgemisch färbt sich blau. Man versetzt dann mit 11,5 g 3-Keto-17/9-acetoxy-östra-J⁴'⁹(¹⁰»-dien. Das Gemisch entfärbt sich und wird klar. Man fügt dann in kleinen Portionen 770 mg Lithium innerhalb 2 Stunden zu. Dann säuert man bei -65⁰C mit 3 ecm Essigsäure an, rührt 15 Minuten und schüttelt dann in 11 Eiswasser. Das Reaktionsprodukt fällt aus und kristallisiert schnell aus. Man trennt es durch Filtration ab, nutscht ab, wäscht es mit Eiswasser, mit 10%iger Essigsäure und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man trocknet bei 45°C und erhält 10,48 g Rohprodukt, ent. sprechend einer Ausbeute von 91%.

Durch Dünnschichtchromatographie läßt sich die Anwesenheit von 17/?-Hydroxy-3-keto-zl⁵(¹⁰>-östren und von 17/?-Acetoxy-3-keto-zJ⁵<¹⁰>-östren in etwa gleichen Anteilen nachweisen.

Das UV-Spektrum zeigt lediglich eine sehr schwache Absorption bei 234 ηΐμ (3-Keto-zl⁴) und bei 303 ηΐμ (3-Keto-/l⁴'⁹(¹⁰)), was praktisch die vollständige Abwesenheit von nicht reduziertem Ausgangsprodukt anzeigt. Das Rohprodukt besitzt einen Drehwert von [<z]_D = +115±2° (c = 1%, Chloroform). (Das rohe Acetat besitzt einen Drehwert von +155°.)

Das Produkt wird wieder aufgelöst in 20 ecm Pyridin und dann mit 10 ecm Essigsäureanhydrid versetzt.

Man setzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden in ein Wasserbad von 6O⁰C. Dann schüttet man die klare Lösung in ein Gemisch aus Wasser und Eis, trennt den Niederschlag ab, nutscht ab, wäscht mit Wasser und löst dann erneut in 200 ecm Äther. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, die Ätherphase gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Schütteln mit Aktivkohle entfärbt und dann bis zum Beginn der Kristallisation destilliert. Man

versetzt dann mit 80 ecm Isopropyläther und kühlt eine Nacht mit Eis. Man isoliert 9,25 g Acetat des 17ß- Hydroxy- 3- keto - zd⁵<¹⁰> - östrens, das bei 140⁰C schmilzt.

Umkristallisation aus Äther ändert den Schmelzpunkt nicht.

Das UV-Spektrum zeigt einen Gehalt an konjugiertem Keton, unter 1% an.

Das Acetat von 17ß-Hydroxy-3-keto-zl⁵<¹⁰>-östren ergibt sich in Form von quadratischen Prismen, die sehr gut löslich sind in Aceton und Chloroform, wenig löslich in Äther und Alkohol und unlöslich in Wasser.

F. = 140⁰C; [a]o = +155° (c = 0,5%, Chloroform). Analyse: Ca₀H₂₈O₃ = 316,42.

Berechnet... C 75,9%, H 8,9%;

gefunden ... C 76,1%, H 9,1%.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5(1O)-Dehydrosteroiden der allgemeinen Formel

OX

20

30

worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, insbesondere einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, X Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und Y Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 oder 2 Koh-

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lenstoffatomen, insbesondere einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylfest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende z!⁴'⁹<¹⁰>-Dienverbindung der Reduktion durch ein Alkalimetall oder Calcium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und einem Protonendonator unterwirft und ein etwa erhaltenes 5(lQ)-Dehydro-17ß-hydroxy-steroid gegebenenfalls durch Einwirkung eines funktioneilen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in bekannter Weise reacyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen geringen Überschuß des eingesetzten Metalls, bezogen auf die zu reduzierende Verbindung, anwendet, wobei die verwendete Menge 3 Atome Metall pro 1 Molekül Steroid nicht übersteigt und vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,5 Atomen liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonendonator einen niederen aliphatischen Alkohol verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines aliphatischen oder cyclischen Äthers als zusätzliches Lösungsmittel arbeitet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa —80' und — 30⁰C, vorzugsweise zwischen —70 und —6O⁰C, vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Oxo-17/?-hydroxy-19-nor-zl⁴'⁹<¹⁰>-androstadien, 17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-3-oxo-19-nor-zl⁴.⁹<¹⁰>-androstadien oder 17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-3-oxo-13/3-n-propyl-zl⁴'⁹(¹⁰> -gonadien verwendet.

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