DE1212680B - Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren, Pollen-Antigene enthaltenden Impfstoffes - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren, Pollen-Antigene enthaltenden Impfstoffes

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DE1212680B
DE1212680B DEC26768A DEC0026768A DE1212680B DE 1212680 B DE1212680 B DE 1212680B DE C26768 A DEC26768 A DE C26768A DE C0026768 A DEC0026768 A DE C0026768A DE 1212680 B DE1212680 B DE 1212680B
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antigens
pollen
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Eric Loren Nelson
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    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35Allergens
    • A61K39/36Allergens from pollen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren, Pollen-Antigene enthaltenden Impfstoffes Die Verwendung von Antigenen zur Immunisierung gegen bestimmte Krankheiten ist bekannt. Antigene werden auch verwendet, um die Empfindlichkeit allergischer Personen herabzusetzen. Durch Verabreichung von Antigenen werden im Körper Antikörper erzeugt, die speziell mit den ihre Bildung anregenden Antigenen reagieren können. Antikörper bewirken einen wachsenden Widerstand gegenüber schädlichen Wirkungen von infektiösen Mitteln und die Überwindung einer Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen allergieerzeugenden Stoffen. Antikörper tun dies durch Bildung von Komplexen mit dem entsprechenden Antigen oder infektiösen Mitteln; derartige Komplexe sind normalerweise harmlos, aber wenn sie in bestimmten Mengen gebildet werden, können sie sehr toxisch sein. Die Antigentherapie ist mit dem Risiko verbunden, daß der Patient infolge eines vorhergehenden überempfindlichen Zustandes sehr heftig auf das entsprechende Antigen reagieren kann. Überempfindlichkeiten können je nach der Natur des reizenden Antigens, der Natur der physiologischen Reizbeantwortung und anderer Faktoren in verschiedene Arten aufgeteilt werden. Die Erfindung betrifft die Verminderung der durch die Wechselwirkung eines Antigen-Antikörper-Komplexes mit dem Wirtsgewebe hervorgerufenen Überempfindlichkeit. Derartige Überempfindlichkeiten können in Form eines allgemeinen Körperschocks oder örtlicher Reaktionen vorliegen, je nach der Berührung zwischen dem Antigen-Antikörper-Komplex mit dem Wirtsgewebe und der Konzentration des verwendeten Antigen-Antikörper-Komplexes. Derartige überempfindliche Reaktionen sind bekannt als anaphylaktischer Schock oder Arthus-Phenomen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, kann der empfindliche Patient einen Schock erleiden, und in schweren Fällen kann der Tod erfolgen. Wenn die Reaktion zwischen dem Antigen-Antikörper-Komplex und dem Wirtsgewebe örtlich auftritt, ist die resultierende Üb erempfindlichkeit nicht so gefährlich, als wenn ein anaphylaktischer Schock eintritt, aber sie ist trotzdem beschwerlich. Beispiele für schnellauftretende örtliche Überempfindlichkeiten sind Asthma, Heuschnupfen, Konjunctivitis (Bindehautentzündung) und Exzeme.
  • Derartige Störungen resultieren aus der Reaktion der Antigen-Antikörper-Komplexe mit dem Wirtsgewebe in dem vermutlich am meisten befallenen Bereich.
  • Da bei Verabreichung von Antigenen oder Drogen, besonders an allergische Personen, ein anaphylaktischer Schock auftreten kann, hat man diese in der Praxis in Form langsam steigender, sehr kleiner Dosen verabreicht, um die Möglichkeit einer Einführung von zu hohen Dosen von Antigen in den Blutkreislauf, die mit im Blut vorhandenen Antikörpern reagieren können, zu verhindern. Antigen-Antikörper-Komplexe, die in Gegenwart überschüssiger Antigene gebildet werden, verursachen einen anaphylaktischen Schock.
  • Aus dem gleichen Grund hat man in der Praxis die Antigene subkutan oder intramuskulär verabreicht, so daß die Antigene langsam und nacheinander und nicht schnell, wie es bei intravenöser Verabreichung der Antigene der Fall sein würde, aus dem Injektionsbezirk in den Blutstrom eingeführt werden.
  • Während die subkutane und intramuskuläre Verabreichung von Antigenen eine gewisse Kontrolle über eine zu schnelle Einführung von Antigenen in den Blutkreislauf bietet, ist eine solche Kontrolle nicht ausreichend bei der Verabreichung üblicher wäßriger Antigen-Injektionen. Es wurde gefunden, daß in vielen Fällen eine subkutane oder intramuskuläre Verabreichung von wäßrigen Antigen-Injektionen zu einem anaphylaktischen Schock geführt hat. Es wurde vorgeschlagen, statt der wäßrigen Antigen-Injektionen Emulsionen von Antigen in verschiedenen Ölen zu verwenden, da ein langsameres Freisetzen von Antigenen aus dem Injektionsbezirk in den Blutkreislauf erfolgt. Während Ölemulsions-Antigen-Injektionen dazu dienen, ein langsameres Freisetzen von Antigenen aus dem Injektionsbezirk in den Blutkreislauf zu bewirken als wäßrige Injektionen, sind sie von einem Nachteil begleitet. Die Öle sind im Gegensatz zu Wasser Fremdsubstanzen für den Körper und können beträchtliche Reizungen hervorrufen. Öle und Wachse sind auch toxisch und können carcinogen wirken. Wie im Fall der Verabreichung wäßriger Antigen-Injektionen garantiert die Verwendung emulgierter Antigen-Injektionen nicht den Schutz gegenüber dem anaphylaktischen Schock. Der Grund dafür besteht darin, daß bei jeder Art von Injektionen die Antigene letztlich in solcher Form in den Blutkreislauf gelangen, daß sie mit darin vorhandenen Antikörpern reagieren und einen Antigen-Antikörper-Komplex bilden können, der wiederum einen anaphylaktischen Schock verursachen kann.
  • Ziel dieser Erfindung ist die Schaffung neuer Antigen-Injektions-Zusammensetzungen, die die gewünschte therapeutische Wirkung ausüben, wenn sie Menschen verabreicht werden, die aber keine Überempfindlichkeit bewirken können.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffe bewirken, daß bei Injektion in den Körper Antigene in den Blutkreislauf eingeführt werden, die nicht reizende schützende Mittel enthalten, wodurch die Reaktion mit Antikörpern im Blutkreislauf verhindert wird.
  • Diese geschützten Antigene können vom Blutserum durch die Zellen des retikuloendothelialen Systems (d. h. Zellen der Leber, Milz, Lunge usw., die phagocytische Eigenschaften besitzen) aufgenommen werden.
  • Die Aufnahme derartiger geschützter Antigene durch diese Zellen ist bekanntlich für die nachfolgende Entwicklung von Antikörpern durch den Körper, die in den Blutkreislauf freigesetzt werden, erwünscht.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren, Pollen-Antigene enthaltenden Impfstoffes aus antigen wirkenden Pollen-Extrakten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Extrakte mit einem zellplasmatischen Protein und einer sauren Substanz, nämlich Desoxyribonucleinsäure, Ribonucleinsäure, Thymudillinsäure, Sialinsäure, Glycoprotein, Heparin oder Gummiarabikum, inkubiert.
  • Eine Form von erfindungsgemäß hergestellten injizierbaren Antigen-Impfstoffen, die die erforderlichen Eigenschaften aufweisen, sind wäßrige, Antigenteilchen enthaltende Suspensionen, die eine poröse Masse, die Antigene enthält, umfassen. Diese können durch Mischen von Hämoglobin (Zellauflösungsprodukt von gewaschenen Erythrozyten), Antigenen und Desoxyribonucleinsäure in geeigneten Konzentrationen zur Bildung einer verdünnten Lösung und Inkubieren der Lösung bei 37"C gebildet werden, wodurch kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser von 1 bis 10 Mikron erhalten werden.
  • Bei der Herstellung der beschriebenen Teilchen reagieren Hämoglobin und Desoxyribonucleinsäure unter Bildung einer porösen Masse, in der die Antigene eingeschlossen sind. Außer Hämoglobin können andere Proteine enthaltende Substanzen, wie zellplasmatische Proteine, Gelatine, Kasein, Globulin und ähnliche Proteinsubstanzen zur Bildung der Antigenteilchen verwendet werden. Außer Desoxyribonucleinsäure können andere Substanzen, wie Ribonucleinsäure, Thymudillinsäure, Sialinsäure, Glykoprotein, Glykoside, Heparin, Gummiarabikum und andere Kohlehydrate, und eine Vielzahl von Polyanionen, Polykationen und Polyelektrolyten zur Reaktion mit Hämoglobin und ähnlichen Protein- substanzen unter Bildung einer porösen Masse verwendet werden.
  • Wenn Antigenteilchen enthaltende, injizierbare Impfstoffe in den Blutkreislauf eingeführt werden, wurde gefunden, daß die das Antigen einschließende poröse Masse das Antigen vor der Bildung löslicher Komplexe mit im Blutkreislauf vorhandenen Antikörpern schützt.
  • Dies verhindert einen eventuellen anaphylaktischen Schock, der auf derartige Antigen-Antikörper-Komplexe zurückzuführen wäre. Die Antigenteilchen im Blutkreislauf müssen vom Blutkreislauf durch die Zellen des retikuloendothelialen Systems aufgenommen werden. Wenn die Antigene in der porösen Masse dieser Teilchen von den Zellen des retikuloendothelialen Systems aufgenommen werden, rufen sie einen hohen Spiegel von Antikörpern hervor, die in dem Blutkreislauf freigesetzt werden. Das Vorliegen großer Mengen von Antikörpern dient zum Schutz des Patienten vor einem Schock bei nachfolgender Aussetzung an Antigene. Ein solcher Patient hat dann eine herabgesetzte Empfindlichkeit.
  • Es wurde gefunden, daß die Verwendung der genannten Antigenteilchen den weiteren Vorteil hat, daß die poröse Masse, in der die Antigene enthalten sind, nicht reizt und im Gegensatz zu Ölemulsionen die Entwicklung von Reizungen weder verursacht noch begünstigt.
  • Da bei Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen die Antigene im Blutkreislauf nicht fähig sind, lösliche Komplexe mit den darin vorhandenen Antikörpern zu bilden, können die Injektionszusammensetzungen nicht nur subkutan oder intramuskulär, sondern auch intravenös verabreicht werden. Dies ist ein bemerkenswerter Fortschritt in der Antigentherapie, da, wie vorher ausgeführt, Antigene Wegen der raschen Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen im Blutserum, die zum anaphylaktischen Schock führt, bisher nicht intravenös verabreicht werden konnten.
  • Erfindungsgemäß ist es nun möglich, eine wirksame Antigentherapie für überempfindliche Personen anzuwenden, ohne diese Personen dem Risiko des anaphylaktischen Schocks auszusetzen. Es ist sehr überraschend und unerwartet, daß Antigene an überempfindliche Personen in beträchtlichen Mengen verabreicht werden können, ohne einen anaphylakfischen Schock zu verursachen. Bisher konnten überempfindliche Personen entweder keine Antigentherapie erhalten, oder es war, wenn eine Antigentherapie angewendet wurde, erforderlich, die Antigene in sehr kleinen Dosen zu verabreichen. Selbst unter solchen Vorsichtsmaßnahmen bestand noch die Gefahr des anaphylaktischen Schocks.
  • Die erfindungsgemäßen Impfstoffe sind z. B. zur Behandlung von jahreszeitlich auftretendem Heuschnupfen geeignet.
  • Bekanntlich wird das jahreszeitlich bedingt auftretende Heufieber vor allem durch Pollen, z. B. Pollen von Timothy, Roggen, Mai- oder Junigras sowie Kreuzkraut und andere Kräuter, verursacht. Zur Immunisierung gegen Heufieber verabreicht man nach dem üblichen Verfahren dem Patienten vor Anfang der Pollensaison eine Serie von langsam ansteigenden, sehr kleinen Dosen eines Pollenextrakts, gegen den der Patient empfindlich ist. Die Injektionen werden zeitlich so eingestellt, daß sie eben vor Beginn der Pollensaison den Höhepunkt erreichen, in der Hoffnung, daß genügend Antikörper gebildet werden, um das Antigen (Pollen) zu überwinden, mit dem der Patient im Laufe des Sommers in Berührung kommt. In ähnlicher Weise können andere Antigentherapien durchgeführt werden.
  • Es folgt ein Beispiel zur Herstellung von Kreuzkrautpollenteilchen, die an Patienten verabreicht werden können, die vom Heufieber befallen sind. Derartige Antigenteilchen bewirken eine starke Verminderung der Überempfindlichkeit, wenn sie nach üblichen Injektionsverfahren an Patienten verabreicht werden, die gegenüber der Kreuzkrautpollentherapie überempfindlich sind.
  • Beispiel 1 0,05 Mol NaCl ......................... 117,0 ccm Kreuzkrautextrakt (1 mg Protein/ccm) (0,2 mg Stickstoff/ccm) ................ 15,0 Hämoglobin*-Lösung (Einheit = 0,37).... 2,8 Desoxyribonucleinsäurelösung (15 mg/ccm) 15,0 pH eingestellt auf 4,8 mit 0,1 n-HCl ...... 1,0 150,8 Inkubation bei 37°C - 18 Stunden.
  • * Vom Menschen Die obengenannte injizierbare Pollen-Antigen-Zusammensetzung kann wie folgt an Menschen verabreicht werden: Eine einfache Injektion entweder intramuskulär in den Arm oder die Gesäßbacke oder subkutan in den Arm oder in das Bein. Die intramuskuläre Injektion sollte 1 ccm der Teilchensuspension mit einem Gehalt von 0,5 mg Kreuzkrautprotein pro Kubikzentimeter sein. Die subkutane Injektion sollte 0,2 com der Teilchensuspension mit einem Gehalt von 0,1 mg Kreuzkrautprotein betragen.
  • Die injizierte Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde an Menschen getestet mit Hilfe eines Ritztestes. Die dem Ritztest ausgesetzte Person zeigte eine sofortige starke Reaktion (7 cm Quaddel und Hof mit Verhärtung) auf 0,0025 mg Krenzkrautextraktprotein und zeigte überhaupt keine Reaktion auf die gleiche Menge Protein, das in den erfindungsgemäß hergestellten Teilchen enthalten war.
  • Mit diesem und dem in dem nachfolgenden Beispiel beschriebenen Impfstoff wurden Antikörpertiter von 1: 10 bis 1: 1000 erreicht.
  • Ein anderes Beispiel einer injizierbaren Pollen-Antigen-Zusammensetzung ist das folgende: Beispiel 2 0,05 Mol NaCl ........................ 117,0 ccm Kreuzkrautextrakt (1 mg Protein/ccm) (0,2 mg Stickstoff/ccm) ................ 15,0 Hämoglobin*-Lösung (Einheit = 0,37).... 2,8 Heparinlösung (5 mg/ccm) .............. 15,0 pH eingestellt auf 4,8 mit 0,1 n-HCl ,,,,,, 1,0 150,8 Inkubation bei 370 - 18 Stunden.
  • * Kaninchen Durch diese Erfindung ist es nunmehr möglich, die Antigen-Therapie ohne das Risiko des anaphylaktischen Schocks bei empfindlichen Patienten anzuwenden. Es können größere Dosen des Antigens an allergische Patienten verabreicht werden, als bisher möglich war, und es ist nicht mehr nötig, mehrfache Injektionen anzuwenden.
  • Beispiel 3 Thymudillinsäure ............... 1,3 mg 0,05 Mol NaCl ..................... 98 ccm 5 Einheiten Hämoglobin ............ 2,0 ccm Pollen-Antigen ..................... 10,0 mg pH ............................... 4,9 Inkubation bei 370 - 6 Stunden Beispiel 4 Sialinsäure ........................ 100 mg 0,05 Mol NaCl ..................... 97 ccm 4 Einheiten Hämoglobin ............. 2,0 ccm Pollen-Antigen ..................... 10,0 mg pH .............................. 4,8 Inkubation wie in den vorhergehenden Beispielen.
  • Beispiel 5 Glykoprotein ...................... 30 mg 0,05 Mol NaCl..................... 90 ccm 5 Einheiten Hämoglobin ............ 2,5 ccm Pollen-Antigen..................... 10,0 mg pH ............................... 4,9 Inkubation wie in den vorhergehenden Beispielen.
  • Beispiel 6 Gummiarabikum ................... 40 mg 0,05 Mol NaCl..................... 80 ccm 4 EinheitenHämoglobin ............ 1,6 ccm Pollen-Antigen ..................... 10,0 mg Inkubation wie in den vorhergehenden Beispielen.
  • Beispiel 7 Heparin .......................... 2,5 mg 0,05 Mol NaCl ..................... 98 ccm 5 Einheiten Hämoglobin ............ 2,0 ccm Pollen-Antigen..................... 10,0 mg Inkubation wie in den vorhergehenden Beispielen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren, Pollen-Antigene enthaltenden Impfstoffes aus antigen wirkenden Pollen-Extrakten, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man die Extrakte mit einem zellplasmatischen Protein und einer sauren Substanz, nämlich Desoxyribonucleinsäure, Ribonucleinsäure, Thymudillinsäure, Sialinsäure, Glycoprotein, Heparin oder Gummiarabikum, inkubiert.
DEC26768A 1961-04-17 1962-04-17 Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren, Pollen-Antigene enthaltenden Impfstoffes Pending DE1212680B (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2736223A1 (de) * 1976-08-17 1978-02-23 Pharmacia Ab Allergen enthaltende substanzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2736223A1 (de) * 1976-08-17 1978-02-23 Pharmacia Ab Allergen enthaltende substanzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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