DE1215719B - Verfahren zur Herstellung einer Molekuelverbindung des Coffeins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer Molekuelverbindung des CoffeinsInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. CL:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ-7/10
Nummer: 1 215 719
Aktenzeichen: A 42386IV d/12 ρ
Anmeldetag: 21. Februar 1963
Auslegetag: 5. Mai 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Molekülverbindung des
Coffeins, des Coffein-acetyltryptophanats, das insbesondere
eine anregende, nicht von einer Depression gefolgte Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie
folgende Wirkungen ausübt: Wirkung auf Vagotonie, Hypoglykämie, vasodilatorische Wirkung auf Herz
und Nieren, psychotonische Wirkung, Beseitigung von Nebenerscheinungen von Neuroleptika, antidepressive
Wirkung allein und in Verbindung mit Psychoanaleptika und Thymoleptika, Wirkung auf
die Adynamie von alten Personen und Einfluß auf die großen psychiatrischen Syndrome durch zentrale
Wirkung.
Coffein-acetyltryptophanat ist eine chemisch dennierte
neue Verbindung der Bruttoformel
C2IH24N6O5
Verfahren zur Herstellung einer
Molekülverbindung des Coffeins
Molekülverbindung des Coffeins
und der Strukturformel
/CH\
HC C -
I Il
HC C
C-CH2-CH
CH3
L- CH- COOH · N
NH
CO
CO
CH3
HC
C = O
N-CH3
CH3 O
Es hat ein Molekulargewicht von 440,45 und folgende molekulare Zusammensetzung:
Acetyltryptophan 55,91%
Coffein 44,09%
Die Elementaranalyse ergibt:
Kohlenstoff 57,26%
Wasserstoff 5,49%
Stickstoff 19,09%
Sauerstoff 18,16%
Das Coffein-acetyltryptophanat hat folgende physikalische Eigenschaften:
Weißes kristallines Pulver; in kaltem Wasser sehr schwer löslich, bei 1000C besser löslich (1 Teil in
Anmelder:
A. E. C. Societe de Chimie
Organique et Biologique,
Commentry, Allier (Frankreich)
Organique et Biologique,
Commentry, Allier (Frankreich)
Vertreter:
Dr.-Ing. A. ν. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,
Dr.-Ing. Th. Meyer
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,
Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Dr. med. Yves Louis Rene Barre, Paris;
Jean Louis Molle, Villeneuve, St. Georges;
Maurice Gustave Eugene Vigneron,
Paris (Frankreich)
Dr. med. Yves Louis Rene Barre, Paris;
Jean Louis Molle, Villeneuve, St. Georges;
Maurice Gustave Eugene Vigneron,
Paris (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 22. Februar 1962 (888 884)
70 Teilen); in Alkohol bei 5O0C wenig löslich (1 Teil
in 120 Teilen), beim Siedepunkt besser löslich (1 Teil in 12 Teilen); in Äthanol bei 950C wenig löslich
(1 Teil in 95 Teilen), beim Siedepunkt löslicher (1 Teil in 10 Teilen); Schmelzpunkt 1590C.
Gemäß der Erfindung wird Coffein-acetyltryptophanat hergestellt, indem ungefähr äquimolare Mengen
Acetyltryptophan und Coffein miteinander in einem nicht hydrolysierend wirkenden Lösungsmittel
in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter Rückfluß
durchgeführt. Als Lösungsmittel dienen besonders wasserfreie aliphatische Alkohole, z. B. absolutes
Äthanol oder Methanol. Bevorzugt wird absolutes Äthanol. Am Ende der Umsetzung setzt man dem
Reaktionsgemisch vorteilhaft eine geringe Menge Wasser zu.
In einen mit Rückflußkühler und mechanischem Rührer versehenen 5-1-Kolben gibt man 615 g Acetyltryptophan,
485 g Coffein und 2500 cm3 absolutes Äthanol.
609 567/523
Unter ständigem Rühren erhitzt man unter Rückflußkühlung allmählich zum Sieden. Nach 20 Minuten
werden 60 cm3 Wasser zugegeben. Man hält 5 Minuten beim Siedepunkt und filtriert. Man wäscht mit
absolutem Äthanol und läßt unter ständigem Rückfluß und unter Rühren allmählich abkühlen. Es wird
weitergerührt, während die Kristalle allmählich ausfallen und sich zu einer voluminösen Masse absetzen.
Man hält 24 Stunden bei niedriger Temperatur, nutscht ab, wäscht dreimal mit absolutem Äthanol
und trocknet im Trockenschrank bei 400C. Das Gewicht des Produkts beträgt 910 g entsprechend
einer Ausbeute von 82,7%.
Das hergestellte Produkt kann durch folgende Reaktionen identifiziert werden:
a) In ein Reagenzglas gibt man etwa 10 mg Coffeinacetyltryptophanat
und 3 cm3 einer 2%igen Lösung von p-Dimethylaminobenzaldehyd in
verdünnter 20%iger Chlorwasserstoffsäure. Man rührt bis zur Auflösung und gibt dann einige
Tropfen konzentriertes Wasserstoffperoxyd zu. Nach einigen Minuten bildet sich eine intensive
blaue Farbe aus.
b) In ein Reagenzglas gibt man etwa 10 mg Coffeinacetyltryptophanat,
5 cm3 Wasser und einige Tropfen verdünntes Ammoniak in genügender
Menge, um das Salz auszulösen. Man gibt das Reagenzglas in ein siedendes Wasserbad. Nach
5 Minuten findet starke Reduktion von Silbernitrat unter Bildung von schwarzem Silberpulver
statt, das Silberspiegel zu bilden vermag.
Zur Ermittlung seiner Reinheit kann Coffeinacetyltryptophanat folgenden quantitativen Bestimmungen
unterworfen werden:
a) Titration des Gesamtstickstoffs nach der Methode des Codex Francais 1949;
b) Acidimetrie mit Hilfe eines Umkehrverfahrens.
1 Millimol wird mit einem Überschuß an n/10-Natronlauge
behandelt. Der Überschuß wird mit n/10-Schwefelsäure titriert. 1 cm3 n/10-Natronlauge
entspricht 0,0440 g Coffein-acetyltryptophanat.
Bei der pharmakologischen und klinischen Untersuchung des Coffein-acetyltryptophanats (A. T. C.)
wurden folgende Ergebnisse erhalten und mit denen von Coffein (C)- und zum Teil Acetyltryptophan
(A. T.) verglichen.
1. Toxizität
Die Toxizität von A. T. C. wurde an Mäusen eines mittleren Gewichts von 20 g und an Ratten bei oraler
Verabfolgung ermittelt. Das Produkt wurde in wäßriger Suspension gegeben. Der LDso-Wert, berechnet
nach der Methode von Behrens· und K a r b e r, betrug 1,055 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und
1,700 g bei Ratten, während der LDso-Wert für C. unter gleichen Bedingungen 0,600 g/kg Maus beträgt.
2. Pharmakodynamische Eigenschaften
60
A. T. C. ist ein Anregungsmittel für das Zentralnervensystem. Es hat auf Grund seiner geringen Löslichkeit
eine lange Induktionsperiode, aber eine lang anhaltende Wirkung. Es steigert die motorische
Aktivität von Mäusen und Ratten durch Hervorrufung einer leichten, aber lang anhaltenden Erregung
ohne charakteristische Aggressivitätserscheinungen. Es zeigt keinen wirklich, bedeutsamen Antagonismus
gegenüber Chloral, Mebubarbital und Phenobarbital. Seine antagonistische Wirkung ist vielleicht
ausgeprägter gegenüber Natriumhexobarbital. Es verändert nicht oder nur wenig die Dauer der Äthernarkose.
Zwar wird kein Unterschied beim Cardiazolschock festgestellt, dagegen zeigt sich, daß Coffeinaeetyltryptophanat
die krämpfeauslösende Wirkung des Strychnine bei der Schwellendosis steigert und
wieder hervorruft.
Eine deutliche Wirkung auf den Blutdruck oder auf das Herz ist bei A. T. C. nicht festzustellen.
An Kaninchen, die mit Urethan anästhetisiert waren, wurde der Blutdruck an der Kopfschlagader
festgestellt. Mit einer Sonde wurden die Produkte A. T., C, A. T. + C. bzw. A. T. C. in das Duodenum
eingeführt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
1. Mit Coffein allein erhält man einen schlagartigen, starken Abfall des Blutdrucks, wobei
der Wert meistens ziemlich schnell auf Normal zurückkehrt (44 bis 88 mg/kg).
2. Mit A. T. allein tritt keine Änderung des Arteriendrucks ein (56 bis 112 mg/kg).
3. Mit der Kombination A. T. und C. tritt unter den gleichen Bedingungen und bei den gleichen
Dosen eine Senkung des Blutdrucks ein, wobei meistens keine Rückkehr zum Normalwert
erfolgt-.
4. Mit A. T. C. ergibt sich bei Dosen von 100 und 200 mg/kg ein ganz leichter Abfall des Drucks
bei langsamer Rückkehr zum Normalwert. Es ist zu bemerken, daß der Abfall des Drucks in
sehr seltenen Fällen länger anhält, aber nie so stark ist wie bei der Kombination von A. T.
mit C, wenn diese gleichzeitig in das Duodenum eingeführt werden.
Es ergibt sich somit, daß die Wirkung von A. T. C. sich deutlich von derjenigen seiner beiden Bestandteile
A. T. und C. unterscheidet.
Coffein-acetyltryptophanat hat gegenüber den üblichen anregenden Mitteln (Benzedrin, Xanthinbasen
u. a.) den Vorteil, daß es keine depressiven Erscheinungen im Anschluß an die Tonisierungsphase hervorruft
und daher eine nennenswerte Beschleunigung der Beseitigung von depressiven Zuständen vom
nervlichen und muskulären Standpunkt ermöglicht.
Die sthenische Wirkung wurde mit Hilfe des Schwimmversuchs an Ratten ermittelt.
A. T. C. behebt die Nebenwirkungen von Neuroleptika (Chlorpromazih = 3-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)
- phenothiazin und Levopromazin = 3-Methoxy-10-(2-methyl-3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin)
und ermöglicht daher eine Beseitigung von depressiven Zuständen, die durch diese hervorgerufen
werden. Es ist daher wertvoll bei längeren Behandlungen mit Neuroleptika.
Es verändert wenig den Appetit und verhält sich daher wie ein Sparmedikament, das nicht die Nachteile
der üblichen Anregungsmittel aufweist.
Nach der Einnahme von A. T. C. zeigt sich eine vorübergehende Blutzuckersteigerung.
Es ist förner zu bemerken, daß bei Verabfolgung von A. T. C. an Mäuse die Zeitdauer bis zum Eintritt
von Erregungserscheinungen länger ist als bei Verabfolgung der beiden Produkte A. T. und C. Im letzteren
Fall wird die schlagartige starke Wirkung des Coffeins nicht durch die Beigabe von A. T. verändert, da
dieses hierbei nicht an C. gebunden ist, wie dies beim A. T. C. der Fall ist.
Die Tatsache, daß das modifizierte A. T. C. den Blutdruck wenig ändert, gestattet eine Erklärung der
klinischen Beobachtungen, die ergaben, daß dieses Produkt in höheren Dosen als Coffein gegeben werden
kann. Auf Grund seiner geringen Löslichkeit erfolgt seine Elution im Organismus sehr allmählich,
wodurch Schockwirkungen ausgeschaltet werden, die bei der Verabfolgung von Coffein allein festgestellt
werden.
Aus diesen Tatsachen ergibt sich, daß Coffeinacetyltryptophanat eine wichtige Rolle durch seine
psychotonische Wirkung, d. h. durch Beseitigung asthenischer und adynamischer Zustände, zu spielen
vermag. Es gestattet die Heilung von depressiven Zuständen.
Während die Anregung durch C. schnell, stark und kurz ist, ergibt A. T. C. eine klinische Wirkung, die
sich über 4 bis 5 Stunden erstreckt, ohne daß eine anschließende depressive Wirkung und, in der Regel,
Herzstörungen eintreten.
Aus den vorstehend beschriebenen Eigenschaften ergeben sich die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten
von Coffein-acetyltryptophanat. Es hat eine elektiv stimulierende Wirkung auf das vegetative
Nervensystem und den mentalen Tonus. Seine Verabfolgung beim Menschen hat gewöhnlich eine
Steigerung der Catechinamine im Harn zur Folge. Dies wirkt sich in einer medullosurrenalen Anregung
aus. Auf Grund dieses Mechanismus bewirkt es eine Umwandlung des Blutzuckers in Glukose, die unmittelbar
durch das Nervengewebe assimilierbar ist.
Unter der direkten medullosurrenalen Erregung und der indirekten Erregung durch die Normoglukosämiewirkung
steigert sich der Tonus der retikulären Mesozephalussubstanz, wodurch sich eine geistige und vegetative Anregung ergibt.
Coffein-acetyltryptophanat kann in unterschiedlichen Tagesdosen von 0,10 bis 3 g und mehr verabfolgt
werden. Die obere Grenze hängt lediglich von den bereits vorliegenden und sich im Laufe der Behandlung
einstellenden klinischen Zuständen ab.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung des Coffeins, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise etwa äquimolekulare Mengen von Acetyltryptophan
und Coffein in einem nicht hydrolysierend wirkenden Lösungsmittel zu Coffeinacetyltryptophanat
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen
wasserfreien aliphatischen Alkohol verwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geringe Menge
Wasser am Ende der Umsetzung vor der Kristallisation zu der Reaktionsmischung gibt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 694 822;
französische Patentschrift Nr. 1 216 136;
französisches »brevet special de medicament«
Deutsche Patentschrift Nr. 694 822;
französische Patentschrift Nr. 1 216 136;
französisches »brevet special de medicament«
Nr. 952 M.
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BE628521A (de) | 1963-05-29 |
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