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Verfahren zur tert.-Alkylierung aktive Methylengruppen enthaltender
organischer Verbindungen Die Einführung von Alkylgruppen in organische Verbindungen,
die aktive Methylengruppen enthalten wird im allgemeinen durch Umsetzung von Alkylhalogeniden
mit den Alkalisalzen der CH-aciden Verbindungen bewirkt. Dieses Verfahren versagtjedoch
bei der Einführung von tert.-Alkylgruppen. Auch unter sorgfältig gewählten Reaktionsbedingungen
(A. W.
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Dox, W. G. Bywater, J. Amer. Chem. Soc., 58, S. 731 [1936], und H.
F. v. Wo erden, Rec. trav. chim., 83, S. 920 [1963]) wird das eingesetzte tert.-Alkylhalogenid
in unerwünschter Weise zu Olefin umgewandelt.
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Die tert.-Alkylierung von aktive Methylengruppen enthaltenden organischen
Verbindungen in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator ist bisher nur in einem
Fall, nämlich bei der Herstellung des -tert.-Butylacetessigsäure-tert.-butylesters
ausAcetessigsäure--- äthylester und tert.-Butanol beschrieben worden.
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Diese mit Bortrifluorid katalysierte Reaktion gab jedoch nur geringe
Ausbeuten (6 bis 14°/o) und ließ sich nicht zur tert.-Alkylierung aktiver Methylengruppe
anderer Verbindungen (z. B. Malonsäurediäthylester) verwenden (J. Amer. Chem. Soc.,
65, S. 552 [1949]).
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Es wird angenommen, daß diese unbefriedigenden Ergebnisse darauf
zurückzuführen sind, daß man im -Falle des Acetessigesters zu rauhe, im Falle des
Malonesters zu milde Bedingungen, unter denen keine Reaktion eintritt, angewandt
hat, und ferner darauf, daß die Verwendung von tert.-Butanol als Alkylierungsmittel
zwangläufig die Bildung größerer Mengen von Wasser zur Folge hat, das bekanntlich
die katalytische Wirkung von Lewis-Säuren vernichtet.
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Bis heute gab es kein präparatives Verfahren, das die direkte Einführung
von tert.-Alkylgruppen in organische Verbindungen, die aktive Methylengruppen enthalten,
in guten Ausbeuten gestattet.
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Es wurde nun gefunden, daß man aktive Methylengruppen enthaltende
organische Verbindungen, deren tertiär zu alkylierende Methylengruppe durch eine
oder mehrere an ihr befindliche elektronenanziehenden Substituenten aktiviert ist,
dadurch tertiär alkylieren kann, daß man diese Verbindungen mit tert.-Alkylhalogeniden
in Gegenwart von starken Friedel-Crafts-Katalysatoren bei einer Temperatur bis höchstens
Zimmertemperatur oder in Gegenwart von schwachen oder sehr schwachen Friedel-Crafts-Katalysatoren
bei erhöhter Temperatur umsetzt.
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Unter aktive Methylengruppen enthaltenden organischen Verbindungen
versteht man solche, deren CH2-Gruppen eine oder vorzugsweise zwei elektronenanziehende
Gruppen tragen; darunter versteht man Keto-, Ester-, Nitre-, Amid- und Nitrogruppen.
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Beispiele für solche Verbindungen sind ß-Diketone und deren Derivate,
ß-Ketoester und deren Derivate, Malonsäureester und deren Derivate, Cyanacetamid
oder Cyanessigester.
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Es war nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäße Reaktion den gezeigten
Verlauf nehmen würde, denn tert.-Alkylhalogenide neigen in Gegenwart von Lewis-Säuren
zu Halogenwasserstoffabspaltung und Polymerisation, während sich CH-acide Verbindungen
unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion sehr leicht zersetzen (W. C. M
0 na c elli, G. F.
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H e n n i o n, J. Amer. Chem. Soc., 63, S. 1722 [1941]).
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Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wertvolle Zwischenprodukte,
vor allem für die Herstellung von Arzneimitteln.
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Beispiel 1 Zu einer mit Eis-Kochsalz-Gemisch gekühlten Lösung von
13 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 40 ccm Nitromethan gab man nacheinander 6,6
g Malonitril und 22 g tert.-Butylchlorid.
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Nach 16stündigem Stehen bei +3°C versetzte man das Reaktionsgemisch
unter Eiskühlung mit wäßrigem, verdünntem Natriumbicarbonat und destillierte es
mit Wasserdampf. Nach Abtreiben des Nitromethans schieden sich dabei im Kühler weiße
Kristalle von tert.-Butylmalonitril ab, die nach Abpressen auf Ton und Trocknen
7,0 g wogen. Aus dem wäßrigen Destillat ließen sich durch Ausschütteln mit Methylenchlorid
nochmals 0,6 g gewinnen. Gesamtausbeute: 62°/o der Theorie, F. = 84"C.
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C7H1oN2 (122,2) Berechnet .... C 68,82, H 8,25, N 22,93; gefunden
.... C 68,82, H 8,69, N 23,00 C 68,78, H 8,50.
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Beispiel 2 Eine Mischung von 16 g Malonester und 60 g tert.-Butylchlorid
wurde nach Zusatz von 5 com Bortrifluoridätherat (48 °/o Bortrifluorid enthaltend)
70 Stunden im Ölbad gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünntem,
wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und mit Sikkon (Trockenmittel der
Firma Fluka, Buchs/ Schweiz) getrocknet. Gaschromatographische Analyse der organischen
Phase lieferte folgende Zusammensetzung: 6 g Malonester und 9,1 g tert.-Butylmalon
ester. Ausbeute: 67°/o der Theorie, bezogen auf umgesetzten Malonester.
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Beispiel 3 30,2g tert.-Amylbromid wurden gemäß Beispiel 1 mit 6,6
g Malonitrilumgesetzt, Wasserdampfdestillation des mit wäßrigem, verdünntem Natriumhydrogencarbonat
versetzten Reaktionsgemisches lieferte nach Abtreiben des Nitromethans und des überschüssigen
tert.-Amylbromids ein öliges Kondensat, das nach gaschromatographischer Trennung
(Polyglykolsäule, Polyäthylenglykol 6000 der Firma Fluka, Buchs/ Schweiz; 190"C)
6,6 g reines tert.-Amylmalonitril (48,5 01o) lieferte. KMR-Banden 0,95ppm (Triplett),
1,12ppm (Singulett), 1,60 ppm (Quardruplett), 3,S9ppm (Singulett; in Chloroform,
TMS: 0 ppm).
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CsHl2NB (136,2) Berechnet .... C 70,55, H 8,88, N 20,57; gefunden
.... C 70,56, H 9,25, N 20,30.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 39,0 g (0,3 Mol) Acetessigester und 67,5
g (0,3 Mol) Silberperchlorat-Monohydrat in 100 ccm Nitromethan versetzte man unter
Rühren mit 45,2 g (0,33 Mol) tert.-Butylbromid und bewahrte sie dann 5 Stunden im
Dunkeln bei 20"C auf. Nach dem Filtrieren wusch man nacheinander mit Wasser,
20/0iger
Natronlauge (dreimal), verdünnter-Schwefelsäure und Wasser. Nach Trocknen und Verjagen
der leicht flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man 22,7 g tert.-Butylacetessigester
(40 0/o der Theorie), Kp. 90 bis 92"C (14 Torr); NMR-Banden: 1,10, 1,29 d (Triplett),
2,23, - 3,55, 4,208 (Quadruplett).
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C10H1 802 Berechnet .... C 64,49, H 9,74; gefunden .... C 64,80, H
9,46.
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Zur Analyse wurde die Substanz bei 165"C an einer Apiezon L-Säule*)
gaschromatographisch gereinigt.
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*) Apiezon L (der Dr. Virus KG., Bonn) ist ein Fett mit sehr niedrigem
Dampfdruck) Beispiel 5 Man verfährt wie im Beispiel 4 beschrieben mit der Veränderung,
daß man nur 6,75 g (0,03 Mol) Silberperchlorat-Monohydrat verwendet. Nach Zugabe
von 4,52 g -(0,033 Mol) tert.-Butylbromid (statt wie im Beispiel 4 0,3 Mol) leitet
man während 2 Stunden bei 20"C einen langsamen Strom von Isobuten durch das Reaktionsgemisch.
Dabei bilden sich zwei Phasen.
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Die untere Phase trennt man ab und arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben,
auf. Ausbeute: 33,7 g tert.-Butylacetatessigester (600/0 der Theorie).