DE1192192B

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Publication number: DE1192192B
Application number: DENDAT1192192D
Authority: DE

Description

FUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.

c 07c i¥i/iü

Deutsche Kl. 12 ο-25

Nummer 1192192 !

Aktenzeichen: F3408iJfVb/i2o

Anmeldetag. 3 Juni 1961 '

Auslegetag 6 Mai 1965 ■

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Denvate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl beispielsweise Arzneimittel-Foischung, Bd 8, S 448 bis 454 [1958]) Insbesondere der N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N' - η - butyl - harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt

Es wurde gefunden, daß auch die nachstehend beschriebenen Benzolsulfonylhamstoffe und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonylhamstoffe der Formel I

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstofferi - ■

SO₂ — NH — CO — NH

(CH₂)_n —

CH Z

CH₂ Z' CH₂-CH

in welcher R Wasserstoff, Halogen, Tnfluormethyl, Alkyl, oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η die Zahlen O oder 1 und — Z — Z' — die Gruppierungen -CH₂-CH₂- oder -CH = CH-bedeutet

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) R-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -monothiocarbammsaureester, -carbaminsaurehalogenide oder -harnstoffe, welche an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Stickstoffatom durch eine oder zwei medngmolekulare Alkyl- oder Arylgruppen bzw eine Acylgruppe substituiert sein können, mit entsprechend substituierten Ammen, gegebenenfalls m Form von deren Salzen, oder gegebenenfalls mit entsprechend formyherten Ammen umsetzt, wobei im letzteren Falle aus den erhaltenen Verbin düngen der Formylrest durch Verseifung ab gespalten wird, oder

b) R - substituierte Benzolsulfonylcarbammsaure ester mit Ammen umsetzt mit der Maßgabe, daß, falls η = 1 ist und gleichzeitig -Z-Z'' -

Anmelder. '

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brünuig, Frankfurt/M. j

j

Als Erfinder benannt· I

Dr. Gerhard Korger,

Frankfurt/M.-Unterliederbach, Dr. Walter Aumuller, Kelkheim-Munster, Dr rer nat. Wilhelm Peschke, Mannheim, Dr phil Erich Haack, Heidelberg

für die Gruppierung —CH R nicht Alkyl mit 1 bis 4 oder Chlor bedeuten kann,odei

c) entsprechend substituierte Isocyjnate säureester, -monothiocarbamms aureester. aminsaurehalogemde oder -harnstoffe an der freien Aminogruppe durch gruppe, durch zwei Phenylreste oder niedrigmolekulare ahpha tische substituiert sein können, mit Benzolsulfonamiden, gegebenenfalls von deren Salzen, zur Reaktion

d) entsprechend substituierte
harnstoffather, -guanidine oder in basifizierte Benzolsulfonylharnsl off-Denvate drolysiert oder

e) m entsprechend substituierten thioharnstoffen das Schwefela Sauerstoffatom ersetzt oder

f) entsprechend substituierte
stoffe, m denen —Z — Z'— < — CH = CH — bedeutet, zu den gesattigten Verbindungen h;

An Stelle von Benzolsulfonylisoc allgemein auch solche Verbindung finden, die im Verlauf der Reaktion sulfonylisocyanate bilden oder wie sulfonylisocyanate reagieren Abgese|b noch aufgeführten Verbindungen kommen beispielsweise Umsetzungsprodukte sulfonylisocyanaten mit Saureamider

= CH— steht, Kohlenstoffatomen

,-carbamin-, -carbwelche die Nitroaromatische Acylreste R-substituierten in Form bringt, oder Benzolsulfonyhsoanderer Weise hy-

Benzolsulfonyltom durch ein

Benzolsulfonylharnie Gruppierung entsprechendnert

den

ranaten können ;n Verwendung derartige Benzoldsrartige Benzolien von spater als solche von Benzol-, wie Caprolac-

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tarn oder Butyrolactana, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, in Frage (vgl deutsche Patentschrift 845 042). Auch an Stelle eines Isocyanate der Formel II

CH — Z

= C = N-(CH₂)*-HC

CH₂ Z'

CH₂-CH

10

können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren Solche Verbindungen sind beispielsweise in Houben — Weyl, »Methoden der organisehen Chemie«, 4 Auflage, Bd- VIII, S 124 bis 127, beschrieben.

Als R-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsaureester eignen sich vor allem solche, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbammsaureester sowie für die der Formel II entsprechenden Carbaminsäureester und Monothiocarbaminsaureester.

Die als Ausgangsstoffe m Frage kommenden Sulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere niedermolekulare Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein An Stelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharmstoffe smd auch entsprechende N-Benzolsulfonyl - N' - acyl - harnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden Man kann beispielsweise derartige Bis(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N - Benzolsulfonyl - N' - acyl - harnstoffe mit Ammen behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperatuien oberhalb 10O⁰C erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel III

CH — Z

NH₂- CO — NH- (CH₂)* — HC CH₂ Z'

CH₂-CH

oder acyherten Harnstoffen der Formel IV

CH — Z

/\ \ Acyl —NH-CO —NH-(CH₂)„ —HC CH₂ Z'

^N —CH

worin Acyl emen niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Saurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw von Diphenylharnstoffen der Formel V

CH — Z

/\ \ (C₆Hs)₂N- CO — NH- (CH₂)*-HC CH₂ Z'

CH₂ — CH

auszugehen und diese mit R-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren basifizierten Harnstoff-Derivate können beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Isoharnstoffathern, Guanidinen oder tertiären Aminsalzen von Parabansauren mit R-substituierten Benzolsulfonylhalogemden erhalten werden

Aus den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann der Schwefel beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Saure, eliminiert werden

Schließlich lassen sich die gesattigten Sulfonylharnstoff-Denvate (-Z-Z'- = -CH₂-CH₂-) auch aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen (- Z - Z' - = - CH = CH -) durch Reduktion gewinnen

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonyl-Denvate in Betracht, die vorzugsweise einen alkyherten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten Als Alkylgruppen seien erwähnt Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert -Butyl Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy, in Frage Insbesondere smd geeignet Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen in p- und m-Stellung Werden andererseits halogensubstituierte Benzolsulfonylverbindungen als Ausgangsstoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder mit der Trifluormethylgruppe geeignet
Als ahcychsche Amme der Formel R' — NH₂ können ζ Β herangezogen werden l-Amino-2,5-endomethylen-cyclohexan, 1 - Ammo-2,5-endomethylen- Δ³ - cyclohexen, 1 - Ammomethyl - 2,5 - endomethylencyclohexan, 1 - Ammomethyl - 2,5 - endomethylencyclohexan, 1 - Ammomethyl - 2,5 - endomethylenzl³-cyclohexen An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen Aminen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbammsaurehalogemde, Harnstoffe, Isohamstoffäther, Guanidine und Parabansauren fur die Reaktion mit geeigneten Benzolsulfonylverbmdungen eingesetzt werden

Die Ausfuhrungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Ver-

haltnissen angepaßt werden Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Losungs mitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhohtei Temperatur durchgeführt werden Um die Ver fahrensprodukte in möglichst reiner Form zu er halten, nimmt man zweckmäßig eine möglichst voll standige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion ent stehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Ver fahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltneri und durch Ansäuern den gewünschten Benzol sulfonylharnstoff gewinnt

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen neuen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit aus zeichnen

Beispielsweise bewirkt der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-W- [T,5'-endomethylen-Δ³'-cyclohexen-(r)-yl]-methy]-rjarnstoff am Kanmchen in einer Dosierung von 400 mg/kg peros eme Senkung des Blutzuckers um 30 bis 40% Entsprechende Resultate werden bei der Prüfung des N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl) - N' - [2',5' - endomethylen - Δ³' - cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstoffs und N-(4-Athoxy-benzolsulfonyl) -W- [2',5' - endomethylen - J³' - cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstofFs erhalten Die angegebenen Zahlenwerte wurden durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen Kontrolltieren erhalten Die Blutzuckerwerte wurden durch stundliche Analysen nach Hagedorn — Jensen bestimmt

Die gute blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verfahrensprodukte laßt sich auch nachweisen, wenn die Prüfung bei emei erheblich niedrigeren Dosierung vorgenommen wird So bewirkt beispielsweise der N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N' - [2',5' - endomethylen - Δ³' - cyclohexen - (10- yl] - methyl - harnstoff bei der Prüfung am Kanmchen in einer Dosis von 50 mg/kg eine Senkung des Blutzuckers um 28% Dieser Wert bleibt über 6 Stunden erhalten Die Schwellendosis, d h die Mindestdosierung, bei der noch eine deutliche Senkung des Blutzuckerspiegels wahrnehmbar ist, betragt fur den N-(4-Brom-benzol- 4s sulfonyl) -W- (2',5' - endomethylen - cyclohexyl) -harnstoff 5 mg/kg und fur den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N' - (2',5' - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff 2,5 mg/kg bei mtravasaler Apphkation am Kanmchen Demgegenüber ist der aus der Diabetestherapie bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff bereits bei Dosierungen von 20 mg/kg 1 ν am Kanmchen wirkungslos

Fur ein Dauertherapeuticum, wie es die oralen Antidiabetika darstellen, ist von großei Bedeutung, daß die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch sind, diese Forderungen werden von den neuen Verfahrenserzeugnissen erfüllt So betragt ζ B die LD50 per os an der weißen Maus für den N - (4- Methyl - benzolsulfonyl) - N'- [2',5'- endomethylen - J³' - cyclohexen - (V) - yl] - methyl - harnstoff mehr als 7 g/kg Dagegen liegt die LD50 für den N-(4-Methyl - benzolsulfonyl) - N' - η - butyl - harnstoff bei 2,5 g/kg

Die Verfahrei iserzeugmsse zeigen infolge Fehlens einer p-standigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so daß auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten, ist Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora izuruckzufühi en sind, nicht auf.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen Vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichba|ren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung pur Behandlung des Diabetes melhtus dienen und kennen als solche oder in Form ihrer Salze bzw vonj Stoffen, die zu einer Salzbddung führen, appliziert werden Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkahhydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch vertragliche organi$che Basen

Beispiel 1

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',5^|r-endomethylenzl³'-cyclohexen-(r)-yl]-methyl-lharnstoff

Eine Mischung aus 22,9 g p-Toluolsulfonyl-methylurethan und 12,3 g t2,5-Endomethylen-J³-cyciohexen-(l)-yl]-methylamin wird 30 Minuten auf 13O⁰C erhitzt Die Reaktionsmischung wird in verdünntem Ammoniak gelost, die Lo$ung mit Kohle geklart und das Fütrat nut verdünnter Salzsaure angesäuert Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus Meijhanol um Man erhalt den N-(4-Methyl-benzolsulfon|yl)-N'-[2',5'-endomethylen-zl³'-cyclohexen-(r)-yl]-iiiethyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 177° C

In analoger Weise erhalt man unter Verwendung von 4-Methoxy-benzolsulfonyl-meihylurethan den N - (4 - Methoxy - benzolsulfonyl) - N' 4 [2',5' - endomethylen-J³'-cyclohexen-(l ')-yl]~methyl-hamstoff vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C (nach ifmknstallisieren aus Äthanol) und von p-Athoxy+benzolsulfonylathylurethan den N - (4 - Äthoxy - fjenzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-zl³'-cyclohe3ten-(l ')-yl]-methyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 150 bis 159° C

Beispiel 2

N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-f2',5'Uendomethylen-J³'-cyclohexen-(r)-yl]-methyl-|tiarnstoff

31,3 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)

und 12,3 g P^-Endomethylen-JS-cyclohexen-i^-yl]-methylamin werden gut miteinander
P/4 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Die

methylurethan

vermischt und Schmelze lost

man in verdünntem Ammoniak, kltrt die Losung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wenig Methanol umkristallisiert Man erhalt |lenN-(4-Chlorbenzolsulfonyl) -W- [2',5' - endomethtlen - Δ³' - cyclohexen -OO-yl]-methyl-harnstoff vom. Schmelzpunkt 138 bis 140⁰C

Beispiel 3 \

N-(4-Brom-benzoIsulfonyi)-N'-[2',5'fendomethylencyclohexyl-(l ^J-harnstolff

Zu einer Losung von 75 g 4-Brom·

benzolsulfonyl-

athylurethan in 380 ml Toluol IaJt man unter Ruhren eine Losung von 27 g 2,5-Endomethylencyclohexyl-(l)-amin in 50ml Toluol! innerhalb von etwa 10 Minuten zutropfen Man erljutzt das Reaktionsgemisch zum Sieden, wobei das anfänglich

!

gebildete Salz sehr rasch in Losung geht Nach l^stundigem Sieden laßt man erkalten,-saugt das kristallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wascht mit Toluol nach Die Ausbeute an N-(4-Brom-benzolsulfony])-N'-[2',5'-endomethylencyclohexyl-OOl-harnstoff betragt 95% der Theorie, Schmelzpunkt 217 bis 218⁰C

In analoger Weise erhalt man durch Umsetzung von 45 g p-Chlor-benzolsulfonyl-athylurethan mit 19 g 2,5- Endomethylen - cyclohexyl -(I)- amm den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylencyclohexyl-(l')]-harnstoff vom Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C (Ausbeute 87,5% der Theorie) und von 40 g ρ - Methoxybenzolsulfbnyl - athylurethan mit 17,2g 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-(I)-amm den N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-cyclohexyl-(T)]-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 bis 170⁰C (Ausbeute 90% der Theorie)

Beispiel4

N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylencyclohexyl-( 1 ')-methy]]-harnstoff

Eine Losung von 40 g 4-Brom-benzolsulfonylathylurethan in 250 ml Toluol wird unter Ruhren mit 16,2 g 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-(l)-methylamin versetzt und anschließend P/2 Stunden unter Ruckfluß gekocht Nach dem Erkalten saugt man das kristallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wascht mit Toluol und Äther nach Die Ausbeute an N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylencyclohexyl-(l')-methyl]-harnstoff betragt 91,6% der Theorie, Schmelzpunkt 178 bis 180⁰C

In analoger Weise erhalt man durch Umsetzung von 50 g ρ - Chlor - benzolsulfonyl - athylurethan mit 24 g 2,5 - Endomethylen - cyclohexyl - (1) - methylamm den N - (4 - Chlor - benzolsulfonyl) - N' - [2',5' - endomethylen - cyclohexyl - (1) - methyl] - harnstoff vom Schmelzpunkt 168 bis 169°C in einer Ausbeute von 77% der Theorie und durch Reaktion von 40 g ρ-Methoxy-benzolsulfonyl-athylurethan mit 19,3 g 2,5 - Endomethylen - cyclohexyl - (1) - methylamm den N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen - cyclohexyl -(Γ)- methyl] -harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C in einer Ausbeute von 85% der Theorie

Beispiel 5

1.1

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',5,'-endpmet}iyfen-J³'-cyclohexen-(r)-yl]-methylrharn§toff ,

33,6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2^/,i5'-endbmethylen-J³'-cyclohexenyl-(l')-inethyl]-thiöharnsiöff (hergestellt durch Umsetzung von p-lOluolsulfonamid mit 2,5-Endomethylen-zl³'-cyclohexenyi^r)-methylsenlol vom Kp 12 120 bis 123°€ m Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat' · und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 7,6 g Natrtümnitnt in wenig Wasser versetzt Anschließend werden in die auf 5°C abgekühlte Mischung 72 ml 5 n-Essigsaure eingetropft Nach 3stundigem Ruhren bei 5 bis 10⁰C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und engt die Losung unter vermindertem Druck ein. Der ausgefallene Niederschlag von N-(4-Methylbenzolsulfonyl) - N' - [2',5' - endomethylen - Δ^ζ' - cyclohexen-(r)-y]]-methyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser angerieben, wieder abgesaugt und aus Methanol umkristalhsiert, Schmelzpunkt 175 bis 177 ⁰C

Beispiel 6

N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen- Δ^ζ' cyclohexene r)-ylj-methyl-harnstoff

21,7g 4-Chlor-benzolsulfonyl-isocyanat werden m Dioxan gelost und mit einer Lösung von 12,3 g [2,5 - Endomethylen - Δ³' - cyclohexen - (1) - yl] - methylamm in Dioxan versetzt Anschließend wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilhert Der Ruckstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Losung mit Kohle geklart und das Filtrat mit verdünnter Salzsaure angesäuert Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristalhsiert Man erhalt den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl) -W- [2',5' - endomethylen - Δ³' - cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 138 bis 140° C

Claims

Patentanspruch.

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

CH Z

/\ \ SO₂-NH-CO —NH-(CH₂)_ra —HC CH₂ Z'

CH₂-CH

in welcher R Wasserstoff, Halogen, Tnfluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η die Zahlen 0 oder 1 und -Z-Z'' die Gruppierungen —CH2 — CH2— oder -CH = CH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) R-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -monothiocarbaminsaureester, -carbaminsaurehalogemde oder -harnstoffe, welche an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Stickstoffatom durch eine oder zwei niedngmolekulare Alkyl- oder Arylgruppen bzw eine Acylgruppe substituiert sein können, mit entsprechend substituierten Ammen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, oder gegebenenfalls mit entsprechend formylierten Aminen umsetzt, wobei im letzteren Falle aus den erhaltenen Verbindungen der Formylrest durch Verseifung abgespalten wird, oder

b) R - substituierte Benzolsulfonylcarbammsaureester mit Aminen umsetzt mit der Maßgabe, daß, falls η = 1 ist und gleichzeitig - Z - Z' - fur die Gruppierung - CH= CH steht, R nicht Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor bedeuten kann, oder

c) entsprechend substituierte Isocyanate, -carbaminsäureester, -monothiocarbaminsaure-

ester, -carbaminsaurehalogemde oder -harnstoffe, welche an der freien Aminogruppe durch die Nitrognippe, durch zwei Phenylreste, aromatische oder niedngmolekulare ahphatische Acylreste substituiert sein können, mit R-substituierten Benzolsulfonamiden, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, zur Reaktion bringt, oder
d) entsprechend substituierte Benzolsulfonyhsoharnsioffather, -guanidrne oder in anderer

10

IO Weise basifizierte Benzojlsulfonylharnstofi-Denvate hydrolysiert oder,

e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt ode<·

f) entsprechend substituiert^ Benzolsulfonylharnstoffe, in denen — Z-^-Z' — die Gruppierung — CH = CH— bedeutet, zu den entsprechenden gesattigten Verbindungen hy dnert.