DE2460041A1 - Pharmazeutisches mittel mit cerebralvasodilatatorischer wirkung - Google Patents

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17. Dezember 1974

Castaigne S.A.
Paris / Frankreich

Pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer

Wirkung

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2 4 6 Q O Λ1

Pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer

Wirkung

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer Wirkung, das Vincamin als aktive Komponente enthält.

Das Vincamin, das von E. S. ZABOLOTNAJA im Jahre 1950 entdeckt wurde, ist das Hauptalkaloid der Immergrünblätter vinca minor (Apocynaceen).

Seine Bruttoformel ^C21^H26°3^N2 entspricht der folgenden, in der Folgezeit aufgeklärten Formel

ΟΗ,Ο-C

Seine Synthese wird von Kuehne in "J. Am. Chem. Soc", 8(5, 2946, (1964) beschrieben.

Zahlreiche Veröffentlichungen beschreiben die vielseitigen und wertvollen physiologischen Eigenschaften dieses Alkaloids als vasodilatatorischer Stoff und Sauerstofflieferant für den Oerebralbereich mit schwacher Hypotensions- und sedativer Wirkung.

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Das erfindungsgeraäße pharmazeutische Mittel kann anstelle der Vincaminbase deren nicht-toxischen Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren oder/und deren quaternäre Ammoniumderivate enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß die vasodilatatorische Aktivität des Vincamine potenziert wird durch Theophyllin, das gegebenenfalls in Form eines seiner bekannten aktiven Salze oder Derivate vorliegt, z. B. als Aminophyllin (hydratisiertes Äthylendiamintheophyllin) beschrieben z. B. auf den Seiten 94 bis 96 der französischen Pharmakopöe (8. Auflage), Neutraphyllin (Dihydroxypropyltheophyllin) oder auch Etaphyllin (Theophyllinäthanoat. des Diäthylendiamins).

Die durchgeführten Versuche zeigten, daß in Gegenwart von Theophyllin die cerebral-vasodilatatorische Wirkung des Vincamine gesteigert ist und daß die Kombination von Vincamin und Theophyllin Wirkungen zeigt, die eindeutig höher sind als diejenigen, die erhalten werden, wenn die auf das Vincamin bzw. Theophyllin zurückzuführenden Effekte einfach addiert werden.

In der Regel wird Vincamin und Theophyllin in einem Gewichtsverhältnis von Vincamin, berechnet als freie Base, zu Theophyllin von 0,01 bis 0,1, zweckmäßigerweise von 0,25 bis 0,75» kombiniert.

Es erweist sich ferner als vorteilhaft, den beiden Hauptkomponenten der Kombination ein Barbitursäurederivat vom Typ des Phenobarbitals zuzusetzen. Ein derartiges Barbiturat liegt zweckmäßigerweise vor in einem Gewichtsverhältnis von Barbitursäurederivat, berechnet als Phenobarbital, zu Theophyllin von etwa 2 zu 0»02, zweckmäßigerweise von etwa 1 _Zu °»¹·

Liegt ein derartiges BarbiturBäurederivat vom Typ des Phenobarbitals vor, so ergänzt es und verlängert es die Wirkung des Theophylline und Vincamine. Wegen seiner sedativen Eigenschaften nor-

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malisiert es das neuropsychisohe Bereich, das bei Patienten, die an einer Insuffizienz der cerebralen Blutzirkulation leiden, oftmals gestört ist.

Ferner bewirkt es eine Regulierung vago-eympathisoher Störungen und neurovegetativer Dystönien, die bei derartigen nervösen und ängstlichen Patienten häufig beobachtet werden.

Im folgenden werden die Ergebnisse von mit dem erfiadungsgemäöen pharmazeutischen littil durchgeführten fersuoh.·» wiedergegeben.

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II Ftiarmakologisch·

Die Untersuchungen trstrtckttn sich auf die eerebral-vasodilatatorieohe Wirkung tae Viacaminß, des fheophyllini und der erfindungsgemäfltn Kombination·

Die Untersuchungen wurden an Hunden durchgeführt; die Ergebnisse zeigten einen klaren Potenzierungseffekt der cerebral-vasodilatatorisehen und spasmolytisehen Wirkung des Vincamine in Gegenwart von Theophyllin. Diese Potenzierung führt zu einem Effekt, der eindeutig höher ist als die durch alleinige Verwendung von Theophyllin und Vincamin hervorgerufenen Wirkungen·

Die verschiedenen zu testenden Produkte wurden per oral verabreicht: So erhielten verschiedene Hunde 30 mg/kg Vincamin (Versuch A), 100 mg/kg Theophyllin (Versuch B) und die erfindungsgemäße Kombination bestehend aus 30 mg/kg Vincamin und 100 mg/kg Theophyllin (Versuch C).

Mit Hilfe einer rheographischen Untersuchung wurde für die verschiedenen Versuchsansätze der Blutdurchfluß durch die Vertebralarterie, die Hauptversorgungsader des Hirns, bestimmt, welcher proportional der erhaltenen Vasodilatation ist, sowie der Blutdruck in der, inneren Maxillarvene, die die Rückführung des Cerebralblutes besorgt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, in der die mittlere prozentuelle Steigerung des· Blutdurchflusses in der Vertebralarterie und des Blutdurchflusses in der inneren Maxillarvene für jeden Versuchsansatz, bezogen auf unbehandelte Vergleichstiere, angegeben sind.

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Blutdurchfluß in der

Vertebralarterie (prozentuelle Erhöhung)

Blutdruck in der inneren Maxillarvene (prozentuelle Erhöhung)

Vers. A. 30 mg/kg Vincamin

37

Vers. B 100 mg/kg Theophyllin

15

Vers. 0 30 mg/kg Vincamin + 100 mg/kg Theophyllin

68

71

Die sedative Wirkung des Barbitursäurederivats wurde an Mäusen bestimmt: Es wurde die erfindungsgemäße Kombination aus 30 mg/kg Vincamin und 100 mg/kg Theophyllin peroral verabreicht an 2 Gruppen von Versuchstieren, die im folgenden mit A und B bezeichnet werden. Die Versuchsgruppe B erhielt zusätzlich, ebenfalls per oral, 100 mg/kg Phenobarbital. Die Ergebnisse zeigten, daß nach 20 Minuten das Verhalten der Tiere der Versuchsgruppe A unverändert war, wohingegen in der Versuchsgruppe B 65 i° der Versuchstiere eingeschlafen waren und die restlichen Mäuse eine stark verminderte motorische Aktivität zeigten.

Diese bemerkenswerte synergistische Wirkung auf die cerebrale Blutversorgung erlaubt eine vorteilhafte Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination in der Human- und Veterinärmedizin.

Im pharmazeutischen Mittel nach der Erfindung sind die aktiven Komponenten in der Regel mit einem therapeutisch verträglichen

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Trägermittel vereinigt. So kann das erfindungsgemäße Mittel in vorteilhafter Weise für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten (Dragees), Pillen bzw. Kapseln und Tropfen formuliert sein. Ferner kann es für parenterale Verabreichung in Form einer injizierbaren Lösung und für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien formuliert sein.

Jede Einheitsdosia kann in vorteilhafter Weise von 0,005 biß 0,50 g Vincamin, von 0,05.0 bis 0,500 g Theophyllin und von 0,010 bis 0,100 g Phenobarbital enthalten und die innerhalb von 24 Stunden applizierten Dotierungen können von 0,005 bis 0,100 g Vincamin, von 0,050 Ub 1,50 g theophyllin imd von 0,010 bis 0,300 g Ph·* nobarbital variieren.

Im folgenden werden einige Beispiele für pharmazeutische Formulierungen die erfindungsgemäßen Mittels, die ktinetfalle alt Beschränkung anzugehen sind, gegeben.

1 - über eof ene tabletten

Vincamin	0,015 *
Theophyllin '	0,200 g
Phenobarbital	0,050 $
Beltttarke	#!©10 f
Magattluiiiiearat	0#©t0 C
Glueee·	©#oao i
weißer Gummilack	0,005 g
Gelatine	0,005 «
Talk	0,010 f
Titanoxid	0,010 g
weißes Wachs	0,010 g
weifler Zucker q.s.p.	1 übersog. Tablette

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-f-	8	3 - Tabletten	Vincamin	0,010 g
	Aminophyllin	0,250 g
	Barbital	0,001 g
2 - Pillen bzw. Kapseln	Stärke	0,005 g
Vincarainbase	Kieselerdegel	0,005 g
Theophyllin	Bodenmehl	0,020 g
Stärke	Gelatine
Talk	Natrium-laurylsulfat	0,020 g
Magnesiumstearat	Magnesiumstearat	0,100 g
Lactose	Zucker	0,100 g
Stearinsäure	0,005 g
0,010 g
0,010 g
0,005 g
0,002 g
0,005 g
0,010 g
0,010 g

4 - injizierbare Lösung

Vincamin 0,010 g

Theophyllin 0,100 g

isotonisches Lösungsmittel q.s.p. 5 ml

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5 - Suppositorien

Vincamin
Theophyllin
Natrium-phenobarbital semisynthetische Triglyce-

ride

0[·8·Ρ·

0,015 g 0,200 g 0,100 g

1 Suppositorium

Aufgrund seiner hämodynamischen und spasmolytischen Wirkung verbessert das erfindungsgemäße Mittel die Bespülung und Säuerst off Versorgung der öerebralbereiche, indem es eine Gefäßerweiterung in diesen Bereichen bewirkt.

Bei Verwendung des Mittels zur Vorbeugung oder Heilung von Insuffizienzen der cerebr.alen Blutzirkulation können daher mit Erfolg Patienten behandelt werden, die an neurologischen Erkrankungen vaskulären Ursprungs leiden, z. B. altersbedingte Cerebrosklerose, Folgeerscheinungen von Gehirnschlag und Schädelverletzungen, Cephalaea, Defekte des Erinnerungsvermögens und der Vorstellungskraft, Stimmungstiefs, Schwindelgefühle, Sehstörungen und mit dem französischen Ausdruck "acouphdnes' bezeichnete Störungen.

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Claims (6)

AO Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer Wirkung, das Vincamin als aktive Komponente enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Vincamin mit Theophyllin kombiniert ist,

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewi chtsverhältnis von Vincamin zu Theophyllin etwa 0,01 bis 0,1, insbesondere 0,025 bis 0,075 beträgt.

3. Mittel nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Kombination aus Vincamin und Theophyllin ein Barbitursäurederivat vom Typ des Phenobarbitals zugesetzt ist.

4· Mittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Gewi chtsverhältnis von Barbitursäurederivat zu Theophyllin etwa 2 zu 0,02, insbesondere etwa 1 zu Q_f1 beträgt.

5. Mittel nach Anspruch 2 in Form von Einheitsdosierungen, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierung 0,005 bis 0,050 g Vincamin und.0,050 bis 0,500 g Theophyllin enthält.

6. Mittel nach Ansprüchen 3 und 5 gemeinsam, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierung 0,010 bis 0,100 g Barbitursäurederivat aufweist.

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