DE1211751B - Verfahren zur Herstellung von waessrigen Injektionsloesungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von waessrigen Injektionsloesungen

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DE1211751B
DE1211751B DEC20531A DEC0020531A DE1211751B DE 1211751 B DE1211751 B DE 1211751B DE C20531 A DEC20531 A DE C20531A DE C0020531 A DEC0020531 A DE C0020531A DE 1211751 B DE1211751 B DE 1211751B
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Leon Lachman
Carl Richard Rehm
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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Description

CUMDESCEFUDLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
A61k
Deutsche KL: 30 h-2/30
Nummer: 1211751
Aktenzeichen: C 20531IV a/30 h
Anmeldetag: 9. Januar 1960
Auslegetag: 3. März 1966
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen mit einem Gehalt an Diuretika vom Benzothiadiazin-ljl-dioxyd-Typus.
Diuretika sind bekannterweise Verbindungen, die die Ausscheidung von Wasser und Kochsalz bewirken, das sich in gewissen Körperhöhlen und -geweben infolge von Herzfehler oder Lebercirrhose angesammelt hat. Die früher als Diuretika verwendeten Xanthenderivate wurden zunächst durch stärker wirksame, organische Quecksilberprodukte und diese neuerdings durch bessere, an Mensch und Tier oral wirkende Benzothiadiazin-l,l-dioxydverbindungen abgelöst. Für bestimmte Situationen nun, z. B. wenn eine besonders rasche Wirksamkeit erwünscht ist oder wenn der Patient die orale Dosis nicht oder schlecht verträgt, sollten diese letzteren Verbindungen auch parenteral verwendet werden können. Dem steht nun die schlechte Löslichkeit der Benzothiadiazin-1,1-dioxyde entgegen. So ist z. B. das 6-Chlor-7-sulfamyl - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-l,l-dioxyd in Wasser zu weniger als 0,1% löslich. Alkalische oder saure Lösungen dieser Verbindungen kommen auch nicht in Frage, da sie besonders in alkalischem Milieu sehr leicht hydrolysieren.
Ferner ist bekannt, daß neben vielen anderen Stoffen, insbesondere Polyäthylenoxyden, auch N-substituierte Amide von insbesondere niederen Fettsäuren sowohl allein als auch in Verbindung mit substituierten Harnstoffen für eine Reihe von Arzneistoffen gute lösungsvermittelnde Eigenschaften besitzen (vgl. beispielsweise Hotzel in Deutsche Apotheker-Zeitung, 1937, besonders S. 789).
Es wurde nun gefunden, daß man stabile wäßrige Injektionslösungen von Benzothiadiazin-^l-dioxyd-Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, München 2, Theatinerstr. 33/34
Als Erfinder benannt:
Leon Lachman, Summit, N. J.; Carl Richard Rehm, Fanwood, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 14. Januar 1959 (786 688), vom 4. Juni 1959 (818 004) - -
verbindungen herstellen kann, wenn man als Lösungsvermittler und Stabilisierungsmittel 4-Amino- -chlor -benzol-1,3 - disulf onamid zusammen mit N-alkylierten Amiden oder einer Mischung solcher Amide verwendet.
Dabei hat es sich gezeigt, daß die Amide nicht nur lösungsvermittelnde Eigenschaften besitzen, sondern auch auf die verwendeten, in wäßrigem Milieu sehr zersetzlichen Diuretika stabilisierend einwirken. Dies geht z. B. aus folgenden Versuchen hervor:
Injektionslösungen der Zusammensetzung:
I II ΠΙ
5g 5g 5g
20 ml 20 ml
4g 4g
50 ml 20 ml 20 ml
5g
100 ml 100 ml 100 ml
IV
o-Chlor^-sulfamyl-S^-dihydro-l^^-benzothiadiazin-
1,1-dioxyd (Hydrochlorothiazid)
Ν,Ν-Dimethylacetamid
Polyvinylpyrrolidon ,
Polyäthylenglykol 300
Dimethylharnstoff
Destilliertes Wasser ad
5g 20 ml
20 ml
10 g
100 ml
609 510/374
wurden im Autoklav 30 Minuten bei 0,7 atü auf 115° C erhitzt und hierauf die Gesamtmenge an unverändertem Hydrochlorthiazid bestimmt. Das Ergebnis zeigt, daß in der Lösung 122 % des Hydrochlorthiazids zersetzt, während in den Lösungen II, III und IV lediglich 12, 8,3 bzw. 13,9% zerstört wurden. Dazu ist noch zu bemerken, daß die Herstellung der Lösung I ungefähr 3 Stunden erforderte, bis das Hydrochlorothiazid vollständig in Lösung ging, wobei auch Erwärmen der Mischung auf 60° C die Lösungszeit nicht herabsetzte. Im Gegensatz dazu ließen sich die Lösungen II bis IV in ganz kurzer Zeit erhalten.
Eine weitere Stabilisierung der Injektionslösungen ist aber trotzdem noch erforderlich, weil die genannten Benzothiadiazin-l,l-dioxydverbindungen auch in neutralen bzw. gepufferten, die Amide enthaltenden wäßrigen Gemischen teilweise zersetzen. Die überraschend günstige Wirkung von 4-Amino-ö-chlorbenzol-l,3-disulfonamid auf die Stabilität von Lösungen verschiedener Benzothiadiazin-ljl-dioxydverbindungen geht aus den folgenden Versuchen hervor:
Injektionslösungen der Zusammensetzung:
3-R-6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di-
hydro-l,2,4-benzothiadiazin-
1,1-dioxyd (A) 50 bis 55,0 g
4-Amino-6-chlor-benzol-
1,3-disulfonamid (B) 0 bis 30 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid (C) 200 bis 250 ml
Polyvinylpyrrolidon 40,0 g
Polyäthylenglykol 300 150,0 ml
Dimethylharnstoff 50,0 g
Essigsäure 19,0 g
Natriumacetat 6,5 g
Thioharnstoff 1,0 g
Destilliertes Wasser ad 1000,0 ml
wurden im Autoklav 30 Minuten bei 0,7 atü auf 115° C erhitzt und hierauf die Gesamtmenge an unveränderter Benzothiadiazin-l,l-dioxydverbindung bestimmt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung A CH8 -CH CH^ CH3 -CHCl2 S Verbin Verbin Zer
ρ 2 \ 53 dung B dung C setztes A
Jv — 55 S ml °/o
H 53 0,0 200 9,7
/ \ 53 5,0 200 6,5
\ / 50 10,0 200 4,1
50 15,0 200 2,3
50 0 250 5,8
50 5 250 1,6
50 10 250 0,0
50 20 250 0,0
50 0 250 70,9
50 10 250 64,4
50 20 250 60,9
50 30 250 53,6
50 0 250 62
50 5 250 57
20 250 48
30 250 35
Die zur Stabilisierung erforderlichen Mengen an 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid üben keinen nachteiligen Einfluß, ζ. Β. hinsichtlich Verträglichkeit, Toxizität oder Hämolyse, auf die genannten Injektionslösungen aus.
Die Amide verwendet man in Mengen von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent, vorteilhaft ungefähr 20 bis ungefähr 30 Gewichtsprozent des Volumens der Injektionslösung. Eine besonders gute
ίο Löslichkeit wird durch ungefähr 20 Gewichtsprozent N-alkyliertes Amid erhalten. Der Wirkstoff seinerseits wird meistens in Konzentrationen von ungefähr 1 g oder weniger, vorzugsweise 0,5 oder 0,25 g pro 10 ml Injektionslösung verwendet.
Das besonders als Stabilisator wirkende 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid setzt man den erhaltenen Lösungen in einer Menge von ungefähr 1 bis 50 % des verwendeten Benzothiadiazin-ljl-dioxydgewichtes zu. So kann man ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid pro 100 mg Benzothiadiazin-ljl-dioxydverbindung zur Injektionslösung geben, vorzugsweise jedoch ungefähr 20 bis 30 °/o.
Als Diuretika vom Benzothiadiazin-^l-dioxyd-Typus verwendet man vorzugsweise diejenigen, die in den belgischen Patentschriften 576266 und 576 304 beschrieben sind und deren Salze mit Metallen, besonders Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium. Aus dieser Gruppe von Verbindungen sind in bezug auf ihre Wirksamkeit besonders die Verbindungen der Formel
R2'
,N.
CH-R1
O2
worin R1 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloworin R1 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Aralkyl, R2', R2" und R2"' für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl, wie Methyl, oder Aralkyl, wie _ Benzyl, und R3 für Halogen, wie Brom oder besonders Chlor, Alkyl, ζ. Β. Methyl, oder Halogenalkyl, z. B. Trifluormethyl, stehen. Als besonders wirksame Verbindungen sollen z.B. genannt werden 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde
_n der Formel
H
HoNOoS
CH-R1
I
NH
worin R1 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, oder Aralkyl und R3
für Halogen, besonders Chlor, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl stehen, und deren Derivate, worin 1,2 oder alle 3 der Stickstoffatome durch Alkyl, besonders Methyl, substituiert sind.
Diese Verbindungen können nach den in den obengenannten Patentschriften beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man z. B. ein entsprechend substituiertes 2-Sulfamyl-anilin mit einem Aldehyd oder einem reaktionsfähigen, funktioneilen
5 6
Derivat davon, wie einem Acetal oder einem Poly- nen die Injektionslösungen auch andere Zusätze, wie
meren davon, umsetzt. Antioxydantia oder Puffer, enthalten. Als Antioxy-
AIs Diuretika können bei der vorliegenden Erfin- dantia werden z. B. Thioharnstoff, Natriumsulfit,
dung nicht nur die oben beschriebenen Dihydro- Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Cysteinhydro-
verbindungen, sondern auch die entsprechenden Ver- 5 chlorid, Natriumformaldehydsulfoxylat, Monothio-
bindungen mit einer C=N-Doppelbindung in 3,4- glycerin, Thiosorbitol und als Puffer z. B. Essigsäure-
(oder 2,3)-Stellung verwendet werden. Diese Ver- Natriumacetat, saures Kaliumphthalat-Natrium-
bindungen sind z. B. in der USA.-Patentschrift hydroxyd, saures Kaliumphosphat-Dinatriumphos-
2 809194 beschrieben. phat, saures Kaliumphosphat-Natriumhydroxyd ver-
Die N-alkylierten Amide, welche als Lösungsver- io wendet. Dabei ist es erwünscht, das pH der Lösunmittler verwendet werden, sind vorzugsweise N-mono- gen unterhalb von ungefähr 7, besonders bei ungeniederalkylierte oder Ν,Ν-diniederalkylierte Amide fähr 4 bis 7, zu halten. Dazu kann man irgendvon niederaliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren welchen Puffer verwenden, der dieses pH einhalten mit bis zu 7Kohlenstoffatomen. N-niederalkylierte kann, z.B. Polyniederalkylenglykole (Molgewicht Harnstoffe, N-niederalkylierte Benzolmono-und -di- 15 ungefähr 300 bis 20000). Besonders werden Polycarbonsäuren oder N-niederalkylierte Xanthine, vor- äthylenglykole, vorzugsweise in Mengen von ungezugsweise N-mono- oder N,N-diniederalkylierte fähr 5 bis ungefähr 3O°/o der Gesamtlösung, ver-Amide von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, wendet.
Buttersäure, sek.-Buttersäure, Pentancarbonsäure, Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bei-
2-Methylbuttersäure, Trimethylessigsäure, Hexan- 20 spielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
carbonsäure, Heptancarbonsäure oder Chloressig- Celsiusgraden angegeben,
säure, Chlorpropionsäure, Dichloressigsäure, /?-Hy-
droxypropionsäure. Als N-Substituenten solcher Beispiel 1
Amide sind Niederalkylreste zu nennen, wie Methyl-, p(jr joOO cm3:
Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, oder 25
substituierte Niederalkylreste, wie ß-Hydroxyäthyl-, 6-Chlor-7-sulfMnyl:3,4-dihy<fao-
/3-Chloräthylreste. Werden Amide von Dicarbon- l,2,4-beiizothiadiazin-l5l-di-
säuren verwendet, kann auch eine weitere N-nieder- 0^ (Hydrochlorothiazid).... 50,0 g
alkylierte Amidgruppe vorhanden sein. So können 4-Ammo-6-chlor-benzol-
z. B. Dicarbonsäureamide, wie Bernsteinsäureamid, 30 1,3-disultonamid 15,0 g
Adipinsäureamid, einen bis vier N-Niederalkylreste N,N-Dimethylacetamid 200 cm«
aufweisen. Als N-alkylierte Amide sollen auch Polyvinylpyrrolidon 40,0 g
N-mono- oder N-polyniederalkylierte Harnstoffe ge- Polyathylenglykol 300 150,0 cm»
nannt werden. Erfindungsgemäß besonders vorteil- Dimethylharnstoff 50,0 g
haft zu verwendende N-niederalkylierte Amide sind 35 Essigsaure 19,0 g
z.B. N- oder Ν,Ν-niederalkylsubstituierte niedere Natnumacetat 6,5g
Fettsäureamide, wie N-Methylacetamid, N5N-Di- Thioharnstoff 1,0 g
methylacetamid, Ν,Ν-Diäthylpropionamid, Ν,Ν-Di- Destilliertes Wasser q. s 1000,0 cm»
butylpropionamid, N-Amylpropionamid, Ν,Ν-Di- Man löst das Hydrochlorothiazid und das 4-Amino-
methylbutyramid, N-Äthylbutyramid, Harnstoffe, 40 ö-chlor-benzol-l^-disulfonamid im N,N-Dimethyl-
die mindestens an einem Stickstoff einen Nie- acetamid, gibt dann den Dimethylharnstoff und den
deralkylrest tragen, wie Ν,Ν-Dimethylharnstoffe, Thioharnstoff zu und mischt, bis eine Lösung er-
N,N'-Dimethylharnstoff, Ν,Ν'-Tetramethylharnstoff, halten wird. Hierauf fügt man das Polyvinylpyrro-
Ν,Ν-Diäthylharnstoff, Ν,Ν-Diäthylthioharnstoff, lidon unter gutem Rühren zu und dann das PoIy-
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetraäthylharnstoff, N,N-Dipropylharn- 45 äthylenglykol 300. Man löst Natriumacetat in 100 cm3
stoff. Man kann auch N-mono- oder N-polynieder- destilliertem Wasser, gibt die erhaltene Hydrochloro-
alkylierte Amide von Alkylendicarbonsäuren, wie thiazidlösung zu und mischt gut. Die Essigsäure löst
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylfumaramid, Ν,Ν-Dimethyl- man in 100 cm3 destilliertem Wasser und vermischt
fumaramid, Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylbernsteinsäure- diese Lösung mit der bereits erhaltenen Hydrochloro-
amid, Ν,Ν'-Diisopropylbernsteinsäureaniid, N,N, 50 thiazidlösung. Nun rührt man, bis die Lösung klar
Ν',Ν'-Tetramethylglutaramid, Ν,Ν-Diäthyladipin- bleibt, füllt mit destilliertem Wasser auf 1000 cm3
amid oder N-Butyladipinsäureamid, verwenden. Fer- auf, läßt Stickstoffgas 30 Minuten lang durch die
ner kann man auch Benzolmono- oder dicarbon- fertige Lösung durchperlen, filtriert über einem FiI-
säureamide, die mindestens an einer Amidgruppe ter mit mittlerer Porosität und füllt die Lösung in
durch eine Niederalkylgruppe substituiert sind, wie 55 Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas gespült
Diniederalkylphthalamide oder Tetraniederalkyl- wurden. Dann sterilisiert man bei 115° 30 Minuten
phthalamide, verwenden. Beispielsweise sollen z. B. bei einem Druck von 0,68 Atmosphären,
das Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylphthalamid, N,N'-Di- An Stelle der 15,0 g 4-Amino-6-chlor-benzol-
methylphthalamid, N-Methylphthalamid, N,N'-Di- 1,3-disulfonamid kann man auch 25, 10 oder sogar
äthylphthalamid, Ν,Ν,Ν'Ν'-Tetramethylisophthal- 60 5 g dieser Verbindung zur Stabilisierung benutzen,
amid, Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetrabutylisophthalamid, Ν,Ν, .
Ν',Ν'-Tetramethylterephthalamid oder Ν,Ν-Dipro- Beispiel 2
pylterephthalamid genannt werden. Ferner können Verwendet man an Stelle des 6-Chlor-7-sulfamyl-
N-alkylierte Xanthine, z.B. 1,3,7-Trimethylxanthin, 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds das
1,3,7-Tributylxanthin, 1,3-Dimethylxanthin oder 65 6-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-7-sulfamyl-l,2,4-ben-
3,7-Dimethylxanthin, verwendet werden. Zusätzlich zothiadiazin-l,l-dioxyd und verfährt im übrigen, wie
zu den Diuretika, den substituierten Amiden und im Beispiel 1 beschrieben, so erhält man eine ent-
dem 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid kön- sprechende Lösung.
Beispiel 3
Verwendet man an Stelle des 6-Chlor-7-sulf amyl-3,4 - dihydro-1,2,4 -benzothiadiazin -1,1- dioxyds das 6-Oilor-7-sulfamyl-l,2,4-benzo&iadiazin-l,l-dioxyd und verfährt im übrigen, wie im Beispiel 1 beschrieben, so erhält man die entsprechende Injektionslösung.
Beispiel 4 Für 1000 cm3:
6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
4-Amino-6-chlor-benzol-
1,3-disulfonamid
Ν,Ν-Dimethylacetamid
Polyvinylpyrrolidon
Harnstoff
Polyäthylenglykol 300
Essigsäure
Natriumacetat
Wasser für Injektionszwecke q. s.
50,0 g
15,0 g 200 cm3 40 cm3 100 cm3 200 cm3 19,0 g 6,5 g 1000 cm3
Man löst das Hydrochlorothiazid und das 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid im Ν,Ν-Dimethylacetamid, dann fügt man Harnstoff zu und mischt, bis eine Lösung erhalten wird. Nun fügt man Polyvinylpyrrolidon zu und mischt gut; dann das Polyäthylenglykol 300. Das Natriumacetat löst man in 100 cm3 destilliertem Wasser, fügt die Lösung der erhaltenen Hydrochlorothiazidlösung zu und mischt gut. Die Essigsäure wird mit 100 cm3 Wasser verdünnt und die Hydrochlorothiazidlösung zu dieser Lösung zugegeben. Man rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, verdünnt die Lösung mit dem Rest des destillierten Wassers auf 1000 cm3, läßt 30 Minuten lang durch die so erhaltene Lösung Stickstoffgas durchperlen, filtriert über einem Filter mittlerer Porosität, füllt dann in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas gespült wurden, und sterilisiert bei 115° 30 Minuten bei einem Druck von 0,68 Atmosphären.
Beispiel 5
Ersetzt man im Beispiel 4 das o-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd durch 6-Chlor-2-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, so erhält man eine Lösung dieser= Verbindung.
Beispiel 6
Ersetzt man im Beispiel 4 das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4 - dihydro -1,2,4 -benzothiadiazin-l,l-dioxyd durch das o-Chlor^-suKamyl-l^^-benzothiadiazin-ljl-dioxyd, so erhält man eine entsprechende Injektionslösung.
Beispiel 7
Verfährt man nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode und nimmt an Stelle von Essigsäure und Natriumacetat Zitronensäure und Natriumeitrat, so erhält man eine entsprechende Injektionslösung.
Beispiel 8
Für 1000 cm3:
6-aior-3,4-dihydro-7-sulfamyll,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
4-Amino-6-chlor-benzol-1,3-disulfonamid
50,0 g 15,0 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 200 cm3
Polyvinylpyrrolidon 40,0 g
Harnstoff 50,0 g
Polyäthylenglykol 300 200 cm3
Urethan 50,0 g
Essigsäure 19,0 g
Natriumacetat 6,5 g
Natriumsulfit 1,0 g
Destilliertes Wasser q. s 1000 cm3
Man löst das Hydrochlorothiazid und das 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid im Ν,Ν-Dimethylacetamid, fügt den Harnstoff und das Urethan zu und mischt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann gibt man das Polyvinylpyrrolidon und anschließend das Polyäthylenglykol 300 unter gutem Rühren zu. Man löst das Natriumacetat in 100 cm3 destilliertem Wasser und vermischt mit der erhaltenen Lösung. Man löst die Essigsäure in 100 cm3 destilliertem Wasser
ao und gibt die eben erhaltene Lösung zu. Dann fügt man das Natriumsulfit in 100 cm3 Wasser zur erhaltenen Mischung, rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, verdünnt auf das vorgeschriebene Volumen, läßt Stickstoffgas durch die erhaltene Lösung während 30 Minuten durchperlen, filtriert über einem Filter mittlerer Porosität und füllt in Ampullen, die vorher mit Stickstoffgas gespült wurden. Die Ampullen werden bei 115° 30 Minuten lang unter einem Druck von 0,68 Atmosphären sterilisiert.
Beispiel 9
Für 1000 cm3:
o-Chlor^-sulfamyl-S^-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
4-Amino-6-chlor-benzol-
1,3-disulfonamid
Ν,Ν-Dimethylacetamid
Polyvinylpyrrolidon
Harnstoff
Polyäthylenglykol 300
Acetamid
Essigsäure
Natriumacetat
Natrium-meta-bisulfit
Destilliertes Wasser q. s
50,0 g
15,0 g
200,0 cm3
40,0 g
50,0 g
200,0 cm3
50,0 g
19,0 g
6,5 g
1,0 g
1000 cm3
Man löst das Hydrochlorothiazid und das 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid im N,N-Dimethylacetamid, gibt den Harnstoff und das Acetamid zu und mischt, bis eine Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung fügt man erst das Polyvinylpyrrolidon zu, rührt gut und gibt dann das Polyäthylenglykol 300 unter gutem Rühren zu. Man löst Natriumacetat in 100 cm3 Wasser und vermischt mit der erhaltenen Lösung. Dann verdünnt man die Essigsäure in 100 cm3 destilliertem Wasser und gibt diese Lösung zur Hydrochlorothiazidlösung. Man vermischt die erhaltene Lösung mit Natrium-metabisulfit in 100 cm3 destilliertem Wasser, rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, verdünnt das Gemisch auf 1000 cm3 mit destilliertem Wasser, rührt, bis eine klare Lösung entsteht, läßt während 30 Minuten Stickstoff durch die erhaltene Lösung durchperlen, filtriert über einem Filter mittlerer Porosität, füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas gespült wurden, und sterilisiert bei 115° 30 Minuten lang bei einem Druck von 0,68 Atmosphären.
Beispiel 10
Für 100 cm:!:
l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 5,0 g 4-Amino-6-chlor-benzol-
1,3-disulfonamid 1,5 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 20,0 cm3
Niacinamid 10,0 g
Polyäthylenglykol 300 15,0 cm3
Destilliertes Wasser q. s 1000 cm3
Man löst das Hydrochlorothiazid und das 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid im Ν,Ν-Dimethylacetamid, gibt das Niacinamid und das Polyäthylenglykol 300 zu, rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, verdünnt das Volumen auf 100 cm3 mittels destillierten Wassers, läßt Stickstoffgas während 30 Minuten durchperlen, filtriert über einem Filter mittlerer Porosität und füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas gespült wurden. Man sterilisiert bei 115° 30 Minuten lang bei einem Druck von 0,68 Atmosphären.
Beispiel 11 Für 100 cm3:
6-Chlor-3,4-dihydro-7-sulfamyl-
l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 5,0 g 4-Amino-6-chlor-benzol-
1,3-disulfonamid 20,0 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 10,0 cm3
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylharnstoff.... 10,0 cm3
Destilliertes Wasser q. s 100 cm3
Man löst das Hydrochlorothiazid und das4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid im Ν,Ν-Dimethylacetamid, gibt den Tetramethylharnstoff zu, rührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, und füllt mit destilliertem Wasser auf 100 cm3 auf. Man läßt 30 Minuten Stickstoffgas durch die erhaltene Lösung durchperlen, filtriert und füllt in Ampullen ab, welche mit Stickstoffgas gespült wurden. Die Ampullen lassen sich bei 115° und einem Druck von 0,68 Atmosphären sterilisieren.
Beispiel 12
Verfährt man, wie im Beispiel 11 beschrieben, und ersetzt das o-Chlor-y-sulfamyl-S^-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd durch 6-Chlor-2-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, so erhält man eine gute Injektionslösung dieser Verbindung.
Beispiel 13
Ersetzt man das 6-Chlorl,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd durch 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd und verfährt, wie im Beispiel 11 beschrieben, so erhält man eine gute Lösung dieser Verbindung.
Beispiel 14 Für 100 cm3:
l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 5,0 g 4-Amino-6-chlor-benzol-
1,3-disulfonamid 1,5 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 20 cm3
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetraäthylharnstoff 10,0 cm3
Destilliertes Wasser q. s 100 cm3
Man löst das Hydrochlorothiazid und das 4-Amino-6-chlor-benzol-l,3-disulfonamid im N,N-Dimethyl-
ao acetamid, fügt den Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetraäthylriarnstoff zu, rührt, bis eine klare Lösung entsteht, verdünnt mit destilliertem Wasser auf 100 cm3, läßt Stickstoff während 30 Minuten durch die erhaltene Lösung perlen, filtriert über einem Filter mittlerer Porosität und füllt
as in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas gespült wurden. Man sterilisiert bei 115° während 30 Minuten und einem Druck von 0,68 Atmosphären.
Beispiel 15
Ersetzt man im Beispiel 14 das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd durch 6 - Chlor - 2 - methyl - 7 - sulf amyl - 3,4 - dihydro l^^-benzothiadiazin-Ll-dioxyd, erhält man eine gute Lösung dieser Verbindung.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen mit einem Gehalt an Diuretika vom Benzothiadiazin-lJ-dioxyd-Typus, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler und Stabilisierungsmittel 4-Amino-o-chlor-benzol-l^-disulfonamid zusammen mit N-alkylierten Amiden, wie N-niederalkylierten Amiden von niederaliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, N-niederalkylierten Harnstoffen, N-niederalkylierten Benzolmono- oder -dicarbonsäureamiden, N-niederalkylierten Xanthinen oder einer Mischung solcher Amide, verwendet.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Apotheker Zeitung, 1937, S. 789.
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