DE1212552B - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-alpha-aminosaeureamiden und -peptiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4207VW PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

C07d

Deutsche Kl.: 12 q-6/01

Nummer: 1212 552

Aktenzeichen: F 41366IV b/12 q

Anmeldetag: 26. November 1963

Auslegetag: 17. März 1966

Es wurde gefunden, daß man N-Acyl-a-aminosäureamide bzw. -peptide der allgemeinen Formel I

R¹ R²

R³—CO- NH--C — CO — NH- R⁴ * erhält, wenn man

A. Derivate von ^-Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel II

R⁶ — CH- CH- X

I I

NH, R⁶

II

worin R⁵ und R^e Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, einen Arylrest oder einen Rest COOR', in dem R' Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeutet und X eine Cyan-, eine Carboxyalkyl-, eine Carboxyaral-, eine Alkylsulfonyl- oder eine Arylsulfonylgruppe bedeutet und wobei X auch zusätzlich unter Bildung eines Ringes mit R⁵ oder R^e verbunden sein kann, gleichzeitig mit

B. einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III

R¹ — CO — R^a III

worin R¹ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 C-Atomen, der auch durch Chlor, Keto-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Carbalkoxy-, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert sein und auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatome enthalten kann, bedeutet und R² für Wasserstoff oder einen C₁- bis C₄-Alkylrest steht, mit

C. einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

R³ —COOH IV

worin R³ für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 C-Atomen, der durch Halogen, Azido-, Nitro-, Carbalkoxy- oder durch mit Schutzgruppen versehene Aminogruppen substituiert sein kann und auch Stickstoff als Heteroatom enthalten kann, steht und mit

Verfahren zur Herstellung von
N-Acyl-a-aminosäureamiden und -peptiden

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen

As Erfinder benannt:

Dr. Ivar Ugi, Leverkusen-Schlebusch;

Dr. Klaus Offermann, Köln-Flittard

bei Temperaturen zwischen —70 und +80° C in ao einem Lösungsmittel umsetzt, die erhaltenen Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel VI

R¹ R²

\ /
_a5 R³ — CO- N™C — CO—NH- R⁴

R5_cH —CH-COOR VI

R⁶

worin R¹ bis R⁶ die bereits angegebene Bedeutung haben, isoliert und diese

E. bei Temperaturen zwischen —40 und +5O⁰C in einem Lösungsmittel durch Behandeln mit starken Basen verseift und die N-Acyl-oc-aminosäurederivate der allgemeinen Formel I isoliert.

D. einem Isonitril der allgemeinen Formel V

R⁴ —N = C

worin R⁴ eine gegebenenfalls in α-Stellung durch Carbonester- oder Carbonamidogruppen substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet,

Als jS-Aminosäurecarbonester bzw. -nitrile können für das erfindungsgemäße Verfahren z. B. eingesetzt werden: jS-Alanin-methyl-, -äthyl-, -η-butyl-, -cyclohexyl- und -benzylester, /J-Aminobuttersäure-äthylester, ß-Amino-n-butyronitril, L-Asparaginsäure-diäthylester, D- und D^-ß-Aminohydrozimtsäure-äthylester, l-(oc-Aminoäthyl)-D-campfer, 3-Aniino-tetrahydro-thiophen-S-dioxid.

Als Carbonylverbindungen können z. B. eingesetzt werden: Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzyloxy- und Benzylmercaptoacet-aldehyd, Propionaldehyd, ß-Methylmercapto-propionaldehyd, /3-Carbäthoxy-propionaldehyd, n- und iso-Butyraldehyd, a-Methyl-n-butyraldehyd, n- und iso-Valeraldehyd, a,y-Diäthylcrotonaldehyd, Hexahydrobenzaldehyd, Cyclohexen-3-alde-

609 538/399

i 212 552

3 4

hyd, Glycidaldehyd, Phenyl-acetaldehyd, p-Hydroxy- Die Zwischenverbindung wird meist durch Ver-

phenylacetaldehyd, Hydrotropaaldehyd, Hydrozimt- dampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Um-

aldehyd, Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Vanillin, kristallisieren isoliert. Die isolierte Zwischenverbin-

oi- und /S-Naphthaldehyd, α-Thiophenaldehyd, Fur- dung kann dann z. B. in einem der genannten Lösungs-

furol, ß-Indolyl-acetaldehyd, Azido-acetaldehyd, -pro- 5 mittel gelöst werden und bei Temperaturen zwischen

pion-, -butyr-, -valer-, -capron-aldehyd, Carbobenz- —40 und +50°C mit einer starken Base behandelt

oxy-amino- und -acetamino-acetaldehyd, Aceton, Me- werden. Als starke Basen können für das erfindungs-

thyläthylketon, Methylamylketon, 3,4-Dimethoxy-ben- gemäße Verfahren z. B. Alkalihydroxide wie Natrium-

zylmethylketon, p-Chlor-acetophenon, Cyclohexanon, hydroxid, Kaliumhydroxid, Alkaliamide wie Natrium-

/?-Tetralon. io amid, Alkalialkoholate wie Natriummethylat, Na-

AIs Carbonsäurekomponenten können beispielsweise triumäthylat oder Kalium-tert.-butylat verwendet wer-

verwendet werden: Geradkettige oder verzweigte den.

Alkan-, Cycloalkan-, Halogenalkan-, Alken-, Cyclo- Bei Verwendung optisch aktiver Aminkomponenten

alken-, Aralkyl-, Aralkenyl- und Arylcarbonsäuren, ist es bei Wahl von geeigneten Reaktionsbedingungen,

wobei das Aryl auch substituiert sein kann, ferner 15 die sehr stark von der gerade betrachteten Reaktion

Azidocarbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren und N-ter- abhängen, möglich, die Reaktion so zu führen, daß

minal geschützte Aminosäure und Peptide, wobei als durch asymmetrische Induktion von den möglichen

Schutzgruppen Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aroxycarb- diastereomeren Endprodukten bevorzugt nur eines

onyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Phthalyl-, 1-Me- gebildet wird.

thyl-2-carbäthoxyäthenylgruppen verwendet werden 20 Die erhaltenen N-Acyl-a-aminosäureamide bzw.

können. -peptide können beispielsweise als Eindickmittel für

Insbesondere können die folgenden Verbindungen Lacke oder als Weichmacher für Polyvinylchlorid ververwendet werden: Ameisensäure, Essigsäure, Chlor- wendet werden,
essigsäure, Bromessigsäure, Trifluoressigsäure, Azido- BeisDiel 1
essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, n- und Iso- 35 -· ^p

buttersäure, Methacrylsäure, a-Bromisovaleriansäure, N-Benzoyl-N-(a-phenyl-/S-äthoxycarbonyl-äthyl)-

Laurinsäure, Stearinsäure, Phenylessigsäure, p-Nitro- valin-N'-tert.-butylamid

zimtsäure, Benzoesäure, Phthalsäuremonomethylester, '
Nicotinsäure und insbesondere a-Acylaminocarbon-

säuren wie Formylglycin, Trifluoracetylglycin, ter.- 3<> '

Butoxycarbonylglycin, Carbobenzoxyglycin, Phthalyl- ^c6^Hs — CU-JN-CM — CU-JNH-C(CH₃J₃

glycin, Acetyl-sarcosin, Carbobenzoxy-L-alanin, Tri- I

fluoracetyl- oder tert. - Butoxycarbonyl - methionin, QH₅ — CH—CH₂—CO₂C₂H₅

Formyl-L- und D-valin, Formyl-L-leucin, Ditrifluor- _TT . . . . . , ,

acetyl-ornithin, Dicarbobenzoxy-lysin, N-Carbobenz- 35 Umsetzung von D-^Amino-hydrozimtsaure-athyl-

oxy-L-glutaminsäure-«- oder -y-benzylester, Carbo- ^{ester mit} Isobutyraldehyd, Benzoesäure und tert.-

benzoxy-L-asparagin und -L-glutamin, S-Benzyl-N-car- -Butylisocyamd

bobenzoxy - L - cystein, Carbobenzoxy - L - serin und . 6,46 g (33,5 mMol) D-ß-Amino-hydrozimtsäure-

-L-threonin, N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin, äthylester [<%]§* = +14,9⁰C (horn.), 10,22 g (84 mMol)

N-Trifiuoracetyl-L-phenylalanin, N-Formyl-L-tyrosin, 40 Benzoesäure und 2,42 g (33,6 mMol) Isobutyraldehyd

N-Acetyl-D- und -L-tryptophan, N-Carbobenzoxy-N'- in 20 ecm absolutem Äthanol werden bei 0⁰C unter

nitro-L-arginin, N-Carbobenzoxy-histidin, N-Carbo- Rühren tropfenweise mit 4 ecm (etwa 35 mMol) tert.-

benzoxy-L-prolin und -hydroxyprolin, Carbobenz- Butylisocyanid versetzt. Man läßt den Ansatz noch

oxy- oder Phthalyl-glycylglycin, Carbobenzoxy-L-alan- 15 Stunden bei 0° C stehen und zieht dann das Lösungs-

yl-L-leucin, Formyl-glycyl-valylglycin. 45 mittel im Vakuum bei Raumtemperatur soweit wie

Als Isonitrile können beispielsweise eingesetzt möglich ab. Der Rückstand wird in 50 ecm Benzol

werden: Äthyl-, n- und iso-Propyl-, Allyl-, η- und gelöst und mit 2n-Salzsäure sowie 2 n-Natronlauge

tert.-Butyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Benzyl-, Phe- geschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen

nyl-, 2,6-Xylyl- und p-Methoxyphenyl-isocyanid, Iso- Phase mit Magnesiumsulfat wird das Benzol wieder

cyanessigsäure-tert.-butylester, d,l- und L-oc-Isocyan- 50 abgezogen. Die farblose, hochviskose Substanz wird

isovaleriansäure-methyl- und -äthylester, a-Isocyan- in Petroläther (90 bis 100⁰C) aufgenommen und die

«-methyl-valeriansäure-methyl- und -tert-butylester, Lösung in einer Petrischale offen stehengelassen. Auch

N-ot-Isocyan-isovaleryl-valinmethylester. in 4 Wochen tritt keine vollständige Kristallisation ein.

Als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Ver- Die halbfeste Masse wiegt 13,95 g (92%).

fahren sind beispielsweise geeignet: Methanol, Äthanol, 55 Ein Versuch mit optisch inaktivem Aminoester

Butanol, Methylenglykol, Äthylenglykol, Dimethyl- lieferte ein gut kristallisierendes Produkt, aus dem das

formamid, Formamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Analysenpräparat gewonnen wurde.

Chloroform, Benzol, Toluol, Essigester, Tetrahydro- Schmp. 150 bis 150,5⁰C (Petroläther).

furan, Dioxan und Diäthyläther. CHNO Γ452 6)

Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, 60 ²I₁ ^3δ ,^{2 4} L L _r.

daß man das ,Ö-Aminocarbonsäurederivat, das Keton, Berechnet ... C 71,65, H 8,02, N 6,19;

die Carbonsäure und das Isonitril in ungefähr äqui- gefunden ... C 71,42, H 7,86, N 6,06.

valenten Mengen in einem der genannten Lösungs- +., „ , . ^_T „ , , , .

mittel bei Temperaturen zwischen -70 und +8O⁰C Überfuhrung in N-Benzoyl-(D bzw. L)-vahn-tert.-

vereinigt. Das /3-Aminocarbonsäurederivat und das g₅ butylamid

Keton können auch in Form der aus diesen beiden Zu 3,90 g (81 mMol) des halbfesten Rohproduktes Komponenten erhaltenen Schiffschen Base eingesetzt in 5 ecm absolutem Äthanol gibt man auf einmal

werden. 15 ecm einer aus 600 mg (26,1 mMol) Natrium be-

reiteten Alkoholatlösung und sorgt durch kräftiges Schütteln für schnelle Durchmischung. Schon nach 15 Sekunden beginnt das Reaktionsprodukt sich abzuscheiden. Nach 2 Minuten wird es mit 100 ecm Wasser, das mit der zur Neutralisation notwendigen Menge Salzsäure angesäuert ist, völlig ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Die 48 Stunden im Exsikkator über Calciumchlorid getrocknete Substanz wird anschließend mit 30 ecm Äther gewaschen.

Menge: 2,35 g (99%) Schmp. 228 bis 231°C.
[oc\f = -17,0°C (c = 2, CHsCOOH/CHClg, 1 + 1)

Das Antipodengemisch besteht zu 64% aus dem L-Valinderivat und zu 36% aus dem D-Valinderivat.

Beim Aufdestillieren der Ätherlösung konnten 0,84 g (55 %) Zimtsäureäthylester erhalten werden (durch IR-Spektrum identifiziert).

Beispiel 2

N-Acetyl-N-(o>phenyl-/?-äthoxycarbonyl-äthyl)-alanin-äthylamid

CH₃

CH, — CO — N — CH — CO — NH — C₂H,

C₆H₅ — CH ·—· CH₂ — COg — C₂H₅

Umsetzung von D^-ß-Amino-hydrozimtsäureäthylester mit Acetaldehyd, Essigsäure und
Äthylisocyanid

Zu 5,80 g(30,0 mMol)D,L-|3-Amino-hydrozimtsäureäthylester, 1,80 g (30,OmMoI) Eisessig und 2,0 g (45,5 mMol) frisch destillierter Acetaldehyd in 20 ecm Methanol werden 1,38 g (25,0 mMol) Äthylisocyanid gegeben, wobei die stark exotherme Reaktion durch Kühlen mit Eiswasser etwas gemäßigt wird. Nach 1 Stunde kann die Aufarbeitung analog Beispiel 1 erfolgen. In 3 Wochen waren von der 7,40 g (89 %) wiegenden Gesamtmenge 2,70 g (32%) kristallisiert. Die Nadeln werden durch Digerieren mit wenig kaltem Äther und Absaugen abgetrennt.

Schmp. 99 bis 101° C. Schmp. nach Umkristallisieren: 102 bis 103 ° C (Isopropanol—Petroläther; 1+4).

C₁₈H₂₆N₂O₄ (334,4).
Berechnet ... C 64,65, H 7,84, N 8,38;
gefunden ... C 64,40, H 8,05, N 8,07. ^₀

Aus 2,0 g Kondensationsprodukt lassen sich in analoger Weise zu Beispiel 1 830 mg (87%) N-Acetyl-D,L-alanin-äthylamid gewinnen. Schmp. 145 bis 146° C (Isopropanol).

Die Konstitution der Verbindung wurde durch Vergleich der IR-Spektren und durch Mischschmelzpunkt mit authentischem N-Acetyl-D,L-alanin-äthylamid gesichert.

Beispiel3 g₀

N-Benzoyl-N-(«-phenyl-/?-äthoxycarbonyl-äthyl)-methionin-N'-cyclohexylamid

(CH₂)₂ — S — CH₃

C₆H₅ — CO — N — CH—CO—NH—cyclo — C₆H₁₁

■ OJdL — OrIp —

Umsetzung von D.L-^-Amino-hydrozimtsäureäthylester mit /3-Methylmercapto-propionaldehyd,

Benzoesäure und Cyclohexylisocyanid
5,80 g (30,0 mMol) D^-ZJ-Amino-hydrozimtsäureäthylester, 3,66 g (30,OmMoI) Benzoesäure, 2,73 g (25,OmMoI) Cyclohexylisocyanid und 3,12 g (30,0 mMol) /3-Methylmercapto-propionaldehyd werden in 25 ecm absolutem Methanol, wie bei Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Rohausbeute 12,80 g (100%). Der kristalline Anteil wird durch Aufschlämmen in 20 ecm Alkohol—Äther 1 + 1 und Abnutschen isoliert. 4,92 g (38,6%).
Schmp. 83 bis 88 ° C. Schmp. 111 bis 112° C (Äthanol).

C₂₉H₃₈N₂O₄S (510,7).
Berechnet ... C 68,20, H 7,50, N 5,49;
gefunden ... C 67,83, H 7,76, N 5,18.

Überführung in N-Benzoyl-D,L-methionin-cyclohexylamid

Die Abspaltung von Zimtsäureester wird mit 2,0 g kristallinem Rohprodukt analog Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält nach der Umkristallisation aus Isopropanol 1,22 g (93 %) N-Benzoyl-DjL-methionmcyclohexylamid.

Schmp. 161 bis 162° C (Isopropanol).

C₁₈H₂₆N₂O₂S (334,5).
Berechnet ... C 64,64, H 7,84, N 8,38;
gefunden ... C 64,62, H 7,82, N 8,60.

Aus dem nichtkristallinen Anteil bei Beispiel 3 konnten durch Behandeln mit 3 Äquivalenten Na-Alkoholat noch 3,95 g (43 %, bezogen auf eingesetztes Isonitril) N-Benzoyl-DjL-methionincyclohexylamid gewonnen werden.

Schmp. 159 bis 161° C.

Beispiel 4

N-Benzoyl-N-(öc-phenyl-^-äthoxycarbonyl-äthyl-C-phenyl)-glycin-N'-2,6-xylidid

C₆H₆

C₆H₅-CO-N-CH-CO-NH

k—CH—CHo

Umsetzung von D^-ß-Amino-hydrozimtsäure-

äthylester mit Benzaldehyd, Benzoesäure und

2,6-Xylylisocyanid

Nach 15stündigem Kochen unter Rückfluß haben sich 3,66 g (30,OmMoI) Benzoesäure, 5,80 g (30,0 mMol) D,L-^-Aminohydrozimtsäure-äthylester, 3,20 g (30,2 mMol) Benzaldehyd und 3,28 g (25,OmMoI) 2,6-Xylylisocyanid in 20 ecm Methanol umgesetzt. Aufarbeitung wie bei Beispiel 1. Der amorphe Rückstand wird mit Petroläther überschichtet und 1 Woche bei — 10°C aufbewahrt. Man bekommt so 11,82 g (89%) farblose Kristalle.

Schmp. 155 bis 158°C; Schmp. 166 bis 167°C (Isopropanol).

C₃₄H₃₄N₂O₄ (534,7).
Berechnet ... C 76,38, H 6,41, N 5,24;

gefunden

C 75,94, H 6,46, N 5,34.

7 8

._v, „ , . „.„ , ,„ , „ nen, die beim Umlösen aus Isopropanol als schwer

Überführung m N-Benzoyl-(C-phenyl)- filtrierbare Gallerte anfallen.

glycin-2,6-xyhdid _Schmp_ _{248 bis 2Arc} φ_{ορΓθρ8ηο}]).

Aus 2,0 g des bei Beispiel 4 erhaltenen Konden- C₂₃H₂₂N₂O₂ (358,4)

sationsproduktes lassen sich analog Beispiel 1 1,31 g 5 Berechnet ... C 77,07, H 6,19, N 7,82; (97%)N-Benzoyl-(C-phenyl)-glycin-2,6-xylididgewin- gefunden ... C 77,21, H 6,50, N 7,57.

Beispiel 5
N-Phthalyl-glycyl-N-Ca-pheüyl-jö-äthoxycarbonyl-äthy^-valm-N'-glycin-tert.-butylester

CH(CH₃)₂
N-CH₂-CO-N-CH-CO-NH- CH₂ — CO₂—C(CH₃)₃

C₆Ho — CH — CHg — CO₂ — C₂H₅

Umsetzung von BjL-jS-Aniino-hydrozimtsäure-äthyl- Umsetzung von D,L-/^Amino-buttersäure-äthylester ester mit Isobutyraldehyd, Phthalylglycin und Isocyan- ²⁰ mit Isobutyraldehyd, Benzoesäure und Cyclohexylessigsäure-tert.-butylester isocyanid

6,15 g (30,0 mMol) Phthalyl - glycin, 5,80 g 3,94 g (30,0 mMol) D,L-/J-A3nino-buttersäure-äthyl-(30,0 mMol) D^'/S-Aminohydrozimtsäure-äthylester, ester, 2,16 g (30,0 mMol) Isobutyraldehyd, 3,66 g 2,20 g (30,6 mMol) Isobutyraldehyd und 3,52 g 25 (30,0 mMol) Benzoesäure und 2,73 g (25,0 mMol) (25,OmMoI) Glycin-tert.-butylester-isocyanid werden Cyclohexylisocyanid werden unter Kühlung mit Eisin 30 ecm Methanol wie im Beispiel 1 umgesetzt und wasser in 20 ecm absolutem Methanol umgesetzt. Aufaufgearbeitet. Beim Eindunstenlassen aus Essigsäure- arbeitung wie im Beispiel 1. Der farblose, amorphe äthylester—Petroläther kristallisiert das Produkt aus Rückstand wiegt 10,0 g (96%) und ist nicht zur und wird nach Digerieren mit Petroläther abgesaugt. 30 Kristallisation zu bringen.

Ausbeute 13,97g (94%). Schmp. 187 bis 188°C(IsO- _iyu „.., . _XT _ , ,. ,".,·,

propanol) Überführung in N-Benzoyl-DjL-valin-cyclohexylamid

C W TsT η fSQ3 7\ 2,95 g (7,1 mMol) Rohprodukt aus Beispiel 6 werden

T"'! ^K ' λ,_ΑηΑ „ _Λ ~ _XT - _no mit 3 Äquivalenten Na-Alkoholatlösung wie bei Bei-

Berechnet ... C 64,74, H 6,62, N 7,08; _{5 M 1 behandelt und} aufgearbeitet. Nach Umkristalli-

gefunden ... C 64,83, H 6,78, N 6,95. _sf_{eren aus Isopropanol erhält man lj56 g (73}.o_{/o) Ben}.

_fv_u .... · r.1. 1. 1 1 1 · 1· 1 ■ zoyl-DjL-valin-cyclohexylamid.

Überfuhrung m Phthalyl-glycm-D.L-vahn-glycin- _{Sch 2U bis 212}^_C. Schmp. 211 bis 212,5°C

tert.-butylester (Isopropanol).

In einen. 100-ccm-Kolben gibt man zu 15 ecm einer 4° ρ "tr xr η CWO A~\ aus 240 mg Na- (10,4 mMol) hergesteUten Alkoholat- ^ζ^Μ Κ***¹*)· lösung und 0,77 g (5,3 mMol) Oxalsäurediäthylester ^BJ^ -C £,49, H 8,59, N 9,26;

2,08 g (3,5 mMol) Rohprodukt aus Beispiel 5 und gefunden ... C 71,54, H 8,69, N 9,38.

schüttelt den bald erstarrenden Kolbeninhalt 4 Minuten kräftig durch. Nach Zugabe von 100 ecm mit 45 Beispiel7 Salzsäure angesäuertem Wasser wird das Reaktions- N-Benzoyl-N-(«-methyl-^cyanäthyl)-valinprodukt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. N -cvclohexvlamid Aus der Mutterlauge werden 0,40 g (19 %) Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Ausbeute 0,91 g (77 °/o). CH(CH₃)

Schmp. 229 bis 23O⁰C. Schmp. 229 bis 230⁰C 50 |

(Methanol). C₆H₅-CO-N-CH-CO-NH-CyCIo-C₆H₁₁

C₂₁H₂₇N₃O₆ (417,5). I

Berechnet ... N 10,07; CH₃-CH- CH₂ — CN gefunden ... N 10,07.

„, _Λ , . , , Umsetzung von DX-ß-Amino-buttersäurenitril mit Iso-

Ohne Oxalesterzusatz ist unter den angegebenen _butyrai_deliyd, Benzoesäure und Cyclohexylisocyanid Bedingungen keine Abspaltung von Zimtsaure-athyl-

ester zu erzielen. Als Aminkomponente werden 2,52 g (30,0 mMol)

" . . D,L-j5-Aminobuttersäurenitril eingesetzt. Die übrigen

ü e 1 s ρ 1 e J 6 _6o Komponenten, Durchführung der Reaktion und Auf-

N-Benzoyl-N-ia-methyl-jS-äthoxycarbonyty-valin- arbeitung wie im Beispiel 6. Das ebenfalls nicht

N'-cyclohexylamid kristallisierende Rohprodukt wiegt 8,52 g (92%).

CH(CHa)₂ Überführung in N-Benzoyl-DjL-valin-cyclohexylamid

nn. -\τ r^xj r^r\ tvtxj ι ^ tr ⁶5 ^^e Abspaltung von Crotonsäurenitrjl wird mit

₅—CU-JN-CM—CO — MH-cyclo—C₆H₁₁ 1,95 g (5,3 _mMol) Rohprodukt aus Beispiel 7 in 8 ecm

I absolutem Alkohol in der üblichen Weise durchge-

CH — CH₂ — CO₂ — C₂H₅ führt. Die Ausbeute beträgt nach Umlösen aus Iso-

9 10

propanol 1,07 g (67%); Schmp. 211 bis 212°C. Das bis 92⁰C; Drehwert [a]f? = -25,8°C (c = 5, Me-IR-Spektrum ist mit dem des im Beispiel 6 erhaltenen thanol).

N-Benzoyl-D^-valin-cyclohexylamids identisch. Zur Analyse wird dreimal aus Methanol umkristalli

siert, wobei sich die Substanz erst aus der übersättigten

B e i s η i e 1 8 ⁵ Lösung abscheidet. Das Analysenpräparat darf nur

bei Raumtemperatur unter Normaldruck getrocknet

N-Benzoyl-N-(|3-äthoxycarbonyl-äthyl)-valin- werden, beim Trocknen im Vakuum oder beim Erwär-

N'-cyclohexylamid ^men sintert es zusammen und schmilzt dann ab 60° C.

Schmp. 91 bis 95° C (Methanol). .

^{CH(CH3)a 10} C₂₄H₃₆N₂O₆ (448,6).

C₆H₅-CO-N-CH-CO-NH-CyCIo-C₆H₁₁ g_e7SdeT '.'.'. N W-

(CH₂)₂ — CO₂ — C₂H₅ Überführung in N-Benzoyl-(D bzw. L)-valin-

tert.-butylamid

Umsetzung von ^Alanm-äthylester mit Isobutyr- _{3 25 (7 25 mMol) Rohprodukt aus Beispiel 9; in}

aldehyd, Benzoesäure und Cyclohexylisocyamd _{10 ccm a}£_solutem Äthanol gelöst, werden mit 10 ccm

In 25 ccm absolutem Alkohol werden 2,16 g einer aus 500 mg (21,8 mMol) Natrium hergestellten (30,0 mMol) Isobutyraldehyd, 3,62 g (36,0 mMol) Tri- ao Alkoholatlösung 3 Minuten geschüttelt,
äthylamin, 4,59 g (30,0 mMol) /3-Alaninesterhydro- Das N-Benzoyl-valin-tert.-butylamid scheidet sich chlorid, 3,66 g (30,0 mMol) Benzoesäure und 2,72 g bei der Zugabe von 100 ccm Wasser völlig ab und wird (25,OmMoI) Cyclohexylisocyanid vereinigt. Der An- durch Absaugen isoliert. Rohausbeute 1,93 g (96%); satz erwärmt sich auf 40°C und nach 10 Minuten ist Schmp. 232 bis 234⁰C. Drehwert des Rohproduktes: kein Isonitrilgeruch mehr wahrnehmbar. Zur Kristalli- as [<x\³ _D° = +22,15°C (c = 5, CHsCOOH/CHCL,, 1 + 1). sation bewahrt man das Reaktionsgemisch über Nacht Das Antipodengemisch besteht zu 32 % aus dem im Kühlschrank auf. Nach Absaugen der Kristall- L-Valinderivat und zu 68 % aus dem D-Valinderivat. nadeln werden diese aus 10 ccm Alkohol umkristallisiert. B e i s ρ i e 1 10

Ausbeute 9,85 g (98%), Schmp. 112 bis 116°C 30 N-Benzoyl-N-(a,/?-diäthoxycarbonyl-äthyl)-

(Athanol). valin-anilid

C₂₃H₃₄N₂O₄ (402,5). CWCVi)

Berechnet ... C 68,63, H 8,51, N 6,96; ^{l sh}

gefunden ... C 68,88, H 8,57, N 6,67.

35 L₆H₅ — CO — JN — CH — C(J — NJn — C₆Jn₅

Überführung in N-Benzoyl-D^-valin-cyclohexylamid

Aus 1,45 g (3,6 mMol) des im Beispiel 8 erhaltenen
Kondensationsproduktes wird unter Erwärmen auf _TT . ... ,...,,,.
70°C mit 3 Äquivalenten Na-Alkoholat Acrylester 40 Umsetzung von L-Asparaginsaure-dmthylester mrt Isoabgespalten. Ausbeute nach Umlösen aus Isopropanol: butyraldehyd, Benzoesäure und Phenyhsocyamd 0,89 g (81%); Schmp. 221 bis 222⁰C. 6,2552 g (33,1 mMol) L-Asparaginsäure-diäthylester Das IR-Spektrum ist mit denen der im Beispiel 6 {[oC\_D = —9,07°C; Lit: [oi\_D = —9,46°C), 4,0370g und 7 erhaltenen Valinderivate identisch. (38,0 mMol) Benzoesäure, 2,50 g (34,7 mMol) Iso-

45 butyraldehyd und 3,02 g (29,3 mMol) Phenylisocyanid

Beisniel 9 werden bei 0°C in 20 ccm absolutem Äthanol umge-

setzt. Aufarbeitung wie im Beispiel 1. Das Reaktions-

N-Benzoyl-N-(«,/?-diäthoxycarbonyl-äthyl)- produkt ist nicht vollständig zur Kristallisation zu

valin-N'-tert -butylamid bringen. Das halbfeste Rohprodukt wiegt 11,49 g

50 (84%),

CH(CHg)₂ Schmp. 176 bis 178 ⁰C (Äthanol)!

I : ■ ". C₂₆H₃₂N₂O₆ (468,6). - .. .

C₆H₅-CO-N-CH-CO-NH-C(CHa)₃ ,Berechnet... C 66,65, H 6,88, N 5,98;

I . gefunden ... C 66,74, H 7,03; N 5,82.

C₂H₅-O₂C-CH-CH₂-CQ₂-C₂H₅ ⁵⁵,

- -"·■ Überführung in TSf--Benzoyl-(D.bzw. L^valin-anilid

Umsetzung von L-Asparaginsäure-diäthylester mit Iso- _{0 95 (20}3mMol) Rohprodukt aus Beispiel 10

butyraldehyd, Benzoesäure und tert.-Butyhsocyanid _{werden in 6 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit}

5,8179 g (30,8 mMol) L-Asparaginsäure-diäthylester 60 5 ccm einer aus 140 mg (6,1 mMol) Natrium bereiteten

([oi]_D = — 8,40°C; Lit: [<x]_D = — 9,46°C), 3,17 g Alkoholatlösung sowie 425 mg (2,91 mMol) Oxalsäure-

(44,0 mMol) Isobutyraldehyd, 3,8176 g (31,2 mMol) diäthylester 5 Minuten bei Raumtemperatur geschüt-

Benzoesäure und 2,66 g (32,0 mMol) tert-Butyliso- telt. Das Reaktionsprodukt wird mit 100 ccm Wasser,

cyanid werden in 25 ccm absolutem Äthanol bei 0°C das mit der zur Neutralisation notwendigen Menge

umgesetzt. Reaktionsdauer 3 Stunden. Die Aufarbei- 65 Salzsäure angesäuert ist, ausgefällt und dann abge-

tung erfolgt analog Beispiel 1. Das Reaktionsprodukt saugt. Rohausbeute: 0,65 g; Schmp. 170 bis 195°C.

erstarrt beim wiederholten Anreiben mit Petroläther Nach Umlösen aus 4 ccm 99%igem Äthanol beträgt

(40bis 60° C) völlig. Ausbeute 12,20 g (88 %); Schmp.76 die Ausbeute 0,38 g (63 %).

609 538/399

C₂H₅ — O₂C — CH — CH₂ — CO₂— C₂H₅

Schmp. Sintern ab 213 ⁰C, Schmelzen bei 215 bis 217°C. Schmp. 219 bis 22O⁰C (Äthanol).

C₁₈H₂₀N₂O₂ (296,4).

Berechnet ... C72,95, H6,80, N9,45;
gefunden ... C 73,04, H 6,73, N 9,39.

Drehwert [ajf = -9,25°C (c = 4,5, CHCl₃).

Das Antipodengemisch besteht zu 45 % aus N-Benzoyl-L-valin-anilid und zu 55 % aus N-Benzoyl-D-valinanilid.

Enzymatisch (Papain) dargestelltes N-Benzoyl-L-valin-anilid hat einen Drehwert von [<x[²i = —80,6 ± 0,9° (c = 4,5, CHCl₃); Schmp. 220 bis 221° C.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl- «-aminosäureamiden bzw. -peptiden der allgemeinen Formel I

R³ —CO —NH-C—CO —NH-R⁴

dadurch gekennzeichnet, daß man

A. Derivate von ^-Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel II

R⁵ —CH-CH-X

! I

NH₂ R^e

II

worin R⁵ und R⁶ Wasserstoff, einen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, einen Arylrest oder einen Rest COOR', in dem R' Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeutet und X eine Cyan-, eine Carboxyalkyl-, eine Garboxyaryl-, eine Alkylsulfonyl- oder eine Arylsulfonylgruppe bedeutet und wobei X auch zusätzlich unter Bildung eines Ringes mit R⁵ oder R⁶ verbunden sein kann, gleichzeitig mit

B. einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III

R¹ — CO — R² III

worin R¹ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 C-Atomen, der auch durch Chlor, Keto-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Carbalkoxy-, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert sein und auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatome enthalten kann, bedeutet und R² für Wasserstoff oder einen C₁- bis C₄-Alkylrest steht, mit

C. einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

R³ —COOH IV

worin R³ für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 C-Atomen, der durch Halogen, Azido-, Nitro-, Carbalkoxy- oder durch mit Schutzgruppen versehene Aminogruppen substituiert sein kann und auch Stickstoff als Heteroatom enthalten kann, steht, und mit

D. einem Isonitril der allgemeinen Formel V

R⁴ —N = C V

worin R⁴ eine gegebenenfalls in «-Stellung durch Carbonester oder Carbonamidogruppen substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet,

bei Temperaturen zwischen —70 und +8O⁰C in einem Lösungsmittel umsetzt, die erhaltenen Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel VI

R¹ R²

R³ —CO-N—C—CO —NH-R⁴

R5_ CH — CH—COOR¹

R⁶

worin R¹ bis R⁶ die bereits angegebene Bedeutung haben, isoliert und diese

E. bei Temperaturen zwischen —40 und +50⁰C in einem Lösungsmittel durch Behandeln mit starken Basen verseift und die N-Acyla-aminosäurederivate der allgemeinen Formel I isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Butanol, Methylenglykol, Äthylenglykol, Dimethylformamid, Formamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Essigester, Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat verwendet.

4. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das /J-Aminocarbonsäurederivat und das Keton in Form der aus diesen beiden Komponenten erhaltenen Schiffschen Base einsetzt.

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