AT228934B - Verfahren zur Herstellung injizierbarer Pollenantigene - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung injizierbarer Pollenantigene 
Die Anwendung von Antigenen zur Immunisierung gegen gewisse Krankheiten ist bekannt. Antigene werden auch dazu verwendet, allergische Personen unempfindlich zu machen. Durch Verabreichung von Antigenen werden im Körper sogenannte Antikörper gebildet, die spezifisch mit dem ihre Bildung stimulierenden Antigen reagieren können. Antikörper sind wirksam zur Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gegen schädliche Wirkungen infektiöser Mittel und bei der Überwindung der Empfindlichkeit gegen verschiedene Allergene. Die Antikörper bewirken dies, indem sie Komplexe mit dem jeweiligen Antigen oder infektiösen Mittel bilden. Diese Komplexe sind gewöhnlich unschädlich, wenn sie aber in gewissen Ausmassen gebildet werden, können sie ziemlich toxisch sein.

   Mit einer Antigentherapie ist das Risiko verbunden, dass der Behandelte heftig gegen das besondere Antigen auf Grund eines vorhergehenden Überempfindlichkeitszustandes reagiert. Die Überempfindlichkeit kann in viele verschiedene Arten unterteilt werden, je nach der Art des sie verursachenden Antigens, der Art der physiologischen Reaktion und andern Faktoren. Die Erfindung bezieht sich auf die Verminderung der unmittelbaren, durch Reaktion eines Antigen-Antikörperkomplexes mit Gastgewebe (host tissues) verursachten Überempfindlichkeit. Eine solche Überempfindlichkeit kann in Form eines allgemeinen systematischen Schocks oder in lokalen Reaktionen auftreten, je nachdem, auf welche Art der Kontakt zwischen Antigen-Antikörperkomplex mit dem Gastgewebe zustande kommt und welches die Konzentration des jeweiligen   Antigen-Antikörperkom-   plexes ist.

   Solche   Überempfindlichkeitsreaktionen   sind unter den Ausdrücken anaphylaktischer Schock oder Arthus-Phänomen bekannt. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, kann bei dem Behandelten eine Schockwirkung und, bei krassen Fällen, der Tod eintreten. Ist die Reaktion zwischen dem AntigenAntikörperkomplex und dem Gastgewebe lokalisiert, so muss die resultierende Hypersensibilität nicht so gefährlich wie bei einem anaphylaktischen Schock sein, sie ist aber nichtsdestoweniger unangenehm. 



  Beispiele lokaler unmittelbarer Überempfindlichkeiten sind Asthma, Heufieber, Konjunktivitis, Exzeme und resultieren aus   der Reaktion von Antigen-Antikörperkomplexen   mit Gastgewebe wahrscheinlich in den am meisten betroffenen Teilen. 



   Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks bei der Verabreichung von Antigenen oder Drogen insbesondere an allergische Personen ist man so verfahren, diese Produkte in Form von allmählich sich erhöhenden sehr geringen Dosen zu verabreichen, um die Möglichkeit auszuschalten, in das zirkulierende Blutserum eine zu hohe Dosis von Antigenen, die mit den im Blut vorhandenen Antikörpern reagieren können, einzubringen.   Antigen-Antikörperkomplexe   führen, wenn sie in Gegenwart von überschüssigem Antigen gebildet werden, zu einem anaphylaktischen Schock. Aus demselben Grund wurden die Antigene auch subkutan oder intramuskulär verabreicht, so dass die Antigene langsam und allmählich in den Blutstrom von der Injektionsstelle aus eindringen konnten und nicht schnell, wie es der Fall wäre, wenn die Antigene intravenös verabreicht werden würden. 



   Obgleich die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung eine gewisse Kontrolle darüber gibt, dass die Antigene nicht zu schnell in den zirkulierenden Blutstrom eindringen, hat sich diese Kontrolle bei der Verabreichung konventioneller wässeriger Antigeninjektionen als unzulänglich erwiesen. Es hat sich erwiesen, dass in vielen Fällen die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung wässeriger Antigeninjektionen zu einem anaphylaktischen Schock führt. Es wurde vorgeschlagen, an Stelle wässeriger Antigeninjektionen Emulsionen des Antigens in verschiedenen Ölen zu verwenden, weil die Antigene auf diese Weise weniger schnell in den Blutkreislauf eindringen. Obgleich dies tatsächlich der Fall ist, ist ein an- 

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 sonen anzuwenden, ohne diese Personen dem Risiko eines anaphylaktischen Schocks auszusetzen.

   Es ist ziemlich überraschend und war nicht zu erwarten, dass Antigene sicher hypersensiblen Personen in bedeutenden Mengen ohne Auftreten eines anaphylaktischen Schocks verabreicht werden können. Bisher konnte bei überempfindlichen Personen eine Antigentherapie entweder überhaupt nicht angewendet werden oder man konnte das Antigen in nur übermässig geringen Dosierungen verabreichen und trotz dieser Vorsichtsmassnahme bestand immer die Gefahr eines anaphylaktischen Schocks. 



   Um die Anwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzung hinsichtlich der Verminderung der anaphylaktischen Überempfindlichkeit bei Menschen zu erläutern, wird die Verwendung von Pollenantigenen bei der Behandlung von saisonbedingtem Heufieber beschrieben. Es wird in diesem Zusammenhang darauf verwiesen, dass die vorliegende Methode grundsätzlich bei jeder Antigentherapie anwendbar ist. 



   Bekanntlich wird saisonbedingtes Heufieber vorwiegend durch Pollen, beispielsweise durch Pollen von Timotheusgras, Spitzgras, Mai- und Junigras sowie Jakobskreuzkraut und andern Kräutern im Herbst verursacht. Zur Immunisierung gegen Heufieber erfolgt die Verabreichung gewöhnlich vor dem Beginn der Pollenzeit in Form einer Reihe allmählich grösser werdender sehr geringer Dosen eines Extraktes der Pollen, gegen die der Patient empfindlich ist. Die Injektionen werden zeitlich so eingeteilt, dass die höchste Gabe knapp vor Beginn der Pollensaison erreicht wird, wobei man hofft, dass genügend Antikörper gebildet werden, um die während des Sommers vorkommenden Antigene (Pollen) zu überwinden. 



   In der Folge ist ein Beispiel für die Herstellung von Spitzgraspollenteilchen, welche an Patienten, die an Heufieber leiden, verabreicht werden können. Wenn solche Antigenteilchen an Patienten, die gegen eine Spitzgraspollentherapie überempfindlich sind, durch herkömmliche Injektionen verabreicht werden, tritt eine schwere Reduktion an der Überempfindlichkeit ein. 



    Beispiel l :    
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 0, <SEP> 05 <SEP> Mol <SEP> NaCl <SEP> 117, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> Spitzgrasextrakt <SEP> (1 <SEP> mg <SEP> Protein/ml)
<tb> (0, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> Stickstoff/ml) <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> menschlichem <SEP> Hämoglobin
<tb> (Einheit <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 37) <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> DNS-Lösung <SEP> (5mg/ml) <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> PH <SEP> eingestellt <SEP> auf <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> mit <SEP> 0, <SEP> 1n-HCl. <SEP> 
<tb> 



  150, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Incubation <SEP> bei <SEP> 370C <SEP> - <SEP> 18 <SEP> h
<tb> 
 
Die oben beschriebene injizierbare   Pollenantigenzusammensetzung   kann Menschen wie folgt verabreicht werden :
Eine einzige Injektion intramuskulär in den Arm oder in die Gesässbacke oder subkutan in den Arm oder in das Bein. Die intramuskuläre Injektion soll eine 1   ml-Suspension   der Teilchen mit einem Gehalt von 0, 1 mg Spitzgrasprotein/ml sein ; subkutan 0, 2 ml mit einem Gehalt von 0, 1 ml Spitzgrasprotein. 



   Die   Injektionszusammensetzung   nach Beispiel 1 wurde beim Menschen mittels des Reiztests (scratch test) geprüft. Die dem Reiztest unterzogene Person zeigte eine unmittelbare heftige Reaktion (7 cm Ausschlag und Schwellung mit Erhärtung) gegen   0, 0025 mg Spitzgraspollenextrakt   und überhaupt keine Reaktion gegen dieselbe Menge an in Teilchen enthaltenem Protein. 



   Eine andere Zusammensetzung eines injizierbaren Pollenantigens ist im nachfolgenden Beispiel beschrieben. 



   Beispiel 2 : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 0, <SEP> 05 <SEP> Mol <SEP> NaCl <SEP> 117, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> 
<tb> Jakobskreuzkrautextrakt <SEP> (1 <SEP> mg <SEP> Protein/ml)
<tb> (0, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> Stickstoff/ml) <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> Kaninchen-Hämoglobin
<tb> (Einheit <SEP> =0, <SEP> 37) <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Heparin-Lösung <SEP> (5 <SEP> mg/ml) <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> PH <SEP> eingestellt <SEP> auf <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> mit <SEP> 0, <SEP> ln-HCl <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 150, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Incubation <SEP> bei <SEP> 37 C-18 <SEP> h
<tb> 
 

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Durch die Erfindung wird es möglich, die Antigentherapie an empfindlichen Patienten ohne das Risiko eines anaphylaktischen Schocks anzuwenden.

   Es können demnach grössere Dosierungen an Antigenen an allergische Personen verabreicht werden, als bisher möglich war, und es ist dadurch die Notwendigkeit der Anwendung einer Vielzahl von   Injektionen weggefallen.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung injizierbarer Pollenantigene, welche keine Überempfindlichkeitsreaktion verursachen, dadurch gekennzeichnet, dass die Antigene durch Vermischen mit einer Proteinkomponente wie vorzugsweise Hämoglobin sowie einer damit reaktionsfähigen Säurekomponente wie vorzugsweise Desoxyribonucleinsäure und Bebrüten während vorzugsweise 18 h bei   370C   in kugelige Teilchen einer schwammigen Masse von etwa 1 bis 10 Mikron Durchmesser eingeschlossen werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Antigen Jakobskreuzkraut-Extrakt (ragweed-extract) ist.