DE1152222B

DE1152222B - Verfahren zur Herstellung von haltbaren verspruehbaren Loesungen von Oberflaechenanaesthetika

Info

Publication number: DE1152222B
Application number: DEF33446A
Authority: DE
Inventors: Walter Kempe; Dr Roman Muschaweck
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-03-18
Filing date: 1961-03-18
Publication date: 1963-08-01
Also published as: GB997797A; CH468969A; FI43092B; BE615272A

Description

Verfahren zur Herstellung von haltbaren versprühbaren Lösungen von Oberflächenanästhetika Es ist bekannt, daß in mittels Treibgasen sprühbaren oberflächenanästhetisch wirksamen Präparaten das Hydrochlorid oder die freie Base des 4-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylesters zur Anwendung kommt. Da aber sowohl das genannte Hydrochlorid als auch dessen freie Base nur bis etwa 2,5 °/o in Gegenwart der meist als Treibgase verwendeten fluorierten aliphatischen Chlorkohlenwasserstoffe in stabile, vorwiegend alkoholische Lösungen zu bringen ist und mit diesen Konzentrationen der obigen Verbindungen nicht die gewünschte Anästhesietiefe an einem umschriebenen Schleimhautbezirk erreicht wird, war bisher der Zusatz eines weiteren stark wirksamen, aber leichter löslichen Oberflächenanästhetikums, z. B.
4-Aminobenzoesäureäthylester, notwendig.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von haltbaren versprühbaren, im wesentlichen nichtwäßrigen alkoholischen, fluorierte aliphatische Chlorkohlenwasserstoff enthaltenden Lösungen von 4-Butylaminobenzoesäure-ß-dimethylaminoäthylester, 4-n-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-ß-hydroxypropylester oder 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoesäure-ß-dimethylaminoäthylester gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Lösungsvermittler p-Aminobenzoesäure, Gentisinsäure, Salicylsäure oder Gallussäure verwendet.
Die so erhaltenen mittels Treibgasen versprühbaren oberflächenanästhetisch wirkenden Lösungen zeigen sowohl hinsichtlich ihrer Applikationstechnik als auch mit Bezug auf die erzielbare anästhetische Wirkung im Vergleich zu den bisher angewandten gemischten Anästhetikazubereitungen wesentliche Vorteile.
So zeigen die folgenden Löslichkeitsvergleiche den in vitro nachweisbaren technischen Effekt bei Verwendung der beanspruchten Lösungsvermittler.
Löslichkeitsvergleich in absolutem Alkohol 1. Salzsaures 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol I g löslich in 39,5 ml Gallussaures 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol 1 g löslich in 5,6 ml Gentisinsaures 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol 1 g löslich in etwa 3,6 ml p-Aminobenzoesaures 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol 1 g löslich in 4,6 ml Hieraus geht die bessere Löslichkeit des gallussauren, gentisinsauren und p-aminobenzoesauner Salzes des 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoathanols gegenüber dem entsprechenden Hydrochlorid in absolutem Alkohol hervor.
2. Salzsaures 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoyl-ß-dimethylaminoäthanol 1 g löslich in 60,2 ml Salicylsaures 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoylß-dimethylaminoäthanol 1 g löslich in etwa 2 ml Gallussaures 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoylp-dimethylaminoäthanol 1 g löslich in 20,5 ml Gentisinsaures 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoylß-dimethylaminoäthanol 1 g löslich in 30 ml p-Aminobenzoesaures 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoyl-ß-dimethylaminoäthanol 1 g löslich in 40,6 ml Auch dieser Vergleich zeigt eine deutliche Verbesserung der Löslichkeit von salicylsaurem, gallussaurem, gentisinsaurem oder p-aminobenzoesaurem 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoyl-ß-dimethylaminoäthanol gegenüber dem entsprechenden Hydrochlorid.
3. Salzsaures 4-n-Propylaminobenzoyl-y-dimethylamino--hydroxypropanol 1 g löslich in 10,4 ml Salicylsaures 4-n-Propylaminobenzoyl-y-dimethylamino-ß-hydroxypropanol 1 g löslich in 8,5 ml Eine gesteigerte Löslichkeit von salicylsaurem 4-n-Propylaminobenzoyl-y-dimethylamino-p-hydroxypropanol im Vergleich zum entsprechenden Hydrochlorid geht auch hieraus hervor.
Außer dem obengenannten technischen Effekt liegt ferner durch Verwendung der beanspruchten Lösungsvermittler noch ein sogenannter » Spareffekt « vor. Die fertigen Zubereitungen enthalten Gewichtsmäßig weniger an anästhetisch wirksamen Substanzen als bei den vergleichbaren Zubereitungen unter Verwendung von entsprechenden Hydrochloriden. Während man z. B. bisher 13 bis 15 °/o Anästhetika zur Erzielung einer ausreichenden Anästhesie benötigte, z. B. für die Anästhesie der Injektionsstelle in der Zahnheilkunde oder für eine Paracentese in der Hals-, Nasen-und Ohrenheilkunde, braucht man nunmehr auf Grund der verwendeten Lösungsvermittler zur Erzielung desselben Effektes nur noch 5 bis 7 °/o eines Anästhetikums, d. h.
3 bis 5 °/o auf Base bezogen, ohne daß ein Wirkungsverlust oder Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müßten. Auch in dieser gewichtsmäßigen Einsparung liegt ein technischer Effekt vor. Ferner wird auf Grund der besseren Löslichkeit der Verfahrensprodukte jegliches Verkrusten der Sprühdüsen oder Sprühkanülen, wie es bisher vielfach der Fall war, vermieden.
Die Löslichkeit des handelsüblichen 4-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester-hydrochlorids in der Aerosolzubereitung beträgt bis zu 2, 5"/o, so daß zum Erzielen eines ausreichenden anästhetischen Effektes ein Zusatz von 11 °l0 des leichter löslichen 4-Aminobenzoesäureäthylesters erforderlich ist. Dagegen beträgt die Löslichkeit z. B. des erfindungsgemäß auf Grund der Zugabe des Lösungsvermittlers entstehenden 4-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester-gentisats in der Aerosolzubereitung über 10°los während die zur Anästhesie notwendige Konzentration nur 5 °/o des Salzes beträgt, entsprechend 3,5 °/o der Base.
Beispiel I p-Aminobenzoesaures 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol........... 5,0 g Chlorbutanol........................... 2,0 g Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid.... 0,4 g Absoluter Alkohol...................... 72,6 g 1,2-Propylenglykol..................... 20,0 g 100,0 g 26 g der obengenannten Lösung werden mit 39 g eines Gemisches von Difluordichlormethan und 1,1,2, 2-Tetrafluordichloräthan-im Mischungsverhältnis 10 : 90-in einen Aerosolbehälter abgefüllt.
Beispiel 2 Gentisinsaures 4-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol........... 5,0 g Chlorbutanol........................... 2,0 g Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid.... 0,4 g Absoluter Alkohol...................... 72,6 g 1,2-Propylenglykol...................... 20,0 g 1000 g, 26 g der obengenannten Lösung werden mit 39 g eines Gemisches von Difluordichlormethan und 1,1,2, 2-Tetrafluordichloräthan-im Mischungsverhältnis 10 : 90-in einen Aerosolbehälter abgefüllt.
Beispiel 3 Salicylsäuresalz des 4-n-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-, B-hydroxypropylesters............................ 5,0 g Chlorbutanol........................... 2,0 g Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid.... 0,4 g Absoluter Alkohol...................... 72,6 g 1,2-Propylenglykol...................... 20,0 g 100,0 g 26 g der obengenannten Lösung werden mit 39 g eines Gemisches von Difluordichlormethan und 1,1,2, 2-Tetrafluordichloräthan-im Mischungsverhältnis 10 : 90-in einen Aerosolbehälter abgefüllt.
Beispiel 4 Gallussäuresalz des 4-n-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-p-hydroxypropylesters.......................... 5,0 g Chlorbutanol........................... 2,0 g Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid. 0,4 g Absoluter Alkohol...................... 72,6 g 1,2-Propylenglykol...................... 20,0 g 100,0 g 26 g der obengenannten Lösung werden mit 39 g eines Gemisches von Difluordichlormethan und 1,1,2, 2-Tetrafluordichloräthan-im Mischungsberhältnis 10 : 90-in einen Aerosolbehälter abgefüllt.
Beispiel 5 Gentisinsäuresalz von 4-n-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylamino-#-hydroxypropylester...................... 5,0 g Chlorbutanol........................... 2,0 g Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid.... 0,4 g Absoluter Alkohol...................... 72,6 g 1,2-Propylenglykol...................... 20,0 g 100,0 g 26 g der obengenannten Lösung werden mit 39 g eines Gemisches von Difluordichlormethan und 1,1,2, 2-Tetrafluordichloräthan-im Mischungsverhältnis 10 : 90-in einen Aerosolbehälter abgefüllt.
Beispiel 6 Salicylsäuresalz des 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoesäure-p-dimethylaminoäthylesters.. 7,0 g Chlorbutanol........................... 2,0 g Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid.... 0,4 g Absoluter Alkohol...................... 70,6 g 1,2-Propylenglykol 20,0 g 100,0 g 26 g der obengenannten Lösung werden mit 39 g eines Gemisches von Difluordichlormethan und 1,1,2, 2-Tetrafluordichloräthan-im Mischungsverhältnis 10 : 90-in einen Aerosolbehälter abgefüllt.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von haltbaren versprühbaren, im wesentlichen nichtwäßrigen alkoholischen, fluorierte aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe enthaltenden Lösungen von 4-Butylaminobenzoesäure--dimethylaminoäthylester, 4-n-Propylaminobenzoesäure-y-dimethylaminojß-bydroxypropylester oder 2-Hydroxy-4-butylaminobenzoesäure-ß-dimethylaminoäthylester, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler p-Aminobenzoesäure, Gentisinsäure, Salicylsäure oder Gallussäure verwendet.